СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МЕСТНЫХ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЭКССУДАТИВНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ И ИНФИЛЬТРАТИВНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ КОЖИ Российский патент 2011 года по МПК A61K31/58 A61K31/345 A61P17/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам, используемым в дерматологии и обладающим многофакторным воздействием на местные аллергические экссудативно-воспалительные и пролиферативно-воспалительные процессы кожи, сопровождающиеся наличием «мокнутия». Изобретение может быть применено в лечебной практике при стационарном и амбулаторном лечении.

Для понимания существа вопроса следует указать, что дерматологическое заболевание кожи, сопровождающееся мокнутием, относится к истинной (идиопатической) форме экземы и характеризуется высыпаниями в виде островоспалительного, отечного пятна с последующим образованием на этом фоне множества мелких пузырьков, которые, не успев оформиться, быстро вскрываются. Вскрывшиеся пузырьки оставляют после себя точечные эрозии, из которых выделяется серозный сочащийся экссудат. Постепенно серозная жидкость подсыхает и образуются корочки серовато-желтого цвета. Процесс протекает волнообразно, поэтому все перечисленные элементы высыпания присутствуют одновременно, создавая один из наиболее характерных признаков экземы - эволюционный полиморфизм, т.е. наличие различных по виду высыпаний в одном очаге.

Для лечения этого заболевания чаще применяют повязки, пропитанные лекарственным препаратом. Однако многие лекарственные препараты, наносимые на повязку в виде растворов (гипертонический раствор хлорида натрия, мочевины, фурацилина, диоксидина), через 2-3 часа высыхают, инактивируются раневым экссудатом. Именно поэтому местное применение растворов различных антимикробных препаратов малоэффективно.

Для предотвращения высыхания повязки широко применяются мази, обычно приготовленные на жировой ланолин-вазелиновой основе. В силу слабой диффузии препаратов из жировой основы концентрация препарата в тканях раны мала.

Второй недостаток лечения под повязкой с использованием традиционных препаратов заключается в том, что большинство из них обладают однонаправленностью действия: только осмотическим (гипертонические растворы, однокомпонентные сорбенты), только антибактериальным (антибиотики, антисептики) или, в основном, некролитическим (ферменты).

Сложный патогенез местного аллергического процесса, протекающего при истинном атопическом дерматите, обусловливает необходимость многонаправленного воздействия. Но спектр лекарственных препаратов местного действия при выраженных экссудативных процессах на коже ограничен, так как кремы и мази не рекомендуются из-за эффекта «прогрева» и усиления инфильтративных изменений кожи. В основном используются подсушивающие антисептические растворы (раствор бриллиантовой зелени, краска Кастеллани, фукорцин и т.д.) или взбалтываемые смеси (болтушки) на основе цинка или танина, которые не обладают антисептическим действием.

Учитывая выше сказанное, фармацевтический рынок предлагает большое количество комбинированных препаратов, содержащих как гормональные препараты, так и антибактериальные и противогрибковые средства (Тридерм, Акридерм-ГК, целестодерм с гаромицином). Но они все представляют собой кремы и мази, и поэтому при мокнующих дерматитах не рекомендуются.

Аллергические инфильтративно-воспалительные и экссудативно-воспалительные поражения кожи характеризуются выраженным экссудативным процессом. Экссудат является прекрасной питательной средой для микробной флоры, в связи с чем экзема, особенно детская, часто сопровождается бактериальными осложнениями.

Препарат Фурацилин (рег. №РК-ЛС-5 №007536 от 22.05.2003, действующее вещество нитрофурал) известный антисептик с широким спектром действия, не утратившим свою эффективность. Препарат применяется для лечения и предупреждения гнойно-воспалительных процессов, раневых инфекций и внутрь для лечения бактериальной дизентерии. Использование фурацилина при лечении детских и младенческих форм аллергических поражений кожи обосновано высоким риском бактериальных осложнений. Однако в качестве побочного эффекта фурацилина выявлен аллергический дерматит, т.е. его применение для лечения мокнущего атопического дерматита может быть ограничено, особенно в младенческом возрасте.

Из патента РФ №2321409, опубл. 2008, известно средство для лечения заболеваний кожи с первичным и вторичным инфицированием, которое содержит глюкокортикостероид - мометазона фуроат (Элоком), гепарин, антимикотик и антибиотик. Указанное средство не развивает вторичного инфицирования и сенсибилизации к грибковым и бактериальным антигенам.

Однако к его недостаткам можно отнести то, что такие комплексные препараты (гормон, антибиотики и противогрибковое средство) применяется только при строгих показаниях и с осторожностью в детстве (особенно в младенчестве) при мокнущем дерматите, так как, во-первых, они имеют мазевую основу (в водных растворах антибиотики при местном наружном применении не эффективны, могут разрушаться ферментами кокковой флоры и под действием изменения кислотно-щелочного состояния в раневых участках кожи), во-вторых, при нарушении целостности кожного покрова увеличивается риск общего системного резорбтивного действия как антибиотиков, антимикотиков, так и гормонов.

Наиболее близким к предлагаемому техническому решению по назначению является лекарственный препарат Элоком лосьон, содержащий в 1 мл 1 мг мометазона фуроата, который обладает противовоспалительным, противозудным, антиэкссудативным действием и используется для ослабления и ликвидации воспалительных явлений и зуда при дерматозах, поддающихся глюкокортикоидной терапии (РЛС Энциклопедия лекарств, 2009 17, Москва «РЛС-2009», 2008, стр.997-998).

Однако в основном этот лосьон презентуется как средство для лечения экземы волосистой части головы. При этом Элоком лосьон за счет подавления местной иммунной защиты может вызвать развитие бактериальных септических осложнений, что особенной опасно для детей младенческого возраста.

Технический результат, достигаемый предлагаемым техническим решением, заключается в создании средства для лечения местных аллергических экссудативно-воспалительных и инфильтративно-воспалительных процессов кожи при одновременном повышении эффективности лечения за счет снижения сроков выздоровления, за счет нивелирования побочных эффектов каждого из входящих в состав нового средства компонентов, при одновременном обеспечении универсальности для различных групп больных, включая больных младенческого с 1 месяца и детского возраста.

Указанный технический результат достигается предлагаемым средством для лечения местных аллергических экссудативно-воспалительных и инфильтративно-воспалительных процессов кожи, содержащим лосьон Элоком с мометазона фуроатом в качестве активного вещества, отличающимся тем, что дополнительно содержит водный раствор Фурацилина при массовом разведении Фурацилин : вода как 1:5000, при следующем соотношении компонентов, об. ч:

лосьон Элоком 1 водный раствор Фурацилина 5

Поставленный технический результат достигается за счет следующего.

Как неожиданно оказалось, смесь предлагаемых компонентов при их заявленном соотношении позволила не только усилить положительные эффекты (синергетический эффект), в частности сократить время лечения и частоту бактериальных и аллергических осложнений, но и нивелировать побочные действия используемых препаратов-компонентов. При сочетанном применении Элоком лосьона и водного раствора Фурацилина мы, с одной стороны, препятствуем бактериальным осложнениям, вызванным как скоплением экссудата, так и применением топического стероида (за счет фурацилина), с другой стороны, патогенетически купируем аллергическое воспаление (за счет Элоком лосьона), с третьей - предупреждаем развитие аллергических реакций на Фурацилин (так как в аннотации побочным эффектом Фурацилина является аллергический дерматит).

По-видимому, обеспечение синергизма указанных эффектов обусловлено еще и особенностями физико-химического взаимодействия активной основы Элоком лосьона (мометазона фуроат) и действующей основы Фурацилина (нитрофурала), взятых в строго определенном соотношении (установленным экспериментальным путем) и используемых в виде влажно-высыхающей повязки. Фурацилин за счет антисептических свойств разрушает и сдерживает рост бактериальной флоры, уменьшает образование некротических патологических белков, в том числе ферментов, которые в свою очередь инактивируют мометазона фуроат. Кроме того, подсушивающий эффект раствора Фурацилин улучшает доступ топических гормонов в очаг поражения. Разведение Элоком лосьона раствором фурацилина снижает дозу активного вещества (мометазона фуроат), что, наряду с новым механизмом воздействия, позволяет использовать способ лечения этим средством даже в младенческом возрасте (уже с 1 месяца).

Выбор в качестве раствора Фурацилина его водного раствора в разведении 1:5000 обусловлен растворяющими свойствами фурацилина, а также наличием именно такой готовой формы в виде официнального водного раствора. Объемное соотношение компонентов в предлагаемом средстве было установлено опытным путем, а именно: при снижении дозы Элокома эффективность существенно падает, а при увеличении его содержания увеличивается количество бактериальных осложнений у больных, особенно у детей.

Предлагаемое лечебное средство было приготовлено и испытано в стационарных и амбулаторных условиях. Для его приготовления были использованы следующие вещества:

- Элоком лосьон (рег. №П №013256/03-2001 от 01.08.2001, содержащий в качестве активного вещества на 1 мл 1 мг мометазона фуроата; вспомогательные вещества: 40% изопропиловый спирт; пропиленгликоль; гидроксипропилцеллюлозу; натрия фосфат; воду. Может содержать также фосфорную кислоту и натрия гидроксид для установления значения рН, примерно равного 4,5);

- Фурацилин (рег. №РК-ЛС-5 №007536 от 22.05.2003, действующее вещество нитрофурал) известный антисептик с широким спектром действия. Применяется для лечения и предупреждения гнойно-воспалительных процессов, раневых инфекций и внутрь для лечения бактериальной дизентерии;

- водный раствор Фурацилина может применяться в виде официнального водного раствора 1:5000 либо готовиться самостоятельно с использованием воды дистиллированной стерильной.

Предлагаемое средство готовят следующим образом.

Пример. Сначала приготавливают водный раствор Фурацилина, для чего 100 мг твердого Фурацилина смешивают с 500 г дистиллированной стерильной воды при температуре 100°С, получают водный раствор Фурацилина с разведением 1:5000. Затем готовят предлагаемое лечебное средство, для чего 1 мл Элоком лосьона (комнатной температуры 22-23°С) смешивают с 5 мл ранее приготовленного водного раствора Фурацилина при температуре раствора 37°С (температура должна быть не более 40°С, так как при более высокой температуре снижаются активные свойства приготовленного средства), взбалтывают в течение 15 секунд. В результате получают лечебное средство со следующим соотношением компонентов, об.ч.: Элоком лосьон 1; водный раствор Фурацилина 5.

Заявляемое средство было применено при лечении 34 больных (основная группа - О) в возрасте от 1 месяца до 56 лет, страдающих атопическим дерматитом. Для этого берут стерильные марлевые салфетки (преимущественно 6 слоев), смачивают в свежеприготовленном растворе предлагаемого средства, отжимают не сильно и прикладывают на пораженный участок кожи на 2 часа, при этом смачивают дополнительно через каждые 60 минут. Процедуру проводят первые два дня 2 раза в день, в последующие дни 1 раз в день до момента исчезновения островоспалительных изменений на коже. Группы сравнения составили больные, использующие в терапии либо только Элоком лосьон (26 человек в возрасте с 6 месяцев до 52 лет - С1), либо только повязки с водным раствором Фурацилина разведением 1:5000 (14 пациентов в возрасте от 1 месяца до 59 лет - С2) при такой же последовательности лечения. Все исследуемые группы были идентичны по возрастно-половому составу и степени обострения атопического дерматита.

Оценку эффективности осуществляли по динамике площади (по SCORAD) выраженности мокнутия, отека, гиперемии, по степени бактериальной обсемененности кожи (посев из очага воспаления) на 5-й и 10-й день наблюдения, по изменениям ультразвуковых показателей кровотока в коже вокруг пораженных участков. Данные, полученные в ходе исследований, приведены в таблицах 1 и 2.

Сравнительная оценка результатов проведенных клинических испытаний в трех вышеуказанных группах, находящихся на различных видах терапии (лечение с использованием предложенного средства, изолированно Элоком лосьоном и водным раствором Фурацилина), показала следующее:

- в основной группе (О) на 3-й день лечения отмечалась отчетливая положительная динамика в виде полного исчезновения мокнутия и отека, с сохранением незначительной гиперемии у 93% пациентов (в возрасте от 1 месяца до 56 лет), в то время как в группах сравнения (С1 и С2) даже на 5-й день купирование воспалительных изменений кожи наблюдалось только в 68% и 18% случаев соответственно;

- наиболее высокая степень элиминации бактериальной флоры с поверхности кожных покровов зарегистрирована только у больных основной группы, и этот показатель превышал аналогичные как в группе С1, так и С2 (результаты в последней колонке таблицы 1);

- динамика внутрикожного и подкожного кровотоков (данные таблицы 2) в основной группе, оцениваемых ультразвуковыми методами исследования, указывала на ликвидацию венозного застоя со снижением артериального наполнения, что способствовало уменьшению отека и улучшению трофики пораженных тканей. В группах сравнения изменения показателей были либо статистически недостоверны (для группы С2), либо указывали на отрицательную динамику (для группы С1).

Кроме того, лечение показало, что ни у одного ребенка из основной группы не отмечалось развитие побочных эффектов (даже у младенцев), в то время как у 3 пациентов из группы С2 (возраст 2 месяца, 1 год 7 месяцев, 6 лет) (21,4%), применяющих водный раствор Фурацилина, наблюдалась местная аллергическая реакция в виде мелкопапулезной сыпи вокруг очага поражения, у 4 детей из группы С1 (7 месяцев, 1 год 4 месяца, 4,5 года) (15,4%), использующих аппликации Элоком лосьона - присоединение микробной и грибковой флоры.

Таким образом, заявляемая рецептура лечебного средства позволила повысить эффективность лечения путем снижения сроков лечения и увеличения процента успешности, нивелировать побочные явления, присущие входящим в него компонентам по отдельности, и обеспечить универсальность для различных групп больных, в том числе и для младенцев с 1 месяца. Наряду с вышесказанным предлагаемое средство позволяет расширить ассортимент имеющихся лекарственных составов для лечения местных аллергических экссудативно-воспалительных и инфильтративно-воспалительных процессов кожи. Способ приготовления заявляемого средства и способ лечения им прост и может быть освоен в любой клинике.

Таблица 1 Сравнительная оценка эффективности лечения у обследованных больных с атопическим дерматитом Группы больных Число больных Эффективность (на 10 день) (%) Доля больных полным купированием процесса (на 5 день лечения) (%) Результаты бактериологического исследования Фурациллин (C2) 14 57,0* 18,0* Полная элиминация S.aureus у 59,0% больных в течение 1 нед, снижение колонизации S.aureus у 69,0% больных Элоком лосьон (C1) 26 59,0* 68,0* Снижение колонизации S.aureus у 38,0% Фурацилин + Элоком лосьон (О) 34 98,0 93,0 (на 3 день лечения) Полная элиминация S.aureus у 79,0% больных в течение 1 нед, снижение колонизации S.aures у 85,0% больных * достоверно значимые различия по сравнению с «О»

Таблица 2 Показатели внутрикожного и подкожного кровотока (см/с) у больных с атоническим дерматитом до и после лечения в исследуемых группах больных (М±s) Характеристики кровотока Фурацилин + Элоком лосьон Фурацилин Элоком лосьон До После р До После р До После р Внутри кожный Артериальный Vmax 8,53±2,46 0,002±0,001 0,0032 9,16±2,51 3,45±1,98 0,46 7,85±2,25 0,007±0,001 0,006 Vmin 0,55±0,27 0 0,000 0,76±0,33 0,68±0,41 0,34 0,77±0,18 0 0,000 IR 0,62±0,08 0 0,000 0,79±0,11 0,76±0,13 0,98 0,83±0,11 0 0,000 Венозный Vmean 0 1,9±0,09 0,000 0 0 0 0 2,37±0,15 0,000 Подкожный Артериальный Vmax 13,55±2,13 4,75±1,22 0,004 15.87±3,67 10,99±2,65 0,06 14,72±2,88 3,95±2,17 0,007 Vmin 0,89±0,09 1,98±0,57 0,05 1,77±0,37 0,88±0,17 0,05 0,93±0,13 2,69±0,43 0,05 IR 0,61±0,09 0,78±0,03 0,05 0,98±0,13 0,76±0,14 0,43 0,87±0,15 0,97±0,01 0,15 Венозный Vmean 1,13±0,45 3,78±1,60 0,05 2,07±0,26 1,76±0,65 0,72 1,99±0,33 2,98±1,20 0,05 р - достоверность различий показателей до и после лечения

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается средства для лечения местных аллергических экссудативно-воспалительных и инфильтративно-воспалительных процессов кожи, содержащего лосьон Элоком с мометазона фуроатом в качестве активного вещества, отличающегося тем, что дополнительно содержит водный раствор Фурацилина при массовом разведении Фурацилин : вода как 1:5000 при следующем соотношении компонентов, об.ч: лосьон Элоком 1, водный раствор Фурацилина 5. Изобретение направлено на расширение арсенала средств для лечения местных аллергических экссудативно-воспалительных и инфильтративно-воспалительных процессов кожи. 2 табл.

Средство для лечения местных аллергических экссудативно-воспалительных и инфильтративно-воспалительных процессов кожи, содержащее лосьон Элоком с мометазона фуроатом в качестве активного вещества, отличающееся тем, что дополнительно содержит водный раствор Фурацилина при массовом разведении Фурацилин: вода как 1:5000, при следующем соотношении компонентов, об. ч:
лосьон Элоком 1 водный раствор Фурацилина 5.