Способ получения производных 5тиазолкарбоновой кислоты Советский патент 1975 года по МПК C07D295/13 C07D295/96 

лоты включают, согласно изобретению, эфиры этой кислоты со спиртами, где алкил содержит I-6 атомов углерода.

Реакцию 5-тиазолкарбоновой кислоты II с феиилпиперазииом III проводят при нагреваНИИ в присутствии водуотнимающего средства, например дициклогексилкарбодиимида.

Реакцию хлорангидрида или ангидрида 5тиазолкарбоновой кислоты II с феиилпиперазином III проводят в инертных растворителях таких, как бензол, толуол, ксилол, хлороформ, эфир.

Реакцию смешанных ангидридов 5-тиазолкарбоновой кислоты И с фенилпиперазииом III предпочтительно проводят в растворителе, например ацетоне.

Целевые продукты могут быть обычными методами переведены в соли фармакологически активных,кислот таких, как соляная, серная, фосфорная, бромистоводородная, уксусная, бензойная, винная, фумаровая, малеиновая, метансульфокислота, я-толуолсульфокислота.

Пример 1. N-p - 4-(o-мeтoкcифeнил)-Гпнпepaзинил -этил-2-н - пропилтиазол-5-карбоксамид и его хлоргидрат

N-((o - метоксифенил (-Г-пиперазинил)этил-2н-пропилтиазол-5-карбоксамид

К суспензии 11,1 г 2-н-пропил-5-карбокситиазола в 80 мл ацетона прибавляют раствор 7,2 г триэтиламина в 30 мл ацетона и охлаждают до 6°С; затем при перемешивании и температуре 6°-8°С прибавляют раствор 8,7 г этилового эфира хлоругольной кислоты в 30 мл ацетона; доводят температуру до комнатной, перемешивают еще в течение 30 мин и отделяют фильтрацией хлоргидрат триэтиламина. Охлаждают фильтрат до 8°С, прибавляют раствор 11,4 г 4-(о-метоксифенил)-1-(раминоэтил)-пиперазина в 30 мл ацетона, и оставляют на 48 ч; упаривают ацетон, переносят маслянистый остаток в 300 мл этилового эфира и 20 мл воды, промывают эфирный слой 20%-ным водным раствором углекислого калия, а затем водой до нейтральной реакции промывных вод и сушат над сульфатом магния; упаривают досуха и кристаллизуют остаток из изопропилового эфира; получают 8,4 г М-|3- 4-(о-метоксифенил) - Г - пиперазинил этил-2-н-пропилтиазол-5-карбоксамида в виде бесцветных кристаллов; т. пл. 113°С.

Найдено, %: N 14,32; S 8,16,

C2oH28N402S 388,53.

Вычислено, %: N 14,42; S 8,23.

Хлоргидрат (о-метоксифенил)-Г-пиперазинил -этил 2-н-пропилтиазол-5 - карбоксамида.

Растворяют 8,4 г (о-метоксифенил)Г-пиперазинил) - этил-2-н - пропилтиазол - 5карбоксамида в 43 мл этанола, прибавляют 5 мл 4,29 н. этанольного раствора хлористого водорода, фильтруют и осадок кристаллизуют из этанола; получают 7,4 г хлоргидрата (о-метоксифенил) - Г-пиперазинил -этил-2н-пропилтиазол-5-карбоксамида в виде бесцветных кристаллов, растворимых в воде, этаноле и метаноле, нерастворимых в этиловом эфире и бензоле; т. пл. 180°С.

-Найдено, %: С 56,3; Н 6,7; С1 8,4; N 13,1; S 7,4.

C2oH28N402S-HCl 424,98.

Вычислено, %: С 56,52; Н 6,88; С1 8,34; N 13,18; S 7,55.

Пример 2. Ы-|р-(4- о-метокси;фенил)-Г-пиперазинил -этил-2-этилтиазол-5-карбоксамид и его хлоргидрат.

(о-метоксифенил) - Г-пиперазинил этил-2-этилтиазол-5-карбоксамид.

К 4,5 г суспензии 2-этил-5-карбокситиазола в 30 мл ацетона прибавляют раствор 3,2 г триэтиламина в 10 мл ацетона и охлаждают до 6°С; при перемешивании и температуре 6- 8°С прибавляют раствор 3,3 г этилового эфира хлоругольной кислоты в 15 мл ацетона; доводят до комнатной температуры, перемешивают в течение 30 мин и отделяют фильтрацией образующийся осадок.

Охлаждают фильтрат до 8°С, прибавляют раствор 5,9 г 4- о-метоксифенил -1 (,р-амино)этилпиперазина в 15 мл ацетона и оставляют на 16 ч; упаривают ацетон, переносят маслянистый остаток в 100 мл хлористого метилена и 10 мл воды, промывают органический слой 10%-ным водным раствором углекислого калия, а затем водой до нейтральности промывных вод и сушат над сульфатом магния; упаривают досуха, переносят остаток в 20 см изопропилового эфира, фильтруют и осадок кристаллизуют из циклогексана; получают 4,4 г Н-.(о-метоксифенил)-Г - пиперазинил -2-этилтиазол-5-карбоксамида в виде бесцветных кристаллов, растворимых в метаноле, этаноле, ацетоне и хлороформе, нерастворимых в воде; т. пл. 110°С.

Найдено, %: С 61,1; Н 6,9; N 14,6; S 8,2.

Ci9H26N402S 374,49.

Вычислено, %: С 60,93; Н 7,00; N 14,96; S 8,56.

Хлоргидрат (о-метоксифенил)- Г-пиперазинил -2-этилтиазол - 5 - карбоксамид

Растворяют 3,6 г (о-метоксифенил)Г-пиперазинил - этил-2-этилтиазол - 5-карбоксамида в 20 мл этанола, прибавляют 3,05 мл 3,15 н. этанольного раствора хлористого водорода и кристаллизуют осадок из этанола; получают 2,95 г хлоргидрата (о-метоксифенил)-Г-пиперазинил -этил - 2-этилтиазола - 5-карбоксамида в виде бесцветных кристаллов, растворимых в воде, этаноле, метаноле и хлороформе; т. пл. 190°С.

Найдено, %: С 55,6; Н 6,7; С1 8,6; N 13,4; S 7,7.

C,9H26N4O2S, HCl 410,96.

Вычислено, %: С 55,53; Н 6,62; С1 8,63; N 13,63; S 7,80.

Пример 3. (o-мeтoкcифeнил) - Гпиперазинил -этил-2-фенилтиазол - 5-карбоксамид, и его хлоргидрат.

(о-метоксифенил) - Г-пиперазинил этил-2-фенилтиазол-5-карбоксамид. К суспензии 6,8 г 2-фенил-5-карбокситиазола в 35 мл ацетона прибавляют раствор 3,65 г триэтиламина в 15 мл ацетона и охлаждают до 3°С; прибавляют раствор 3,8 г этилового эфира хлоругольной кислоты в 20 мл ацетона, оставляют на 30 мин, доводя до комнатной температуры, а затем отделяют фильтрацией образующийся осадок. Охлаждают фильтрат до 6°С и прибавляют при температуре раствор 6,8 г 4-(о-метоксифенил)-1-(|р-амино)этилпиперазина в 35 мл ацетона; согревают до комнатной температуры и оставляют па ночь; фильтруют, промывают осадок ацетоном и получают 4 г бесцветных кристаллов с т. пл. 152°С. Упаривают фильтрат, растворяют остаток в 100 см хлористого метилена, промывают раствор водой, а затем 10%-ным водным раствором углекислого калия и вновь водой; сушат над сульфатом магния и упаривают растворитель в вакууме; остаток промывают эфиром, фильтруют и кристаллизуют из этанола; получают 3 г сырого продукта с т. пл. 151 - 152°С; к этому продукту прибавляют 4 г продукта, полученных выще, и перекристаллизовывают из этанола; получают 6,2 г N-ip- 4-(oметоксифенил)-Г-пиперазинил) - этил - 2-фенилтиазол - 5-карбоксамида в виде бесцветных кристаллов, растворимых в хлороформе, малорастворимых в этаноле и 1 н. растворе соляной кислоты, нерастворимых в воде и эфире с т. пл. 152°С. Найдено, %: С 65,3; Н 6,1; N 13,2; S 7,8. С2зН2бН4О25 422,54. Вычислено, %: С 65,37; Н 6,20; N 13,26; S 7,59. Хлоргидрат (о-метоксифенил)-Г-пиперазинил -этил 2-фенилтиазол - 5-карбкосамида. 5,9 г (о-метоксифенил)- Г-пиперазинил -этил-2 - фенилтиазол - 5 - карбоксамида растворяют в 750 мл этилацетата, прибавляют 4,8 мл 3,15 н. этанольного раствора хлористого водорода, фильтруют, промывают осадок этилацетатом и кристаллизуют его из этанола, содержащего 5% воды; получают 3,45 г хлоргидрата (о-метоксифенил)-Г-пиперазинил -этил-2-фенил-тиазол-5 - карбоксамида в виде бесцветных кристаллов, растворимых в хлороформе, малорастворимых в воде и нерастворимых в эфире и ацетоне, т. пл. 244°С. Найдено, %: С 60,2; Н 5,7; С1 7,9; N 12,1; S 6,8. C23H27C1N4O2S 459. Вычислено, %: С 60,18; Н 5,93; С1 7,72; N 12,21; S 6,98. Пример 4. М-метил-М-:р- 4-(о-метоксифенил) - Г-пиперазинил -этнл-2-н-пропилтиазол5-карбоксамид и его хлоргидрат. N-метил N-;p- 4- (о-метоксифенил) -1 -пиперазинил -этил-2 - н-пропилтиазол - 5-карбоксамид. К суспензии 1,60 г 2-н-пропил-5-карбокситиазола в 10 мл ацетона прибавляют раствор 1,01 г триэтиламипа в 5 мл ацетона; охлаждают до 4°С и прибавляют раствор 1,04 г этилового эфира хлоругольной кислоты в 5 мл ацетона, а затем фильтрацией отделяют образующийся осадок. Охлаждают фильтрат, прибавляют раствор 1,83 г 4-(о-метоксифенил)-1-(рметиламиноэтил)-пиперазина в 5 мл ацетона и оставляют на ночь; упаривают ацетон, переносят остаток в 30 мл хлористого метилена и 5 мл воды, промывают органический слой 0%-ным водным раствором углекислого каЛИЯ, а затем водой, сушат над сульфатом магния и упаривают растворитель; остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью ацетон - циклогексан (6:4) и получают 1,04 г Н-метил-М-р- 4-(о-метоксифенил)-Гпиперазинил -этил-2-н-пропилтиазол - 5-карбоксамида в виде бесцветных кристаллов, с т. пл. 65°С. Хлоргидрат Ы-метил-М-|р- 4- (о-метоксифенил) - Г-пиперазинил -этил-2-н-пропилтиазол5-карбоксамид. Растворяют 1,54 г Ы-метил-М-р- 4-(о-метоксифенил)-Г-пиперазинил - этил-2-н-пропилтиазол-5-карбоксамида в 7 см этанола, прибавляют 1,3 мл 3,15 н. этанольного раствора хлористого водорода и отделяют фильтрацией образующийся осадок. После кристаллизации из изопропанола получают 1,25 г хлоргидрата N-метил N-.(oметоксифенил) - 1-пиперазинил -этил-2-н-пропилтиазол-5-карбоксамнда в виде бесцветных кристаллов, растворимых в хлороформе и в воде, малорастворимых в этаноле, нерастворимых в эфире, т. пл. 185°С. Найдено, %: С 57,1; Н 7,1; N 12,6; С1 8,1; S 7 5 C2,H3iClN402S- 439,02. Вычислено, %; С 57,45; Н 7,12; N 12,76; С1 8,07; S 7,30. Пример 5. (о-метоксифенил)-Гпиперазинил -бутил-2-н-пропилтиазол - 5-карбоксамид. 8,6 г 2-н-пропил-5-карбоКситиазола растворяют в 50 мл толуола и прибавляют 5,1 г триэтиламина. Затем прибавляют при -20°С раствор 5,5 г этилового эфира хлоругольной кислоты в 20 мл толуола, а затем - раствор 15 г 4-(о-метоксифенил)-Г - (б - аминобутил)пиперазина в 50 мл толуола. .Перемещивают в течение 15 ч при комнатной температуре, промывают раствор водой, сушат и упаривают досуха. Остаток кристаллизуют из смеси изопропилового эфира и изопропанола, получают 7,5 г (о-метоксифенил)-Г-пиперазинил -бутил-2-н - пропилтиазол - 5-карбоксамида; т. пл. 100°С. Найдено, %: С 63,4; Н 7,9; N 13,7; S 7,6. C22H32N4O2S 416,6. Вычислено, %: С 63,43; Н 7,74; N 13,45; S 7,70. Пример 6. (о-метоксифенил)-Гпиперазинил этил-2-н - пропилтиазол - 5-карбоксамид. Расплавляют при 40°С 7 г 4-(о-метоксифенил) - 1 - (р-амино)этилпиперазнна прибавляют 6 г этилового эфира 2-н-пропилтиазол 5карбоновой кислоты и нагревают эту смесь Б течение 3,5 ч при 125°С в атмосфере азота; доводят до комнатной температуры, прибавляют 20 мл этилового эфира, растирают и оставляют на ночь; осадок отделяют фильтрацией, промывают его эфиром и кристаллизуют из изопропилового эфира; получают 5,5 г (о-меток:сифенил)- Г-пиперазинил - этил-2-нпропилтиазол-5-карбоксамида, аналогичного продукту, полученному в примере 1. Предмет изобретения d. Способ получения производных 5-тиазолкарбоновой кислоты общей формулы I (сн. где RI - алкил с 1-6 атомами углерода, фенил; R2--водород, алкил с 1-4 атомами углерода; Xi и Х2 - водород, галоген, алкил, алкокси, алктио, где алкил с 1-4 атомами углерода, трифторметил; . или их солей, отличающийся Тем, что 5тиазол-карбоновую кислоту общей формулы II j X -cooH где RI имеет указанные значения, или ее функциональное производное подвергают взаимодействию с фенилпиперазином общей формулы III R.-BN-ICH);,-. где Ra, п, Xj и Х имеют указанные значения с выделением целевых продуктов в свободном виде или переведением в соли известными приемами. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве функционального производного 5-тиазолкарбоновой кислоты используют ангидрид, смешанный ангидрид, хлорангидрид или сложный эфир с низшими спиртами.