Способ лечения бесплодия у пациенток с хроническим эндометритом Российский патент 2020 года по МПК A61N5/67 A61K31/409 A61P15/00 A61M25/10 A61M31/00 A61B8/00 

Изобретение относится к медицине, в частности к репродуктивной гинекологии и может быть использовано для восстановления структуры и функции эндометрия при бесплодии у пациенток с хроническим эндометритом.

Известно, что высокое сопротивление в кровотоке радиальных артерий в начале менструального цикла может быть из-за изменения структуры эндометрия. Причиной формирования тонкого эндометрия является нарушение его структуры, и, как следствие, изменение чувствительности рецепции стероидных гормонов. В большинстве своем потеря чувствительности стероидных гормонов связана с хроническим воспалением эндометрия.

Полноценное созревание эндометрия, его рецептивность и чувствительность, возможность вступать в адекватный «диалог» с эмбрионом являются залогом успешного наступления и вынашивания беременности. Однако нарушения имплантации приводят не только к многолетнему бесплодию и неудачам экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), но и к неразвивающимся беременностям, выкидышам в первом триместре беременности, что повышает риск преждевременных родов и других осложнений (преэклампсии, синдрому задержки роста плода и плацентарной недостаточности и др.). Эти осложнения в настоящее время рассматривают как следствие недостаточности инвазии трофобласта, формирующейся на ранних стадиях имплантации бластоцисты.

Снижение женской фертильности имеет множество причин, причем на долю маточного фактора бесплодия у пациенток с хроническим эндометритом в изолированном или сочетанном варианте приходится 24-72%. Частота встречаемости патологических изменений эндометрия при бесплодии достигает 88%. Наличие внутриматочной патологии, является независимым фактором риска бесплодия, увеличивающим его вероятность появления. Эти данные подтверждают существующее мнение о ключевой роли эндометрия в имплантации и плацентации. Следовательно, очевидна необходимость восстановления эндометрия как в морфологическом, так и в функциональном отношении.

Наиболее перспективным вариантом восстановления эндометрия является полная репаративная регенерация (реституция), которая подразумевает восстановление клеток и тканей взамен утраченных вследствие различных патологических процессов. Полная репаративная регенерация - это та же самая физиологическая регенерация, которая запускается некоторым повреждающим фактором. Итогом такой регенерации является возмещение дефекта тканями, которые идентичны погибшим.

Повреждающими факторами могут служить механическая травма, хирургическое вмешательство, действие ядовитых веществ, ожог, лучевой воздействие и другие. В том числе и фотохимическая реакция, развивающаяся в процессе фото динамической терапии (ФДТ).

Выбор фотодинамического воздействия в качестве повреждающего фактора при репаративной регенерации обусловлен результатами экспериментальных и клинических исследований, в которых были достигнута полная репаративная регенерация кожи, мышечной ткани, кости.

Известен способ лечения патологии эндометрия, включающий внутривенное введение раствора фотосенсибилизатора «Фотодитазина» на основе глюкаминовой соли хлорина Е6 в дозе 0,5-1,0 мг/кг, через 1,5-2,0 ч после инфузии введение в полость матки внутриматочного световода и облучение полости матки лазером фракционно при длине волны 662 нм и плотности подводимой энергии 200-350 Дж/см² в течение 30-45 мин, причем после облучения матки проводят облучение цервикального канала лазером фракционно с использованием цилиндрического световода при длине волны 662 нм и плотности подводимой энергии 200-250 Дж/см² в течение 15-30 мин (Патент РФ №2347567, МПК А61К 31/409, A61N 5/067, А61Р 15/00, публ. 2009).

Недостатком этого способа является то, что при данной методике происходит удаление железистого эпителия матки на глубину вплоть до стромы, что может препятствовать наступлению беременности.

Наиболее близким является способ лечения бесплодия у пациентов с хроническим эндометритом (Е.И. Безденежных и др. Фотодинамическая терапия в лечении хронического эндометрита, ассоциированного с бесплодием. http://repromed.pro/upload/files/Fotodinamicheskaja-terapija-v-lechenii.pdf), включающий проведение лазерной ФДТ полости матки с длиной волны 662 нм с предварительной локальной фотосенсибилизацией эндометрия раствором фотосенсибилизатора на основе глюкаминовой соли хлорина Е6 (радахлорин).

Недостатком этого способа является то, что продолжительность локальной фотосенсибилизации составляет 60-90 минут, что сопоставимо с временем накопления фотосенсибилизатора в эндометрии при внутривенном введении, что не может не свидетельствовать о системном воздействии радахлорина, что может привести к нежелательным осложнениям. Кроме того, в данном способе не раскрыто определение момента прекращения лазерного воздействия для достижения достаточного терапевтического эффекта, что приведет к превышению оптимального режима облучения.

Задачей предлагаемого изобретения является устранение указанных недостатков, повышение эффективности лечения бесплодия у пациенток с хроническим эндометритом за счет репаративной регенерации эндометрия, стимулированной ФДТ с оптимально подобранными параметрами. Восстановление структуры эндометрия при хроническом эндометрите происходит за счет физиологического апоптоза, который обуславливает адекватное циклическое восстановление эндометрия соответственно фазам цикла. При этом восстанавливается не только морфологическая структура эндометрия, но и рецепторный статус, что подтверждено иммунногистохимическим исследованием.

Для решения поставленной задачи при лечении бесплодия у пациенток с хроническим эндометритом, включающем проведение фотодинамической терапии полости матки с длиной волны 662 нм с предварительной локальной фотосенсибилизацией эндометрия раствором фотосенсибилизатора на основе глюкаминовой соли хлорина Е6, предложенов качестве фотосенсибилизатора вводить «Фотодитазин», который вводят в полость матки после промывания физиологическим раствором. Затем через 15-25 минут проводят отмывание полости матки для удаления свободного фотосенсибилизатора, и вводят баллонный катетер для проведенияфотодинамической терапии, который наполняютфизиологическим раствором. После этого проводят ультразвуковое исследование матки, определяют продольный и поперечный размерыполости матки и вычисляют площадь поверхности эндометрия (S, см²) при наполненном баллоне для определения мощности лазерного излучения (Р, Вт), которую вычисляют по формуле:

Р=P_S×8,где Р - мощность лазерного излучения, Вт;

P_S - заданная плотность мощности лазерного излучения 0,05-0,06 Вт/см;

S - площадь поверхности эндометрия, см².

Далее осуществляют фотодинамическую терапию с вычисленной мощностью лазерного излучения; при этом в процессе лазерного воздействия проводят через каждые 2-5 минут контроль ультразвуковым датчиком и при выявлении гиперэхогенности эндометрия в диапазоне 50-85 условных единиц (у.е.), фотодинамическое воздействие заканчивают, на курс лечения 1 процедура.

Предлагаемый способ основан на получении физиологического апоптоза, который способствует физиологической регенерации гистологической и иммунногистохимической структуры эндометрия.

На фиг. 1 представлен снимок УЗИ до начала ФДТ; на фиг. 2 - снимок УЗИ через 5 минут после начала ФДТ; на фиг. 3 - снимок УЗИ с гиперэхогенным эндометрием через 8 минут после начала процедуры (пример 1).

Способ осуществляют следующим образом.

В качестве фотосенсибилизатора применяют, например, фотосенсибилизатор «Фотодитазин» объемом 1-1,5 мл, который вводят в полость матки после промывания физиологическим раствором. Затем через 15-25 минут проводят отмывание полости матки для удаления свободногофотосенсибилизатора и вводят баллонный катетер для проведения фотодинамической терапии (например, баллонный катетер, Per. уд. на мед. изделие №РЗН 2014/1850), который наполняют физиологическим раствором объемом от 3 до 5 мл до уверенной фиксации в полости матки.После этого проводят ультразвуковое исследование матки вагинальным ультразвуковым датчиком, определяют размеры полости матки и вычисляют площадь поверхности эндометрия (S, см) при наполненном баллоне для определения мощности лазерного излучения (Р, Вт). Плотность мощности лазерного излучения (P_S) задана изначально и составляет 0,05-0,06 Вт/см соответственно. Мощность лазерного излучения вычисляют по формуле:

Р=P_S×8,где

Р - мощность лазерного излучения, Вт;

P_S - плотность мощности лазерного излучения;

S - площадь поверхности эндометрия, см²

В процессе лазерного воздействия проводят через каждые 2-5 минут УЗИ-контроль, и при выявлении гиперэхогенности эндометрия фотодинамическое воздействие заканчивают.

Эхогенность (акустическая плотность) является показателем интенсивности отраженных волн и измеряется в условных единицах, как правило, от 0 до 100, так как цветовая шкала включает 100 градаций серого цвета, от черного (0) до белого (100).

При выявлении гиперэхогенности эндометрия в диапазоне 50-85 условных единиц (у.е.) воздействие прекращают.

После окончания лазерного воздействия удаляют физиологический раствор из баллонногокатетера, баллонный катетерудаляют из полости матки, проводят ультразвуковое исследование матки вагинальным датчиком и фиксируют непосредственный результат фотодинамической терапии. На курс лечения пациентки достаточно 1 процедуры.

Фотохимическая реакция, которая возникает в результате поглощения молекулами фотосенсибилизатора квантов света, вызывает апоптоз клеток, накопивших фотосенсибилизатор, индуцирует рост фибробластов и синтез коллагена. Происходит регенерация тканей эндометрия, что способствует росту эндометрия, развитию функциональных желез в зависимости от фазности менструального цикла и в последующем способствует наступлению беременности в программе ЭКО.

Способ прост в исполнении, может выполняться в амбулаторных условиях, не требует обезболивания и не доставляет пациентам неприятных ощущений.

Пример 1.

Пациентка Б., 29 лет. Жалобы на отсутствие наступления беременности в течение 5 лет.

Анамнез заболевания: в течение 5 лет обследуется по поводу первичного бесплодия. По данным УЗИ в течение 1,5 лет отмечается тонкий эндометрий, не соответствующий фазам цикла (М-эхо 7 мм). По данным гистологического исследования эндометрия от 28.08.2017 -рассеянные лимфоциты, единичные сегментоядерные нейтрофилы, слущенный цилиндрический эпителий, плазмоциты. Заключение: хронический эндометрит. Принимая во внимания отсутствие наступления беременности в течение 5 лет, хронический эндометрит рекомендовано комплексное обследование и лечение методом фотодинамической терапии.

Анамнез жизни: туберкулез, венерические заболевания, вирусный гепатит - нет.

Аллергические заболевания - отрицает.

Наследственность не отягощена.

Рост 145 см, вес 43 кг, ИМТ 20,45. Акушерско-гинекологический анамнез: Менструация с 12 лет, по 4 дня, через 30 дней, скудные, безболезненные. Половая жизнь с 16 лет. Количество беременностей - 0.

Гинекологические заболевания - первичное бесплодие 5 лет. Операции - нет. Диагноз: Хронический эндометрит. Первичное бесплодие. Гипоменструальный синдром.

Лечение: Внутриполостная фотодинамическая терапия 15.09.2017 г.

ПРОТОКОЛ сеанса фотодинамической терапии эндометрия:

В процессе ФДТ (Фиг. 1 - начало ФДТ, Фиг. 2-5 минут от начала ФДТ) при УЗИ-контроле на 8 минуте лазерного воздействия отмечены признаки гиперэхогенностиэндометрия(эхоплотность составила 61 у.е.), в связи с чем процедура закончена (Фиг. З, гипеэхогенный эндометрий показан стрелкой).

Гистологическое исследование эндометрия от 19.10.2017 - эндометрий соответствует фазе цикла, фрагменты эндометрия с ранними секреторными изменениями, соответствующие фазе цикла восстановления рецепторной активности рецепторов эстрогенов и рецепторов прогестерона.

Беременность наступила через 4 месяца после проведения ФДТ(15.09.2017 г). Роды 28:10.2018 г, ребенок 2800 гр/46 см.

Пример 2.

Пациентка В., 31 год. Жалобы на отсутствие наступления беременности в течение 1,5 лет. Анамнез заболевания: в течение 1,5 лет обследуется по поводу вторичного бесплодия. По данным УЗИ в течение последних 1,5 лет отмечается тонкий эндометрий не соответствующий фазам цикла (М-эхо 7 мм). По данным гистологического исследования эндометрия от 14.07.2017 г - рассеянные лимфоциты, сегментоядерные нейтрофилы, слущенный цилиндрический эпителий, плазматические клетки.

Заключение: хронический эндометрит. Принимая во внимания отсутствие наступления беременности в течение 1,5 лет, хронический эндометрит рекомендовано комплексное обследование и лечение методом фотодинамической терапии.

Анамнез жизни: туберкулез, венерические заболевания, вирусный гепатит - нет. Соматические заболевания: ОРЗ, детские инфекции, хронический гастрит. Аллергические заболевания - отрицает. Наследственность не отягощена. Рост 165 см, вес 58 кг, ИМТ 21,3.

Акушерско-гинекологический анамнез: Менструация с 14 лет, по 7 дней, через 28 дней, умеренные, безболезненные. Половая жизнь с 19 лет.

Количество беременностей - 2. Из них в 2015 г. - на сроке 26 недель антенатальная гибель плода (генетическое исследование плода -хромосомной патологии не выявлено), 2016 г - на сроке 8 недель неразвивающаяся беременность.

Гинекологические заболевания - вторичное бесплодие 1,5 года, эрозия шейки матки.

Диагноз: Хронический эндометрит. Вторичное бесплодие. Привычная потеря плода.

Лечение: Внутриполостная фотодинамическая терапия 14.07.2017 г.

ПРОТОКОЛ сеанса фотодинамической терапии эндометрия

В процессе ФДТ при УЗИ-контроле на 9 минуте лазерного воздействия отмечены признаки гиперэхогенности эндометрия (эхоплотность составила 57 у.е.), в связи с чем процедура закончена.

Гистологическое исследование эндометрия от 21.08.2017 - эндометрий соответствует фазе цикла, фрагменты эндометрия с ранними секреторными изменениями.

Беременность наступила после ЭКО и ПЭ. Проведено генетическое исследование бластоцисты - патология не выявлена.

С помощью предлагаемого способа пролечено 70 пациенток с хроническим эндометритом и гипоплазией эндометрия. У 40 (57%) них наступила беременность, завершившаяся родами. Случаев осложнений при проведении лечения предлагаемым способом отмечено не было.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет повысить эффективность лечения бесплодия у пациенток с хроническим эндометритом и гипоплазией эндометрия за счет репаративной регенерации эндометрия, стимулированной ФДТ с оптимально подобранными параметрами. Способ малотравматичен, прост и может быть широко применим в здравоохранении.

Изобретение относится к медицине, а именно к репродуктивной гинекологии, и может быть использовано для лечения бесплодия у пациенток с хроническим эндометритом. Осуществляют фотодинамическую терапию (ФДТ) полости матки с длиной волны 662 нм с предварительной локальной фотосенсибилизацией эндометрия раствором фотосенсибилизатора на основе глюкаминовой соли хлорина Е6. В качестве фотосенсибилизатора вводят фотосенсибилизатор «Фотодитазин», который вводят в полость матки после промывания физиологическим раствором. Затем через 15-25 минут проводят отмывание полости матки для удаления свободного фотосенсибилизатора. Далее водят баллонный катетер для проведения фотодинамической терапии, который наполняют физиологическим раствором. После этого проводят ультразвуковое исследование матки. Определяют продольный и поперечный размеры полости матки и вычисляют площадь поверхности эндометрия (S, см) при наполненном баллоне для определения мощности лазерного излучения (Р, Вт), которую вычисляют по формуле P=P_S×S, где Р - мощность лазерного излучения, Вт; P_S - заданная плотность мощности лазерного излучения 0,05-0,06 Вт/см²; S - площадь поверхности эндометрия, см². Далее осуществляют фотодинамическую терапию с вычисленной мощностью лазерного излучения. При этом в процессе лазерного воздействия проводят через каждые 2-5 минут контроль ультразвуковым датчиком и при выявлении гиперэхогенности эндометрия в диапазоне 50-85 условных единиц (у.е.) фотодинамическое воздействие заканчивают. На курс лечения осуществляют 1 процедуру. Способ обеспечивает повышение эффективности лечения за счет репаративной регенерации эндометрия, стимулированной ФДТ с оптимально подобранными параметрами. 3 ил., 2 табл., 2 пр.

Способ лечения бесплодия у пациентов с хроническим эндометритом, включающий проведение фотодинамической терапии полости матки с длиной волны 662 нм с предварительной локальной фотосенсибилизацией эндометрия раствором фотосенсибилизатора на основе глюкаминовой соли хлорина Е6, отличающийся тем, что в качестве фотосенсибилизатора вводят фотосенсибилизатор «Фотодитазин», который вводят в полость матки после промывания физиологическим раствором, затем через 15-25 минут проводят отмывание полости матки для удаления свободного фотосенсибилизатора, и вводят баллонный катетер для проведения фотодинамической терапии, который наполняют физиологическим раствором, после этого проводят ультразвуковое исследование матки, определяют продольный и поперечный размеры полости матки и вычисляют площадь поверхности эндометрия (S, см) при наполненном баллоне для определения мощности лазерного излучения (Р, Вт), которую вычисляют по формуле

P=P_S×S, где Р - мощность лазерного излучения, Вт;

P_S - заданная плотность мощности лазерного излучения 0,05-0,06 Вт/см²;

S - площадь поверхности эндометрия, см²;

далее осуществляют фотодинамическую терапию с вычисленной мощностью лазерного излучения; при этом в процессе лазерного воздействия проводят через каждые 2-5 минут контроль ультразвуковым датчиком и при выявлении гиперэхогенности эндометрия в диапазоне 50-85 условных единиц (у.е.) фотодинамическое воздействие заканчивают, на курс лечения 1 процедура.