СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ЭНДОМЕТРИЯ Российский патент 2009 года по МПК A61K31/409 A61N5/67 A61P15/00 

Изобретение относится к медицине, в частности к оперативной гинекологии, и может быть использовано при лечении гиперпластических процессов эндометрия.

На протяжении многих десятилетий проблема лечения гиперпластической патологии эндометрия остается одной из наиболее актуальных в современной гинекологии ввиду высоких показателей заболеваемости в группе пациенток пре- и постменопаузального периода. [Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. Л.: Медицина, 1989. 464 с.] Вместе с тем ряд авторов относят гиперпластические заболевания эндометрия к фоновым состояниям, которые могут быть потенциально опасны с точки зрения риска развития злокачественной трансформации. [Савельева Г.М., Серов В.Н. Предрак эндометрия. М.: Медицина. 1980. 168 с.] Поэтому назначение высокоэффективной терапии у названного контингента больных является профилактикой развития рака эндометрия. На современном этапе разработаны различные методы терапии гиперпластической патологии эндометрия. Однако наличие рецидивов заболевания, неблагоприятных побочных эффектов и осложнений заставляет искать новые более эффективные и менее травматичные методы лечения.

Известен радикальный метод лечения гиперплазии слизистой оболочки тела матки путем оперативного удаления матки [Le Bouedec G., de Latour М., Dauplat J. Myomes uterins expansifs sous tamoxifene. 11 observations. // Presse Med, 1995, Nov.25].

Данному способу присущи все недостатки оперативного вмешательства, связанные как с травматичностью операции, так и длительным послеоперационным восстановлением пациенток. Кроме того, такой метод неприемлем для значительной части больных, отягощенных различными сопутствующими заболеваниями.

Известен способ лечения гиперпластических процессов эндометрия, при котором производят лазерную аблацию эндометрия. В области устьев маточных труб используют лазерное излучение с длиной волны 2,1 мкм, мощностью 15-25 Вт, плотностью мощности 100-150 Вт/см² по бесконтактной методике. Аблацию эндометрия в области дна и боковых стенок матки ведут лазером с длиной волны 1,06 мкм, мощностью 30-60 Вт, плотностью мощности 800-1200 Вт/см² и мощностью 30-40 Вт, плотностью мощности 300-500 Вт/см² соответственно. Аблацию эндометрия передней и задней стенок матки проводят режущим электрическим током мощностью 90-110 Вт [патент РФ №2108067, А61В 17/42, А61В 17/36, Ищенко А.И. и др., опубл. БИ №10, 10.04.1998].

Несмотря на высокую эффективность и безопасность, этот метод сопряжен с целым рядом серьезных осложнений, включая перфорацию матки, синдром водной перегрузки, кровотечения, эндометрит, а также секвестрацию эндометриальной ткани вследствие неполной ее деструкции.

Известен способ лечения атипической гиперплазии эндометрия, включающий деструкцию слизистой оболочки, согласно которому перед деструкцией в полость матки вводят фотосенсибилизатор и проводят визуальную диагностику состояния слизистой оболочки. Деструкцию осуществляют электровапоризацией при мощности 240-300 Вт, при этом величину мощности изменяют в процессе проведения деструкции. В местах повышенного накопления фотосенсибилизатора осуществляется более глубокая деструкция эндометрия, нежели в неизмененных отделах слизистой оболочки. В качестве фотосенсибилизатора используют раствор аминолевулиновой кислоты.

[Патент РФ №2212202, А61В 17/42, Новикова Е.Г. и др., опубл. БИ №26, 20.09.2003.]

К недостаткам лечения атипической гиперплазии эндометрия с использованием данного метода относится неполная аблация эндометрия, что проявляется возникновением рецидивов гиперпластических процессов эндометрия, инвазивность и необходимость использования анестезиологического пособия.

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому способу лечения гиперпластических процессов эндометрия является способ лечения фоновых и предраковых заболеваний шейки матки, по которому осуществляют внутривенное капельное введение фотосенсибилизатора "Фотодитазин" на основе глюкаминовой соли хлорина Е6 в дозе 0,5-1,0 мг/кг в 200 мл физиологического раствора и через 2 часа после инфузии - облучение лазером в непрерывном режиме при длине волны 660 нм и плотности подводимой к ране энергии 80-200 Дж/см² в течение 8-20 минут [патент РФ №2274478, A61N 5/067, А61К 31/409, Хашукоева А.З. и др., опубл. БИ №11, 20.04.2006].

Недостатками данного способа являются неполная эпителизация слизистой оболочки шейки матки, кровотечения после отторжения струпа, а также развитие воспалительного процесса шейки матки после проведенного лечения, возникновение рецидивов заболевания, что может быть связано с недостаточным количеством подводимой световой энергии или расчетной дозы фотосенсибилизатора. Использование указанных световых доз для лечения патологии эндометрия не является адекватным ввиду различий в гистологическом строении слизистых оболочек и высокой пролиферативной способностью (способностью к регенерации) эндометриальной ткани. Все это обуславливает необходимость подведения более высокой дозы световой энергии c использованием внутриматочного световода для долгосрочного и полного удаления слизистой оболочки полости матки при фотодинамической терапии.

Задачей, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, является создание способа лечения гиперпластических процессов эндометрия методом фотодинамической деструкции слизистой оболочки тела матки.

Для решения поставленной задачи способ лечения гиперпластических процессов эндометрия включает внутривенное введение раствора фотосенсибилизатора "Фотодитазин" на основе глюкаминовой соли хлорина Е6 в дозе 0,5-1,0 мг/кг, через 1,5-2 часа после инфузии введение в полость матки внутриматочного световода и облучение полости матки лазером фракционно (в прерывистом режиме) при длине волны 662 нм и плотности подводимой энергии 200-350 Дж/см² в течение 30-45 минут, причем после облучения полости матки проводят облучение цервикального канала лазером фракционно с использованием цилиндрического световода при длине волны 662 нм и плотности подводимой энергии 200-250 Дж/см² в течение 15-30 мин.

Фотодинамическая терапия является новым направлением лечения различных заболеваний. Метод фотодинамической терапии основан на селективном разрушении тканей посредством взаимодействия накапливающегося в клетках фотосенсибилизатора и поглощаемого им света.

Механизм действия фотодинамической терапии заключается в следующем: молекула фотосенсибилизатора, поглотив квант света, переходит в возбужденное триплетное состояние и вступает в фотохимические реакции двух типов. При первом типе реакций происходит взаимодействие фотосенсибилизатора непосредственно с молекулами биологического субстрата, что в конечном итоге приводит к образованию свободных радикалов. При втором же типе реакций взаимодействие возбужденного фотосенсибилизатора происходит с молекулой кислорода с образованием синглетного кислорода. На завершающем этапе фотодинамического действия фотохимические реакции обоих типов приводят к деструктивным эффектам, которые заключаются в разрушении жизненно важных структур клетки и ее гибели.

Одним из принципиальных моментов оптимального проведения фотодинамической терапии является применение фотосенсибилизатора, способного обеспечить эффективное использование данного метода, т.е. обеспечить адекватный квантовый выход синглетного кислорода, быстро накапливаться в патологической ткани, а также обладать высокой скоростью катаболизма. Сегодня в медицинской практике наиболее широко для фотодинамической терапии применяются фотосенсибилизаторы первого поколения на основе гематопорфирина. Самый первый из них, разрешенный Американским комитетом по пищевым добавкам и лекарствам для клинического применения, известен как Фотофрин II (Photofrin II) или Эфир дигематопорфирина (DHE). Он является самым распространенным в мире фотосенсибилизаторов и неплохо зарекомендовал себя для фотодинамической терапии различных злокачественных новообразований. Его отечественным аналогом в России является Фотогем, представляющий собой смесь мономерных и олигомерных производных гематопорфирина.

К фотосенсибилизаторам второго поколения относится Фотосенс, состоящий из смеси натриевых солей сульфированного фталоцианина алюминия от ди- до тетразамещенного в дистилированной воде. Данный препарат обладает интенсивной полосой поглощения в красной области спектра с максимумом в водном растворе при 675 нм. Фотосенс имеет ряд преимуществ по сравнению с фотосенсибилизаторами первого поколения: высокую фотодинамическую активность в красной области спектра, большую прозрачность ткани для излучения используемого лазера и, следовательно, возможность более глубокого проникновения.

В группу фотосенсибилизаторов второго поколения, являющимися производными хлорофилла А, включены Моно-L-аспартил хлорин е6 (МАСЕ) и его производные. Одним из отечественных препаратов, применяемых для фотодинамической терапии, который содержит в качестве основного компонента хлорин е6, является "Фотодитазин" (Photoditazin), производство ООО «Вета-Гранд». Он способен разрушать биологические ткани после возбуждения лазером с длиной волны 662 нм, чему соответствует эффективная глубина проникновения света до 7 мм. Хлориновые фотосенсибилизаторы на порядок быстрее выводятся из организма: в течение 2-х суток, в отличие от Фотогема и Фотосенса, сохраняющихся в организме на период более 3-х месяцев.

Основное побочное действие фотосенсибилизатора при системном их применении - это интенсивная фотосенсибилизация различных тканей, в том числе кожи, что обуславливает необходимость ограничения светового режима в течение довольно длительного времени. Фотосенсибилизатор «Фотодитазин» на порядок быстрее своих предшественников выводится из организма, через сутки в организме остается лишь около 6% от введенной дозы препарата, что решает проблему кожной токсичности, а благодаря быстрому накоплению фотосенсибилизатора «Фотодитазин» в патологической ткани сокращают и сроки проведения процедуры фотодинамической терапии до нескольких часов.

Препарат «Фотодитазин» изготовлен в соответствии с ТУ 64-19-162-92 и соответствует санитарным правилам СанПиН 1.2.681-97 (Санитарно-эпидемиологическое заключение №77.99.03.915.Д.008729.12.03 от 03.12.2003 г.).

Первоначально метод фотодинамической терапии был применен в лечении различных злокачественных образований: при опухолях кожи, слизистых оболочек внутренних полых органов. Применение фотодинамической терапии в гинекологии ограничено лечением диспластических и злокачественных процессов шейки матки и вульвы.

Способ осуществляется следующим образом.

Практическая реализация метода фотодинамической терапии эндометрия включает четыре этапа. На первом этапе пациентке внутривенно вводят раствор фотосенсибилизатора. Второй этап заключается в распределении фотосенсибилизатора в ткани эндометрия. На третьем этапе на слизистую оболочку полости матки воздействуют лучом с определенной длинной волны (620-690 нм). В качестве источника облучения используется лазер, генерирующий длину волны, соответствующей максимуму поглощения фотосенсибилизатора, и внутриматочный световод. В ходе заключительного этапа. происходит разрушение эндометрия. При этом следует отметить тот немаловажный факт, что данная процедура не приводит к образованию синехий и облитерации полости матки, не требует расширения цервикального канала и в связи с этим отсутствует необходимость проведения анестезиологического пособия.

Фотодинамическая деструкция эндометрия проводилась у 24 пациенток пери - и постменопаузального периода в возрасте от 45 до 55 лет (средний возраст - 51,7±2,4 года) с морфологически верифицированным диагнозом железистой гиперплазии у 9 (37,5%), железисто-кистозной гиперплазии эндометрия у 15 (62,5%) больных. Сопутствующая экстрагенитальная патология была представлена как в изолированном варианте, так и в виде сочетания различных нозологических форм. Наиболее часто встречались гипертоническая болезнь (у 12 больных), варикозная болезнь нижних конечностей (у 18 пациенток), сахарный диабет II типа у 4 больных, ишемическая болезнь сердца и метаболический синдром были выявлены с одинаковой частотой у 5 женщин. Предоперационное обследование пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия было стандартно и включало ультразвуковое исследование органов малого таза, гистероскопию с раздельным диагностическим выскабливанием и последующим гистологическим исследованием полученного материала, а также обследование шейки матки.

Согласно методике сеанс облучения эндометрия осуществлялся на аппарате «Аткус-2» (ЗАО «Полупроводниковые приборы», Россия), длина волны 662 нм, мощность на выходе 1,85 Вт, через 1,5-2 часа после внутривенного введения фотосенсибилизатора «Фотодитазин» в дозе 0,5-1 мг/кг с использованием внутриматочного баллонного световода («Полироник», Россия) без применения анестезиологического пособия. Расширения цервикального канала не требовалось, что было обусловлено небольшим диаметром (3 мм) баллонного световода, проводимого через цервикальный канал. После введения в полость матки баллон заполняли стерильным раствором дистиллированной воды в количестве 3,5 мл для принятия им треугольной формы, соответствующей анатомической форме полости матки, с целью равномерного распределения лазерного излучения. Длительность облучения составляла 30-45 минут при плотности подводимой энергии 200-350 Дж/см².

После облучения полости матки проводили облучение цервикального канала с использованием цилиндрического световода при длине волны 662 нм и плотности подводимой энергии 200-250 Дж/см² в течение 15-30 мин.

С целью оценки фотодинамической терапии эндометрия проводилось ультразвуковое исследование срединных маточных структур на 7-е, 30-е сутки после процедуры, а также 3, 6 и 12 месяцев после операции. Показатели М-эхо на 7-е сутки варьировал в пределах от 4 до 6 мм, что, вероятно, можно объяснить отеком тканей. Вместе с этим, на 30-е сутки во всех наблюдениях отмечено линейное М-эхо. Через 6 месяцев М-эхо составило от 2 до 4 мм в 83,3% случаев. У 2 пациенток имел место рецидив гиперпластических процессов эндометрия в сроки от 2 до 6 мес, что потребовало проведения повторной процедуры фотодинамической терапии. У 11 пациенток прослежены отдаленные результаты лечения в сроки до 12 месяцев. У всех из них наблюдалась стойкая аменорея на фоне линейного М-эхо по данным ультразвукового исследования срединных маточных структур.

Диагностическая гистероскопия выполнялась через 12 месяцев после проведения процедуры. Гистероскопическая картина была представлена атрофией эндометрия на фоне отсутствия облитерации полости матки. Побочные эффекты были отмечены в 14 наблюдениях и заключались в слабо и умеренно выраженном болевом синдроме во время и непосредственно после проведения сеанса фотодинамической терапии, что потребовало назначения ненаркотических анальгетиков в течение 12 часов после операции. В 3 случаях имело место повышение температуры до субфебрильных цифр на 2-е сутки после операции.

Изобретение иллюстрируют примеры.

Пример 1

Пациентка Т., 49 лет, поступила в стационар повторно с диагнозом: железистая гиперплазия слизистой цервикального канала и эндометрия. Множественная миома матки. На этапе предыдущей госпитализации больной была произведена гистероскопия, раздельное диагностическое выскабливание цервикального канала и стенок полости матки в связи с дисфункциональным маточным кровотечением. Гистологическое заключение: железистая гиперплазия эндометрия и слизистой цервикального канала. Для проведения фотодинамической терапии пациентке внутривенно капельно был введен фотосенсибилизатор «Фотодитазин» в дозе 1,0 мг/кг веса. Через 1,5 ч после внутривенного введения фотосенсибилизатора «Фотодитазин» в полость матки введен внутриматочный баллонный световод и произведено облучение полости матки лазером мощностью на выходе 1,85 Вт, при длине волны 662 нм, время облучения 35 мин фракционно, плотность подводимой энергии при проведении процедуры составила 250 Дж/см². После облучения полости матки дополнительно произведено облучение цервикального канала с использованием цилиндрического световода при длине волны 662 нм и плотности подводимой энергии 250 Дж/см² в течение 15 мин фракционно. После процедуры отмечался умеренно выраженный болевой синдром. По данным УЗИ органов малого таза, проведенных через 3 и 6 месяцев, визуализировалось линейное М-эхо на фоне стойкой аменореи.

Пример 2

Пациентка А., 46 лет, поступила повторно в стационар с диагнозом железисто-кистозная гиперплазия эндометрия и слизистой цервикального канала. Пациентка обратилась к врачу женской консультации в связи с нарушением менструального цикла по типу менометроррагии и была направлена на госпитализацию в гинекологическое отделение, где с целью уточнения диагноза больной была произведена гистероскопия, раздельное диагностическое выскабливание слизистой цервикального канала и полости матки. При гистологическом исследовании выявлена железисто-кистозная гиперплазия эндометрия и слизистой цервикального канала. Через 2 недели после проведения операции пациентке была произведена фотодинамическая терапия эндометрия. Через 2 часа после внутривенного введения фотосенсибилизатора «Фотодитазин» в дозе 0,5 мг/кг массы тела в полость матки введен внутриматочный баллонный световод и произведено облучение полости матки диодным лазером «Аткус-2», мощностью на выходе 1,85 Вт, при длине волны 662 нм и плотности подводимой энергии 250 Дж/см² в фракционном режиме. Время облучения 40 мин. После этого в цервикальный канал был введен цилиндрический световод и дополнительно произведено облучение цервикального канала при длине волны 662 нм и плотности подводимой энергии 250 Дж/см², время облучения 30 минут фракционно. Через 6 месяцев после процедуры отмечалось линейное М-эхо по данным УЗИ срединных маточных структур на фоне стойкой аменореи. При контрольной гистероскопии, поведенной через 6 месяцев после процедуры, картина атрофии эндометрия.

Пример 3

Пациентка Т., 58 лет. Поступила в стационар с диагнозом рецидивирующая гиперплазия эндометрия. Из анамнеза известно, что в течение последних 12 месяцев больную беспокоило нарушение менструального цикла по типу менометроррагии, по поводу чего в гинекологическом стационаре ей была произведена гистероскопия, раздельное диагностическое выскабливание цервикального канала и стенок полости матки. Гистологическое заключение: железисто-кистозная гиперплазия эндометрия. В дальнейшем пациенке была назначена гормонотерапия агонистом гонадотропин-релизинг гормона «Бусерелин-спрей» интраназально. Через 2 недели после применения гормонотерапии по адекватной схеме у пациентки возникло маточное кровотечение, по поводу чего она и была повторно госпитализирована в наш стационар. С целью остановки кровотечения ей было выполнено лечебно-диагностическое выскабливание цервикального канала и стенок полости матки в экстренном порядке. Гистологическое заключение: железисто-кистозная гиперплазия эндометрия. Через 2 недели после проведения повторного выскабливания больной была произведена фотодинамическая деструкция эндометрия. Через 1,5 ч после внутривенного введения фотосенсибилизатора «Фотодитазин» в дозе 1 мг/кг веса в полость матки был введен внутриматочный баллонный световод, после чего было произведено облучение полости матки лазером на аппарате «Аткус-2» длиной волны 662 нм, мощностью на выходе 1,85 Вт, время облучения 40 минут фракционно при плотности подводимой энергии 300 Дж/см². После процедуры отмечалось повышение температуры до 37,5°С на второй день после фотодинамической терапии. При динамическом УЗИ органов малого таза, проведенном в сроки до 12 месяцев, отмечалось линейное М-эхо на фоне стойкой аменореи.

Предложенный способ лечения гиперпластических процессов эндометрия позволяет высокоселективно удалять функциональный и базальный слои слизистой оболочки матки, не приводя впоследствии к облитерации полости матки. Способ является более эффективным по сравнению с существующими. Применение способа позволяет значительно снизить частоту неудовлетворительных результатов при лечении, нередко приводящих к неоправданным хирургическим вмешательствам, вплоть до удаления матки. Кроме этого, методика проведения процедуры не требует применения анестезиологического пособия, что делает возможным ее использование в амбулаторных условиях, что особенно важно у пациенток, отягощенных различной экстрагенитальной патологией, являющейся противопоказанием к гормональному или хирургическому лечению.

Изобретение относится к медицине, в частности к оперативной гинекологии, и может быть использовано при лечении гиперпластических процессов эндометрия. Внутривенно вводят раствор фотосенсибилизатора «Фотодитазин» в дозе 0,5-1,0 мг/кг. Через 1,5-2 часа после инфузии вводят в полость матки внутриматочный световод и облучают полость матки лазером фракционно при длине волны 662 нм и плотности подводимой энергии 200-350 Дж/см² в течение 30-45 минут. После облучения полости матки проводят облучение цервикального канала лазером фракционно с использованием цилиндрического световода при длине волны 662 нм и плотности подводимой энергии 200-250 Дж/см² в течение 15-30 мин. Способ позволяет высокоселективно удалять функциональный и базальный слой слизистой оболочки матки, не приводя впоследствии к облитерации полости матки, использовать его в амбулаторных условиях.

Способ лечения гиперпластических процессов эндометрия, включающий внутривенное введение раствора фотосенсибилизатора «Фотодитазин» на основе глюкаминовой соли хлорина Е6 в дозе 0,5-1,0 мг/кг, через 1,5-2 ч после инфузии введение в полость матки внутриматочного световода и облучение полости матки лазером фракционно при длине волны 662 нм и плотности подводимой энергии 200-350 Дж/см² в течение 30-45 мин, причем после облучения полости матки проводят облучение цервикального канала лазером фракционно с использованием цилиндрического световода при длине волны 662 нм и плотности подводимой энергии 200-250 Дж/см² в течение 15-30 мин.