Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

2 345 067

(13)

(51)

МПК

C07D213/40(2006-01-01)

C07D307/79(2006-01-01)

C07D261/08(2006-01-01)

C07D319/16(2006-01-01)

C07D231/12(2006-01-01)

C07D241/12(2006-01-01)

C07D311/76(2006-01-01)

C07D295/13(2006-01-01)

C07C237/20(2006-01-01)

C07C311/13(2006-01-01)

A61K31/4409(2006-01-01)

A61K31/505(2006-01-01)

A61K31/42(2006-01-01)

A61K31/415(2006-01-01)

A61K31/343(2006-01-01)

A61P3/10(2006-01-01)

(21) (22)

Заявка

2006131597/04, 2005-02-25

(24)

Дата начала отсчета патента

2005-02-25

(22)

дата подачи заявки

2005-02-25

(45)

опубликовано

2009-01-27

(72)

авторы

Едвардс Пол ДжонФеурер АхимСерезо-Галвез СилвияМатасса Виктор ГиулиоНордхофф СоняРосенбаум КлаудияБулат Стефан

(73)

патентообладатели

Сантера Фармасьютикалс Гмбх

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

RU 94041681 A1, 10.07.1996RU 96119964 A, 20.02.1999SU 1111458 A1, 23.06.1988SU 1833612 A3, 27.02.1996RU 2002128916 A, 20.02.2004MARUGG J L ET AL: "Selective catch and release of synthetically useful phosphine ligand", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER SCIENCEPUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol.44, no.40, 29.09.2003,

ИНГИБИТОРЫ ДПП-IV Российский патент 2009 года по МПК C07D213/40 C07D307/79 C07D261/08 C07D319/16 C07D231/12 C07D241/12 C07D311/76 C07D295/13 C07C237/20 C07C311/13 A61K31/4409 A61K31/505 A61K31/42 A61K31/415 A61K31/343 A61P3/10

Описание патента на изобретение RU2345067C2

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Реферат патента 2009 года ИНГИБИТОРЫ ДПП-IV

Настоящее изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I)

или их фармацевтически приемлемым солям, где Z представляет собой фенил; где Z может быть замещен одним или более R⁸, где R⁸представляет собой галоген; R¹, R⁴ представляют собой Н; R², R⁵ представляют собой H; R³ представляет собой Н; Х выбран из группы, состоящей из S(O)₂ и С(O); R⁶, R⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, (C(R²⁹R³⁰))_m-X¹-Z¹ и (C(R³¹R³²))_n-X²-X³-Z² и С_1-4алкил, который несет замещение одним или более R^29a, где R^29a независимо выбран из группы, состоящей из R^29b и Z¹, при условии, что R⁶ и R⁷ выбирают таким образом, чтобы R⁶ и R⁷ не были одновременно независимо выбраны из группы, состоящей из Н, СН₃, СН₂СН₃, СН₂СН₂СН₃и СН(СН₃)₂; R²⁹, R^29b, R³⁰, R³¹, R³² независимо выбраны из группы, состоящей из Н, C_1-6алкила и N(R^32a)-C_1-6алкила, R^32a представляет собой C_1-6алкил; m равно 0, 1 или 2; n равно 2; X¹ независимо выбран из группы, состоящей из ковалентной связи, -C_1-6алкила и -C_1-6алкил-N(R³³)-; X² представляет собой -N(R³⁵)-; X³ представляет собой -С(O)-; R³³представляет собой С_1-6алкил; R³⁵ представляет собой Н; Z¹, Z²независимо выбраны из группы, состоящей из Z³ и -C(R^37a)Z^3aZ^3b; R^37a представляет собой Н; Z³, Z^3a, Z^3bнезависимо выбраны из группы, состоящей из Т¹, Т², C_1-6алкила, C_1-6алкил-Т¹ и C_1-6алкил-Т²; Т¹ представляет собой фенил; где Т¹ факультативно несет замещение одним или более R³⁸; причем R³⁸ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, CN, R³⁹, C(O)NH₂, S(O)₂NH₂, ОТ³, C(O)N(R⁴⁰)T³ и Т³, Т² выбран из группы, состоящей из С_3-7циклоалкила, инданила, тетралинила, гетероцикла и гетеробицикла, причем Т²факультативно несет замещение одним или более R⁴¹, где R⁴¹ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, R⁴², OH и Т³; R³⁹ выбран из группы, состоящей из C_1-6алкила, O-C_1-6алкила, S-C_1-6алкила, C(O)N(R⁴⁴)-C_1-6алкила, S(O)-С_1-6алкила и S(O)₂-C_1-6алкила, где каждый C_1-6алкил факультативно несет замещение одним или более R⁴⁵, где R⁴⁵ независимо выбран из группы, состоящей из F, N(R⁴⁶R⁴⁷) и Т³; R⁴² представляет собой C_1-6алкил, причем каждый C_1-6алкил факультативно несет замещение одним или более R⁴⁵, где R⁴⁵ независимо выбран из группы, состоящей из F; R⁴⁰, R⁴⁶, R⁴⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из Н и C_1-6алкила; R⁴⁴ представляет собой Н; Т³ выбран из группы, состоящей из Т⁴ и Т⁵; Т⁴ представляет собой фенил, где Т⁴ факультативно несет замещение одним или более R⁵¹, где R⁵¹ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, OR⁵², S(O)₂N(R⁵²R⁵³), C_1-6алкила; R⁵², R⁵³ независимо выбраны из группы, состоящей из Н и C_1-6алкила; Т⁵ выбран из группы, состоящей из гетероцикла С_3-7циклоалкила, где Т⁵ факультативно несет замещение одним или более R⁵⁴, где R⁵⁴представляет собой C_1-6алкил; где гетероцикл обозначает кольцо циклобутана, циклопентана, циклогексана, которое может содержать двойные связи в количестве вплоть до максимального, или ароматическое или неароматическое кольцо, которое является полностью или частично насыщенным, либо ненасыщенным, и в котором по меньшей мере один атом углерода, а максимально до четырех атомов углерода, заменены на гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород и азот, и где кольцо связано с остальной частью молекулы через атом углерода или азота; где гетеробицикл обозначает гетероцикл, как определено выше, который конденсирован с фенилом или другим гетероциклом с образованием бициклической системы колец, при условии, что следующее соединение исключено из притязаний: 3-амино-N-циклогексил-4-фенилбутирамид. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения общей формулы (I) и к применению их для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики состояний, при которых желательно ингибирование ДПП-IV. Технический результат: получена новая группа соединений, обладающих полезными биологическими свойствами. 5 н. и 21 з.п. ф-лы, 8 табл.

Формула изобретения RU 2 345 067 C2

1. Соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что

Z представляет собой фенил; где Z может быть замещен одним или более

R⁸, где R⁸ представляет собой галоген;

R¹, R⁴ представляют собой Н;

R², R⁵представляют собой Н;

R³ представляет собой Н;

Х выбран из группы, состоящей из S(O)₂ и С(O);

R⁶, R⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, (C(R²⁹R³⁰))_mX¹-Z¹и (C(R³¹R³²))_n-X²-X³-Z² и С_1-4алкил, который несет замещение одним или более R^29a, где R^29a независимо выбран из группы, состоящей из R^29b и Z¹, при условии, что R⁶ и R⁷ выбирают таким образом, чтобы R⁶ и R⁷ не были одновременно независимо выбраны из группы, состоящей из Н, СН₃, СН₂СН₃, СН₂СН₂СН₃ и СН(СН₃)₂;

R²⁹ R^29b, R³⁰, R³¹, R³² независимо выбраны из группы, состоящей из Н, C_1-6алкила и N(R^32a)-С_1-6алкила;

R^32a представляет собой C_1-6алкил;

m равно 0, 1 или 2;

n равно 2;

X¹ независимо выбран из группы, состоящей из ковалентной связи, -C_1-6алкила и -С_1-6алкил-N(R³³)-;

Х представляет собой -N(R³⁵)-;

X³ представляет собой -С(O)-;

R³³ представляет собой C_1-6алкил;

R³⁵ представляет собой Н;

Z¹, Z² независимо выбраны из группы, состоящей из Z³ и -C(R^37a)Z^3aZ^3b;

R^37a представляет собой Н;

Z³, Z^3a, Z^3b независимо выбраны из группы, состоящей из Т¹, Т², C_1-6алкила, C_1-6алкил-Т¹ и C_1-6алкил-Т²;

Т¹ представляет собой фенил; где Т¹ факультативно несет замещение одним или более R³⁸; причем R³⁸ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, CN, R³⁹, C(O)NH₂, S(O)₂NH₂, ОТ³, C(О)N(R⁴⁰)T³ и Т³, Т² выбран из группы, состоящей из С_3-7циклоалкила, инданила, тетралинила, гетероцикла и гетеробицикла, причем Т² факультативно несет замещение одним или более R⁴¹, где R⁴¹ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, R⁴², OH и Т³;

R³⁹ выбран из группы, состоящей из С_1-6алкила, O-C_1-6алкила, S-C_1-6алкила, С(O)N(R⁴⁴)-С_1-6алкила, S(O)-С_1-6алкила и S(O)₂-С_1-6алкила, где каждый C_1-6алкил факультативно несет замещение одним или более R⁴⁵, где R⁴⁵независимо выбран из группы, состоящей из F, N(R⁴⁶R⁴⁷) и Т³;

R⁴² представляет собой C_1-6алкил, причем каждый C_1-6алкил факультативно несет замещение одним или более R⁴⁵, где R⁴⁵ независимо выбран из группы, состоящей из F;

R⁴⁰, R⁴⁶, R⁴⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из Н и C_1-6алкила;

R⁴⁴ представляет собой Н;

Т³ выбран из группы, состоящей из Т⁴ и Т⁵;

Т⁴ представляет собой фенил, где Т⁴ факультативно несет замещение одним или более R⁵¹, где R⁵¹ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, OR⁵², S(O)₂N(R⁵²R⁵³), С_1-6алкила;

R⁵², R⁵³ независимо выбраны из группы, состоящей из Н и C_1-6алкила;

Т⁵ выбран из группы, состоящей из гетероцикла С_3-7циклоалкила, где Т⁵факультативно несет замещение одним или более R⁵⁴, где R⁵⁴ представляет собой C_1-6алкил;

где гетероцикл обозначает кольцо циклобутана, циклопентана, циклогексана, которое может содержать двойные связи в количестве вплоть до максимального, или ароматическое или неароматическое кольцо, которое является полностью или частично насыщенным либо ненасыщенным, и в котором по меньшей мере один атом углерода, а максимально до четырех атомов углерода, заменены на гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород и азот, и где кольцо связано с остальной частью молекулы через атом углерода или азота;

где гетеробицикл обозначает гетероцикл, как определено выше, который конденсирован с фенилом или другим гетероциклом с образованием бициклической системы колец,

при условии, что следующее соединение исключено из притязаний:

3-амино-N-циклогексил-4-фенилбутирамид.

2. Соединение по п.1 формулы (Ia)

или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что Z, R¹-R⁷ и Х имеют значения, указанные в п.1.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Z возможно несет замещение 1 или 2 R⁸, которые могут быть одинаковыми или разными.

4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Z представляет собой 2-фторфенил.

5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R⁶ выбран из группы, состоящей из Н и СН₃.

6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Х¹ представляет собой ковалентную связь.

7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R⁷ представляет собой Z¹.

8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R⁷ представляет собой С_1-4алкил, замещенный 1-4 R^29a, которые могут быть одинаковыми или разными.

9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R^29a выбран из группы, состоящей из R^29b и Z¹, и где R^29b представляет собой N(СН₃)₂.

10. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R^29a выбран из группы, состоящей из R^29b и Z¹, где Z¹ выбран из группы, состоящей из Т¹ и Т².

11. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Т¹ представляет собой фенил, и где Т¹ факультативно несет замещение одим-тремя R³⁸, которые могут быть одинаковыми или разными.

12. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R³⁸ независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, CN, СН₃, С₂Н₅, СН₂CH₂СН₃, СН(СН₃)₂, CF₃, O-СН₃, O-С₂Н₅. S-СН₃, SO₂NH₂, Т³ и O-Т³.

13. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Т² выбран из группы, состоящей из

и где Т² возможно несет замещение одним или двумя R⁴¹, которые могут быть одинаковыми или разными.

14. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R⁴¹ выбран из группы, состоящей из ОН, СН₃ и Т³;

15. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Т³ представляет собой Т⁴.

16. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Т⁴ представляет собой фенил, где Т⁴ возможно несет замещение одним-тремя R⁵¹, которые могут быть одинаковыми или разными.

17. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R⁵¹ независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, O-СН₃, O-С₂Н₅.

18. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Т³ представляет собой Т⁵.

19. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Т⁵ представляет собой гетероцикл, где Т⁵ возможно несет замещение одним или двумя R⁵⁴, которые могут быть одинаковыми или разными.

20. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R⁵⁴ представляет собой СН₃.

21. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

22. Фармацевтическая композиция для лечения и/или предупреждения состояний, при которых желательно ингибирование ДПП-IV, содержащая соединение по любому из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемую соль совместно с фармацевтически приемлемым носителем.

23. Фармацевтическая композиция по п.22, содержащая одно или более дополнительных соединений или их фармацевтически приемлемых солей, выбранных из группы, состоящей из другого соединения по любому из пп.1-21; другого ингибитора ДПП-IV; сенсибилизаторов к инсулину; агонистов РАПП; бигуанидов; ингибиторов протеин тирозинфосфатазы-1B (РТР-1В); инсулина и миметиков инсулина; производных сульфонилмочевины и других веществ, стимулирующих секрецию инсулина, ингибиторов α-глюкозидазы, антагонистов рецепторов к глюкагону, глюкагоноподобного пептида (GLP-1), миметиков GLP-1 и агонистов рецепторов к GLP-1, гастроингибиторного пептида (ГИП), миметиков ГИП и агонистов рецепторов к ГИП; пептида, активирующего аденилатциклазу гипофиза (РАСАР), миметиков РАСАР и агонистов рецептора 3 к РАСАР; препаратов, снижающих содержание холестерина, ингибиторов HMG-CoA редуктазы (3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А-редуктазы); секвестрантов; никотинилового спирта, никотиновой кислоты и ее соли, агонистов РАППα (PPARα); агонистов PPAR-α/γ двойного действия, ингибиторов всасывания холестерина, ингибиторов ацил-СоА-холестерин ацилтрансферазы, антиоксидантов, агонистов РАППδ, соединений для лечения ожирения, ингибитора идеального переносчика желчных кислот и противовоспалительных препаратов.

24. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-21 для применения в качестве лекарственного средства для лечения и/или предупреждения состояний, при которых желательно ингибирование ДПП-IV.

25. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-21 для изготовления лекарственного средства для лечения и профилактики инсулиннезависимого сахарного диабета (Тип II), гипергликемии, ожирения, устойчивости к инсулину, нарушений обмена липидов, дислипидемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, низких уровней ЛПВП, высоких уровней ЛПНП, атеросклероза, дефицита гормона роста, болезней, связанных с иммунными реакциями, ВИЧ-инфекции, нейтропении, нейрональных заболеваний, метастазирования опухолей, доброкачественной гипертрофии предстательной железы, гингивита, гипертензии, остеопороза, заболеваний, связанных с подвижностью сперматозоидов, низкой толерантности к глюкозе, устойчивости к инсулину, ее последствий, рестеноза сосудов, синдрома раздраженного кишечника, воспалительных заболеваний кишечника, включая болезнь Крона и язвенный колит, других воспалительных заболеваний, панкреатита, абдоминального ожирения, нейродегенеративных заболеваний, тревожности, депрессии, ретинопатии, нефропатии, нейропатии, «синдрома X», гиперандрогенизма яичников (синдром поликистозных яичников), диабета Типа II или дефицита гормона роста.

26. Применение соединения по любому из пп.1-21 в качестве ингибитора ДПП-IV.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2009 года RU2345067C2

RU 94041681 A1, 10.07.1996
RU 96119964 A, 20.02.1999
Способ получения производных 5тиазолкарбоновой кислоты	1973	Франсуа Клеманс Одиль Де Мартре	SU464115A3
SU 1111458 A1, 23.06.1988
SU 1833612 A3, 27.02.1996
RU 2002128916 A, 20.02.2004
MARUGG J L ET AL: "Selective catch and release of synthetically useful phosphine ligand", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER SCIENCE
PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol.44, no.40, 29.09.2003,

RU 2 345 067 C2

Авторы

Едвардс Пол Джон

Феурер Ахим

Серезо-Галвез Силвия

Матасса Виктор Гиулио

Нордхофф Соня

Росенбаум Клаудия

Булат Стефан

Даты

2009-01-27—Публикация

2005-02-25—Подача

название	год	авторы	номер документа
СОЕДИНЕНИЯ, ВОЗДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ГЛЮКОКИНАЗУ	2002	Бойд Скотт Колкетт Питер Уильям Родни Харгривз Родни Брайан Баукер Сьюзан Саксон Джеймс Роджер Джонстон Крейг Джоунз Клиффорд Дейвид Маккерречер Даррен Блок Майкл Хауард	RU2329043C9
ЦИКЛОАЛКИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ-ИНГИБИТОРЫ ФУНКЦИИ КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ	2003	Ллойд Джон Джеон Юн Т. Финлей Хитер Ян Лин Гросс Майкл Ф. Бодуэн Серж	RU2343143C2
5-ГЕТЕРОЦИКЛИЛПИРИМИДИНЫ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ВИЧ	2005	Гийемон Жером Эмиль Жорж Херес Ян Леви Паулус Йоаннес	RU2405778C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИПЕРИДИНА/ПИПЕРАЗИНА	2008	Бонгартз Жан-Пьер Андре Марк Линдерс Йоаннес Теодорус Мария Мерпул Ливен Ван Ломмен Ги Розалия Эген Кусеманс Эрвин Бракен Мириелль Бюйк Кристоф Франсис Роберт Нестор Бервар Моник Дженни Мари Де Вапенарт Катарина Антония Германия Ж.М. Рувенс Петер Вальтер Мария Букс Густаф Мария Давиденко Петр Владимирович	RU2470017C2
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ИНГИБИТОРОВ PDE7 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ ДВИЖЕНИЙ	2010	Бергман Джон Е. Катшелл Нейл С. Демопулос Грегори А. Флорио Винсент А. Гайтанарис Джордж Грей Патрик Хохманн Джон Онрюст Рене Зенг Хонгкуй	RU2600869C2
ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИПЕРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ХИНОКСАЛИНОВОГО ТИПА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ	2008	Гоеринг Ричард Р. Мацумура Акира Шао Бин Таода Цуно Наоки Уайтхеад Джон Уильям Фрэнк Яо Цзяньчао Фушино Коуки	RU2488585C2
ДИСПЕРСНЫЕ АЗОКРАСИТЕЛИ	2004	Халл Нигел	RU2376334C2
АНТАГОНИСТЫ TRPV1 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ	2008	Тафесс Лэйкеа Куросе Нориюки	RU2452733C2
НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ И СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ	2003	Паже Даниэль Уолпол Кристофер Янг Хьюэй	RU2323211C2
ОКСИЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗОХИНОЛИНЫ, СПОСОБНЫЕ МОДУЛИРОВАТЬ БИОСИНТЕЗ ЦИТОКИНОВ	2004	Линдстром Кайл Дж. Меррилл Брайон А. Харалдсон Чад А. Райс Майкл Дж. Кширсаджар Тушар А. Хеппнер Филип Д. Вурст Джошуа Р. Нивас Шри Йоханнессен Сара К.	RU2412942C2