Способ лечения хронического эндометрита Российский патент 2019 года по МПК A61K35/16 A61P15/08 

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии и может быть использовано для лечения хронического эндометрита, ассоциированного с бесплодием, невынашиванием беременности и в рамках подготовки к экстракорпоральному оплодотворению.

В настоящее время хронический эндометрит (ХЭ) занимает первое место в структуре внутриматочной патологии у пациенток с бесплодием, составляя 15-22,7% [1]. При привычном невынашивании беременности ХЭ встречается до 45,5% случаев [2] и в 30,3-73,7% по данным разных авторов сопровождает эпизоды ранних имплантационных потерь при экстракорпоральном оплодотворении. [3]

Хронический эндометрит - это клинико-морфологический синдром, при котором в результате персистирующего повреждения эндометрия инфекционным агентом возникают множественные вторичные морфофункциональные изменения, нарушающие циклическую трансформацию, рецептивность и иммунологические характеристики слизистой оболочки тела матки. Сложность лечения заключается в необходимости добиться не только элиминации возбудителя, но и восстановить структурную и функциональную полноценность, иммунологический баланс эндометрия. [4]

Существующие современные подходы к терапии хронического эндометрита можно разделить на следующие основные направления лечения: использование антибактериальных препаратов и фото динамическая терапия.

Применение антибактериальной терапии ограничено периодом обострения заболевания, а назначение лекарственных средств в период ремиссии необоснованно. Исходя из определения ХЭ, ясно, что изменения эндометрия происходят не только в период обострения, но и на протяжении всего длительного течения хронического процесса с формированием стойких морфофункциональных изменений слизистой оболочки матки. Кроме того, системное распределение антибактериального препарата приводит к низкой концентрации действующего вещества в очаге воспаления, активному его распределению по всему организму, а, следовательно, к развитию побочных эффектов и аллергических реакций. К тому же растущее число антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов говорит в пользу необходимости использования новых методов лечения заболеваний, в развитии которых участвуют бактериальные агенты, в том числе ХЭ. Таким образом, поиск альтернативного метода терапии ХЭ является обоснованным и необходимым.

Одним из таких методов является фото динамическая терапия (ФДТ). ФДТ является одним из современных методов лечения. Ранее применение ФДТ в гинекологии ограничивалось лечением злокачественных и предраковых процессов шейки матки и вульвы, но в настоящее время ФДТ используется и для лечения хронического эндометрита. [5]

ФДТ осуществляется путем локальной фотосенсибилизации эндометрия одним из препаратов, содержащих хлорин Е-6 (например, препарат «Радахлорин» 3,5 мг или «Фотодитазин» 0,5 мг или «Фотолон» 2,5 мг) с экспозицией 60-90 минут и последующим осуществлением фотодинамической терапии путем облучения внутренних стенок полости матки лазерным излучением с длиной волны 662 нм в непрерывном режиме до получения плотности световой энергии 30-40 Дж/см² при мощности излучения 0,3-0,4 Вт.

Данный метод позволяет селективно воздействовать на патологический очаг за счет локального подведения лазерного излучения через световод и избирательного накопления фотосенсибилизатора в патологически измененной ткани, что оказывает санирующий эффект на инфицированные поверхности эндометрия безотносительно вида возбудителя.

Эффективность метода ФДТ состоит в избирательной деструкции патологических клеток, что обеспечивается разностью концентрации фотосенсибилизатора в патологической и нормальной ткани, а также локальным подведением лазерного излучения. Кроме того фотосенсибилизаторы хлоринового ряда обладают тропностью к бактериальным клеткам и инфицированным тканям и практически не накапливаются в здоровых тканях. Под влиянием лазерного излучения в инфицированной ткани эндометрия развивается фотохимическая реакция с выделением синглетного кислорода и активных радикалов, которые являются цитотоксическими агентами для патологических клеток и бактерий, что приводит к их апоптозу или некрозу.

ФДТ обладает рядом преимуществ: одновременное противомикробное и противовирусное действие, отсутствие необходимости верификации возбудителя, локальное проведение фотосенсибилизации эндометрия, что позволяет селективно воздействовать на патологически-измененные ткани, является безопасным методом лечения хронического эндометрита, так как лишен системных фототоксических эффектов.

Однако эрадикации возбудителя и воздействия на патологически-измененные структуры эндометрия недостаточно для восстановления нормальной структуры слизистой оболочки матки, необходимо скорректировать иммунологический дисбаланс.

Известно, что иммунологический баланс в ткани эндометрия сопутствует успешной имплантации эмбриона. Смещение баланса цитокинов и Т-клеток ведет к нарушению иммунологической адаптации к наступлению беременности, а следовательно, к привычному невынашиванию беременности, ранним имплантационным потерям при экстракорпоральном оплодотворении, бесплодию. [6] При хроническом эндометрите нарушен иммунологический баланс, таким образом, для его коррекции необходимо дополнительно использовать иммунологические методы лечения.

Предлагаемый способ лечения хронического эндометрита заключается в том, что на 2-3 день после фотодинамической терапии проводят инсталляции в полость матки макрофагальной кондиционной средой (МКС) в объеме 1 мл с экспозицией 30 минут на кресле с приподнятым тазовым концом, ежедневно в течение 1 менструального цикла от 9 до 15 раз в зависимости от количества полученного препарата - МКС.

Макрофагальная кондиционная среда - супернатант (надосадочная жидкость, остающаяся после того, как осядут нерастворимые вещества), получаемая из венозной крови пациентки, содержит биологически активные компоненты, включая различные цитокины (G-CSF, VEGF, BDNF, IGF-1, IL-lb, TNF-a, IL-6, IL-18, IFN-y, IL-2, IL-4, IL-10 и др.). Благодаря компонентам МКС восстанавливается баланс иммунных клеток в эндометрии, достигается контроль над ростом и дифференцировкой клеток, активируются защитные реакции организма. Макрофаги продуцируют большое количество цитокинов, хемокинов и факторов роста, необходимых для создания цитокинового баланса, циклических изменений в эндометрии и успешной имплантации эмбриона.

Способ осуществляется следующим образом. Предварительно производится забор 100 мл периферической крови пациентки и направляется в иммунологическую лабораторию/клинику/институт, где осуществляется приготовление макрофагальной кондиционной среды. После получения готового препарата - МКС и осуществляют следующие манипуляции.

Проводят местную фотосенсибилизацию эндометрия трансцервикальной инсталляцией препарата «Радахлорин» 3,5 мг или «Фотодитазин» 0,5 мг или «Фотолон» 2,5 мг. Через 60-90 минут пациентку располагают на гинекологическом кресле в положении для литотомии. Шейку матки выводят в центральное положение посредством влагалищного зеркала Куско. В асептических условиях в полость матки вводят стерильных кварцполимерный световод со сферическим диффузором и осуществляют ФДТ. Облучение полости матки и цервикального канала осуществляют с помощью полупроводникового лазерного генератора на длине волны, затем осуществляется фотодинамическая терапия путем облучения внутренних стенок полости матки лазерным излучением с длиной волны 662 нм, что соответствует пику активации фотосенсибилизаторов из классов хлоринов. Мощность светового потока на диффузоре регулируют от 0,30 до 0,40 Вт из расчета получения плотности дозы световой энергии на облучаемых поверхностях в диапазоне 30-40 Дж/см². Лазерное световое воздействие проводят полипозиционно в непрерывном 11-13 минутном бесконтактном режиме. По завершении операции световод извлекают из полости матки. Операцию проводят однократно. Возможно выполнение данной методики ФДТ в ходе поднаркозной гистероскопии аналогичным образом.

Затем на 2-3 день после осуществления фотодинамической терапии проводят внутриматочную инстилляцию кондиционной макрофагальной средой в объеме 1 мл с экспозицией 30 минут на кресле с приподнятым тазовым концом, ежедневно в течение 1 менструального цикла от 9 до 15 раз в зависимости от количества полученного препарата - МКС.

Пример 1.

Пациентка, 29 лет. Обратилась к акушеру-гинекологу в декабре 2016 г. с жалобами на отсутствие беременности при регулярной половой жизни в течение 12 месяцев. Менструальный цикл не нарушен. В анамнезе одна беременность, одни роды, окончившиеся рождением здорового ребенка. Гинекологические заболевания - параовариальная киста слева, варикозное расширение вен малого таза. Операции - не проводилось. Экстрагенитальные заболевания - аутоиммунный тиреоидит, хронический тубулоинтерстициальный нефрит. Инфекции, передаваемые половым путем -не выявлены. До лечения выполнено ультразвуковое исследование органов малого таза (УЗИ ОМТ): толщина эндометрия составила 5,48 мм. Заключение: гипоплазия эндометрия. Предварительно произвели забор 100 мл периферической крови пациентки, и направили в клинику иммунопатологии Научно-исследовательского Института Фундаментальной и Клинической Иммунологии г. Новосибирска, где осуществляется приготовление макрофагальной кондиционной среды. Пациентке выполнена операция - лапароскопическое удаление параовариальной кисты слева, хромосальпингография, гистероскопия и раздельное-лечебно-диагностическое выскабливание. Результаты гистологического и иммуногистохимического исследования ткани эндометрия показали -эндометрий средней стадии фазы пролиферации, умеренный хронический эндометрит, умеренной степени активности. Следующим этапом операции было проведение фотодинамической терапии полости матки. После предварительного введения в полость матки Радахлорина 0,35%-1 мл в 3 мл физиологического раствора, с дальнейшей экспозицией 100 минут, через инструментальный канал гистороскопа установлен кварцполимерный световод, подключенный к полупроводниковому лазерному генератору «Латус» с длиной волны 662 нм при мощности 0,400 ВТ. Произведена полипозиционная световая обработка стенок матки и цервикального канала до достижения дозы энергии 30-40 Дж/см², эквивалентной бактерицидной дозе света. Эффекты ФДТ проявились в виде быстрого гемостаза, контракции обрывков эндометрия. Осложнений не отмечено. Затем на 2 день после осуществления фотодинамической терапии было произведено внутриматочное введение кондиционной макрофагальной среды в объеме 1 мл с экспозицией 30 минут на кресле с приподнятым тазовым концом. Данная процедура повторялась ежедневно в течение 1 менструального цикла 9 раз. Осложнений не отмечено. После лечения было проведено УЗИ ОМТ: М-эхо 8 мм. В мае 2017 года зарегистрирована беременность, которая произошла в естественном цикле. В декабре 2017 года произошли самопроизвольные роды живым доношенным ребенком.

Пример 2.

Пациентка 33 лет, обратилась к репродуктологу в декабре 2017 года с жалобами на отсутствие беременности в течение 7 лет, отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом: в 2005 году - самопроизвольный выкидыш на сроке 2-3 недели, в 2009 году - несостоявшийся выкидыш в 8 недель беременности. Гинекологические заболевания - эрозия шейки матки, РВ-коагуляция 2013 г. Хламидиоз, микоплазмоз, уреаплазмоз - пролечены в 2006 г. Внутренний эндометриоз 1-2 степени. Операции - аппендэктомия, 2002 г. лапароскопическая левостороння аднексэктомия по поводу тубовариального абсцесса, раздельное лечебно-диагностическое выскабливание (рЛДВ) в 2005 и 2009 гг.Проведено УЗИ ОМТ: толщина эндометрия - 4,2 мм. Заключение: гипоплазия эндометрия. В 2016 году проведена гистероскопия, рЛДВ. Результаты гистологического исследования свидетельствуют о наличии умеренного хронического эндометрита минимальной степени активности. Пациентке проведено лечение заявленным методом. Предварительно произвели забор 100 мл периферической крови пациентки, и направили в клинику иммунопатологии Научно-исследовательского Института Фундаментальной и Клинической Иммунологии г. Новосибирска, где осуществляется приготовление макрофагальной кондиционной среды. Затем пациентке было выполнено внутриматочное введение фотосенсибилизатора «Радахлорин» в дозе 3,5 мг с экспозицией 90 мин. Обезболивание: Ксефокам 2 мл, Но-шпа 2 мл внутривенно. В асептических условиях, после соответствующей обработки наружных половых органов, стенок влагалища и шейки матки в полость матки введен кварцполимерный световод сечением 0,4 мм со сферическим диффузором. Проведена полипозиционная лазерная световая обработка внутренних стенок матки при мощности 0,2-0,25 Вт. Получена световая доза 40 Дж/см², что соответствует бактерицидной дозе. Осложнений не было. Затем на 3 день после ФДТ было произведено внутриматочное введение кондиционной макрофагальной среды в объеме 1 мл с экспозицией 30 минут на кресле с приподнятым тазовым концом. Данная процедура повторялась ежедневно в течение 1 менструального цикла 13 раз. Осложнений не отмечено. После очередной менструации произведена аспирационная биопсия эндометрия с иммуногистохимическим исследованием: экспрессия рецепторов эстрогена и прогестерона на эпителии желез и клетках стромы снижена, морфологическая картина с учетом распределения иммунофенотипических маркеров лимфоидных элементов свидетельствует об отсутствии хронического эндометрита. После лечения выполнено УЗИ ОМТ: толщина эндометрия составила 5,3-7,2 мм. Проведен цикл экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Наступила биохимическая беременность. Через несколько месяцев пациентка снова вступила в протокол ЭКО. Наступила беременность.

Пример 3.

Пациентка 30 лет, обратилась впервые в клинику в 2013 году по поводу отсутствия беременности в течение 2 лет. Гинекологический анамнез: нарушение овариально-менструального цикла. Экстрагенитальная патология: ожирение 3 степени, тромбоцитопатия, по результатам стернальной пункции - нарушение созревания гранулоцитов, эритрон с признамками дихэритропоэза. После обследования и лечения было проведено 3 процедуры индукции овуляции кломифен-цитратом с последующей инсеминацией спермой мужа. После третьей процедуры наступила беременность. В 2014 г. произведено рЛДВ полости матки по поводу неразвивающейся беременности на сроке 6-7 недель гестации. В августе 2015 г. зарегистрирована биохимическая беременность. В феврале 2017 г. проведена аспирационная биопсия эндометрия с иммуногистохимическим исследованием: по совокупности гистологических и иммуногистохимических признаков фрагменты эндометрия соответствуют средней стадии фазы секреции с признаками минимально выраженного хронического эндометрия. Выполнено УЗИ ОМТ: толщина эндометрия 6 мм. Заключение: гипоплазия эндометрия. Пациентке проведено лечение заявляемым методом. Предварительно произвели забор 100 мл периферической крови пациентки, и направили в клинику иммунопатологии Научно-исследовательского Института Фундаментальной и Клинической Иммунологии г. Новосибирска, где осуществляется приготовление макрофагальной кондиционной среды. Затем пациентке было выполнено внутриматочное введение фотосенсибилизатора «Радахлорин» в дозе 3,5 мг с экспозицией 90 мин. Обезболивание: Ксефокам 2 мл, Но-шпа 2 мл внутривенно. В асептических условиях, после соответствующей обработки наружных половых органов, стенок влагалища и шейки матки в полость матки введен кварцполимерный световод сечением 0,4 мм со сферическим диффузором. Проведена полипозиционная лазерная световая обработка внутренних стенок матки при мощности 0,2-0,25 Вт. Получена световая доза 40 Дж/см², что соответствует бактерицидной дозе. Осложнений не было. Затем на 2 день после ФДТ было произведено внутриматочное введение кондиционной макрофагальной среды в объеме 1 мл с экспозицией 30 минут на кресле с приподнятым тазовым концом. Данная процедура повторялась ежедневно в течение 1 менструального цикла 15 раз. Осложнений не отмечено. После лечения проведено УЗИ ОМТ: толщина эндометрия - 7,05 мм. В естественном цикле наступила беременность, окончившаяся оперативными родами живым ребенком.

Предлагаемый Способ лечения хронического эндометрита апробирован в ООО «Клиника Пасман» на 21 пациентке с диагностированным бесплодием и/или привычным невынашиванием беременности в возрасте от 23 до 41 года. При обследовании у всех пациенток был выявлен хронический эндометрит различной степени активности, подтвержденный результатами гистологического и иммуногистохимического исследований ткани эндометрия. Эффективность ФДТ в сочетании с МКС оценивали на основании данных контрольного гистологического исследования эндометрия, полученного после проведения аспирационной биопсии в следующем менструальном цикле, по увеличению толщины эндометрия по результатам выполненного УЗИ ОМТ до и после лечения, а также по частоте наступления беременности, после применения представленного способа лечения хронического эндометрита. Эффективность фотодинамической терапии с последующей обработкой макрофагальной кондиционной средой в терапии хронического эндометрита составила:

- в 77,8% отсутствие признаков хронического эндометрита в гистологической картине эндометрия после лечения, в 22,2% случаев без изменений;

- Толщина эндометрия при гипоплазии увеличилась на 0,7-2,65 мм;

- Беременность наступила в 75% случаев.

Вывод: Способ лечения хронического эндометрита, включающий проведение фотодинамической терапии (ФДТ), отличающийся тем, что на 2-3 день после ФДТ проводят инсталляцию в полость матки макрофагальной кондиционной средой в объеме 1 мл с экпозицией 30 минут на кресле с приподнятым тазовым концом, манипуляцию повторяют ежедневно в течение одного менструального цикла 9-15 раз в зависимости от объема полученной макрофагальной кондиционной среды, имеет следующие достоинства:

1. Данный способ позволяет селективно воздействовать на патологически-измененную ткань эндометрия, не оказывая системного воздействия на организм в целом.

2. Эффективность метода не зависит от характера патогенной микрофлоры и не требует идентификации возбудителя.

3. Излечивающий эффект развивается после однократной процедуры в 77,8% случаев.

4. Происходит увеличение толщины гипопластического эндометрия, что является важным фактором для успешной имплантации эмбриона и развития беременности.

5. Способ имеет ограниченное количество побочных действий: умеренные болевые ощущения внизу живота, которые проходят после окончания фотодинамической терапии.

6. Лечение хронического эндометрита представленным способом может осуществляться в амбулаторных условиях.

Список литературы

1. Hyun J.P. and other. Chronic endometritis and infertility // Clin. Exp.Reprod. Med. - 2016. - Vol. 43, №4. - P. 185-192.

2. Kushnir V.A. and other. Systemic Inflammation and Autoimmunity in Women with Chronic Endometritis // J. Reprod. Immunol. - 2016. - Vol.75, №6. - P. 672-677.

3. Cicinelli E. and other. Prevalence of chronic endometritis in repeated unexplained implantation failure and the IVF success rate after antibiotic therapy // Hum. Reprod. - 2015. - Vol. 30, №2, - P. 323-330.

4. Kitaya K. and other. Chronic Endometritis: Potential Cause of Infertility and Obstetric and Neonatal Complications // American Journal of Reproductive Immunology. - 2016. - Vol. 75. - P. 13-22.

5. Безденежных Е.И., Пасман H.M., Никонов С.Д. Фотодинамическая терапия в лечении хронического эндометрита, ассоциированного с бесплодием // Сборник трудов, программа III Международного конгресса. Под ред. Н.М. Пасман, М.Ю.Денисова. -2017.

6. Ledee et al. Cytokines in follicular fluids, implantation and miscarriage // J. Reprod. Immunol. 90 (2011) p. 133-134.

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для лечения больных с хроническим эндометритом. На 2-3 день после фотодинамической терапии проводят внутриматочную инстилляцию кондиционной макрофагальной средой в объеме 1 мл на кресле с приподнятым тазовым концом с экспозицией 30 минут, ежедневно в течение 1 менструального цикла 9-15 раз. Способ позволяет повысить эффективность лечения хронического эндометрита за счет восстановления баланса иммунных клеток в эндометрии, создания цитокинового баланса при отсутствии системного действия на организм. 3пр.

Способ лечения хронического эндометрита, включающий фотодинамическую терапию (ФДТ), отличающийся тем, что дополнительно на 2-3 день после ФДТ проводят внутриматочную инстилляцию кондиционной макрофагальной средой в объеме 1 мл на кресле с приподнятым тазовым концом с экспозицией 30 минут, ежедневно в течение 1 менструального цикла 9-15 раз.