Способ лечения хронического эндометрита Российский патент 2019 года по МПК A61N5/67 A61K38/41 A61P15/00 A61M31/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для лечения больных с хроническим эндометритом, в том числе ассоциированным с бесплодием.

В настоящее время актуальность проблемы хронического эндометрита имеет не только медицинское, но и социальное значение, так как данное заболевание часто приводит к нарушению репродуктивной функции, являясь причиной бесплодия и невынашивания беременности, неудачных попыток экстракорпорального оплодотворения, нарушения менструальной функции, гиперпластических процессов эндометрия и сексуальной дисфункции. Необходимость продолжения разработки более совершенных методов терапии хронического эндометрита диктуется его медицинской и социальной значимостью, поскольку большая часть пациенток с данной патологией - женщины активного репродуктивного возраста. В современной российской и зарубежной литературе представлено множество данных, доказывающих влияние хронического эндометрита на ненаступление и невынашивание беременности, в том числе в программах ВРТ при устранении других причин бесплодия.

В настоящее время применяются различные варианты лечения хронического эндометрита. Одним из основополагающих этапов является элиминация повреждающего агента, а в случае вирусной инвазии, подавление репликации вирусов. С этой целью используют этиотропные антибактериальные, противовирусные и иммунотропные средства. Однако, в современных условиях антибиотики применяют при обострении заболевания, а назначение их в период ремиссии необоснованно. Кроме того, проведение традиционной антибактериальной терапии хронического неспецифического эндометрита часто оказывается малоэффективным вследствие низкой концентрации антибиотиков в очаге воспаления, постепенной смены приоритетных возбудителей, селекции устойчивых штаммов микроорганизмов с формированием резистентности микрофлоры к антибиотикам. [1, 2, 3, 4]. Все химиопрепараты в той или иной степени обладают выраженными побочными эффектами и органотоксичностью, а также вызывают различные аллергические реакции.

Существующие методы фотодинамической терапии (ФДТ) являются одним из современных методов лечения некоторых злокачественных опухолей, преимущественно поверхностных локализаций. [5, 6] Противомикробные и противовирусные эффекты ФДТ используют при лечении раневых инфекций, бактериальных поражений ротовой полости, для вирусной инактивации донорской плазмы [7, 8], однако в гинекологии данные эффекты не использовались. Применение ФДТ в гинекологии ограничено лечением злокачественных и предраковых поражений шейки матки и вульвы [9]. В отношении ФДТ заболеваний эндометрия разработан способ лечения гиперпластических процессов эндометрия в пре - и постменопаузе. [10]

Данный способ предусматривает внутривенное введение препарата «Фотодитазин» в больших дозах для фотосеснибилизации гиперпластически измененного эндометрия, что приводит к распределению препарата во всем организме и вызывает его накопление как в патологически измененных, так и в здоровых тканях. В этой связи пациентки становятся высокочувствительными к свету в течение суток, что создает риск фотохимического поражения не защищенных покровов кожи и органов зрения в указанный период времени. Данное обстоятельство определяет необходимость соблюдения пациентками светозащитного режима с пребыванием в затемненном помещении и защитой органов зрения специальными защитными очками. Кроме того, данный способ рассчитан на лечение пациенток в пре - и постменопаузе исключительно по поводу гиперплазии эндометрия и поэтому его реализация посредством внутриматочной ФДТ вызывает необратимую фотодеструкцию эндометрия вместе с подлежащим базальным слоем, что определяет лечебно-профилактическую ценность способа предотвращения их злокачественного перерождения.

Предлагаемый способ лечения хронического эндометрита отличается тем, что проводят локальную фотосенсибилизацию эндометрия путем внутриматочного введения препарата «Радахлорин» в дозе 3,5 мг или препарата «Фотодитазин» в дозе 0,5 мг с экспозицией 60-90 минут, затем осуществляют фотодинамическую терапию путем облучения внутренних стенок полости матки лазерным излучением с длиной волны 662 нм в непрерывном режиме до получения плотности световой энергии 30-40 Дж/см2 при мощности излучения 0,3-0,4 Вт.

Данный метод позволяет селективно воздействовать на патологический очаг за счет локального подведения лазерного излучения через световод и избирательного накопления фотосенсибилизатора в патологически измененной ткани, что оказывает санирующий эффект на инфицированных поверхностях эндометрия безотносительно вида возбудителя. Внутриматочная ФДТ является безопасным способом лечения хронического эндометрита. Локальное введение минимальной дозы фотосенсибилизатора в полость матки лишено системных фототоксических эффектов, но достаточно для устранения и инактивации патологических субстратов, поддерживающих хроническое воспаление в слизистой оболочке матки.

Эффективность метода фотодинамической терапии состоит в избирательной деструкции патологических клеток, что обеспечивается разностью концентрации фотосенсибилизатора в патологической и нормальной ткани, а также локальным подведением лазерного излучения. Кроме того, фотосенсибилизаторы хлоринового ряда обладают тропностью к бактериальным клеткам и инфицированным тканям и практически не накапливаются в здоровых тканях. Под влиянием лазерного излучения в инфицированной ткани эндометрия развивается фотохимическая реакция с выделением синглетного возбужденного кислорода и активных радикалов, которые обладают вирулицидностью и являются цитотоксическими агентами для патологических клеток и бактерий, что приводит к их апоптозу или некрозу.

Хлорин-содержащие фотосенсибилизаторы применяют преимущественно в радикальном и паллиативном лечении опухолевых заболеваний, но для лечения непосредственно хронического эндометрита данные препараты не применялись. Кроме того, применяют исключительно внутривенные способы фотосенсибилизации, что существенно отличается от предлагаемого способа локальной фотосенсибилизации путем внутриматочного введения препарата.

Способ осуществляется следующим образом. Проводят предварительную местную фотосенсибилизацию эндометрия трансцервикальной инсталляцией препаратом «Радахлорин» в дозе 3,5 мг или препаратом «Фотодитазин» в дозе 0,5 мг через одноразовый стерильный пластиковый катетер. Через 60-90 минут пациентку располагают на гинекологическом кресле в положение для литотомии. Шейку матки выводят в центральное положение посредством влагалищного зеркала Куско. В асептических условиях в полость матки вводят стерильный кварцполимерный световод со сферическим диффузором и осуществляют ФДТ. Облучение полости матки и стенок цервикального канала осуществляют с помощью полупроводникового лазерного генератора на длине волны 662 нм, что соответствует пику активации фотосенсибилизаторов из класса хлоринов. Мощность светового потока на диффузоре регулируют от 0,30 до 0,40 Вт из расчета получения плотности дозы световой энергии на облучаемых поверхностях в диапазоне 30-40 Дж/см². Лазерное световое воздействие проводят полипозиционно в непрерывном 11-13-минутном бесконтактном режиме. По завершении операции световод извлекают из полости матки. Операцию проводят однократно.

Возможно выполнение данной методики фотодинамической терапии в ходе поднаркозной гистероскопии. Фотосенсибилизация осуществляется аналогичным способом за 60-90 минут до операции. После выполнения гистероскопии по стандартной методике полость матки отмывают физиологическим раствором проточным способом через канал гистероскопа до получения полной оптической прозрачности среды. Через манипуляционный канал гистероскопа устанавливают стерильный кварцполимерный световод сечением 0,4 мм с торцевым излучением. Облучение полости матки и стенок цервикального канала осуществляют при аналогичных параметрах лазерной энергии под видеомониторингом. Мощность светового потока на диффузоре регулируют от 0,30 до 0,40 Вт в зависимости от прозрачности оптической среды. Лазерное световое воздействие проводят в непрерывном 13-15-минутном бесконтактном сканирующем режиме под визуальным контролем облучаемых поверхностей на видеомониторе до получения плотности световой энергии на облучаемых поверхностях в диапазоне 30-40 Дж/см². По завершении операции лазер отключают, извлекают световод и гистероскоп. После выхода из наркоза пациенток наблюдают в течение 2-3 ч, при необходимости проводят обезболивание однократным введением ненаркотического анальгетика.

Пример 1

Пациентка, 29 лет. Обратилась к репродуктологу в апреле 2014 г. с жалобами на ненаступление беременности при регулярной половой жизни в течение 9 лет. Соматически здорова. Операции - секторальная резекция молочной железы по поводу фиброаденомы. ИППП не выявлены. Менструальный цикл - нарушения по типу менометроррагии. Гинекологические заболевания - в анамнезе эктопия шейки матки, лечение - РВ конизация, аденомиоз 1 степени. В январе 2014 г. выполнен лапароскопический сальпингоовариолизис, диагноз: Спаечная болезнь брюшной полости 3 ст., спаечный периоофорит с формированием серозоцеле. Проведена гистероскопия с биопсией эндометрия. Результат гистологического исследования: эндометрий поздней стадии фазы пролиферации, хронический неактивный эндометрит. Антибактериальная терапия в послеоперационном периоде. Далее проведены 2 попытки ЭКО, 2 переноса эмбрионов, беременность не наступила. Май 2015 - повторная гистероскопия. Результат гистологического исследования - эндометрий средней пролиферации с очагами железисто-кистозной гиперплазии. Хронический продуктивный эндометрит с отеком стромы (обострение). Проводилась терапия гиперплазии эндометрия и аденомиоза агонистами ГнРГ 3 мес. В 3-й цикл терапии пациентке проведено лечение заявляемым методом с внутриматочным введением фотосенсибилизатора «Фотодитазин» в дозе 0,5 мг. После экспозиции 1 час после предварительного обезболивания внутривенным введением Ксефокама 8 мг, проведена фотодинамическая терапия путем облучения внутренних стенок полости матки диодным лазером с длиной волны 662 нм до получения плотности световой энергии 30-40 Дж/см2 при мощности 0,3 Вт в течение 11 минут однократно. Во время процедуры пациентка отмечала тянущие ощущения внизу живота, аналогичные менструальным, которые прекратились по завершении облучения. Осложнений после проводимого лечения не было.

После очередной менструации на фоне продолжения терапии аденомиоза диеногестом пациентке выполнена аспирационная биопсия эндометрия. Результат гистологического исследования - гормональная перестройка эндометрия, хронического эндометрита не выявлено.

Проведен цикл ЭКО с переносом 1 эмбриона в полость матки. Наступила беременность, протекала без особенностей, завершилась оперативными срочными родами живым доношенным ребенком.

Пример 2

Пациентка 36 лет, обратилась в 2016 году с жалобами на ненаступление беременности в течение 4 лет, неблагоприятный исход беременности в 2011 году (неразвивающаяся беременность 11-12 недель), скудные менструации. Соматически здорова. Операции - 5 выскабливаний стенок полости матки (2 мед. аборта, прерывание неразвивающейся беременности с двумя reabrasio). ИППП - уреаплазмоз в 2013 г., санирована. Менструальный цикл - с 2011 года после опорожнения полости матки по поводу неразвивающейся беременности - скудные менструации по 1 дню, ранее - умеренные. Гинекологические заболевания - хронический эндометрит, хронический сальпингоофорит, аденомоз 1 ст. Беременностей 3: 1996 и 1997 - 2 мед. аборта (осложненные острым эндометритом, сальпингоофоритом), 2011 неразвивающаяся 11 недель, инструментальное опорожнение полости матки, дважды reabrasio по поводу хориального полипа. У мужа нормозооспермия. При обследовании пациентки выявлена гипоплазия эндометрия по УЗИ (максимальное М-эхо 3-3,5 мм) с УЗ-признаками хронического эндометрита, подозрение на полип эндометрия. Бак. посев из цервикального канала роста микрофлоры не выявил. Пациентке проведено лечение заявляемым методом с внутриматочным введением фотосенсибилизатора «Радахлорин» в дозе 3,5 мг. После экспозиции 90 минут под общей анестезией (внутривенный наркоз) выполнена гистероскопия с полипэктомией (Фиг. 1), в ходе которой проведена фотодинамическая терапия путем облучения полости матки под визуальным контролем на видеомониторе через световод, проведенный через операционный канал гистероскопа, диодным лазером с длиной волны 662 нм при мощности 0,4 Вт в течение 13 минут, что обеспечило плотность световой энергии 30-40 Дж/см². В ходе операции отмечалось наступление быстрого гемостаза и контракции обрывков эндометрия, что можно расценивать как визуальные эффекты ФДТ (Фиг. 2). После выхода из наркоза пациентка ощущала тянущие боли внизу живота умеренной интенсивности, которые купировались однократным введением ненаркотических анальгетиков. Результат гистологического и ИГХ исследования соскоба из полости матки, полученного при полипэктомии - фиброзный полип эндометрия, минимальный хронический эндометрит. В следующем после проведенного лечения менструальном цикле на 9 день выполнена аспирационная биопсия эндометрия, результат гистологического исследования - эндометрий в стадии пролиферации, признаков хронического эндометрита не выявлено. Пациентке назначена циклическая гормональная терапия. При УЗИ на 14-й день цикла М-эхо 9 мм. В день овуляции, подтвержденной УЗ-фолликулометрией, проведена искусственная инсеминация, после которой наступила беременность, протекала без особенностей, завершилась самопроизвольными срочными родами живым доношенным ребенком.

Предлагаемый Способ лечения хронического эндометрита апробирован в ООО «Клиника Пасман» на 120 пациентах с диагностированным бесплодием в возрасте от 27 до 45 лет на завершающем этапе подготовки к вспомогательным репродуктивным технологиям (ВРТ). При обследовании у всех пациенток данной группы был выявлен хронический эндометрит различной степени активности, подтвержденный гистологическим и иммуногистохимическим исследованием биоптатов эндометрия. Эффективность ФДТ оценивали на основании данных контрольного гистологического и иммуногистохимического исследования эндометрия, полученного пайпель-аспирацией в следующем менструальном цикле, а также по частоте наступления беременности в ближайшие 6 месяцев после применения данного способа лечения хронического эндометрита. Эффективность фото динамической терапии хронического эндометрита составила 93,3%, а из всех случаев наступления беременности в 48% случаев не потребовалось применять методы вспомогательных репродуктивных технологий ввиду состоявшихся спонтанно беременностей.

Вывод: Способ лечения хронического эндометрита, отличающийся тем, что проводят локальную фотосенсибилизацию эндометрия путем внутриматочного введения препарата «Радахлорин» в дозе 3,5 мг или препарата «Фотодитазин» в дозе 0,5 мг с экспозицией 60-90 минут, затем выполняют фотодинамическую терапию путем лазерного облучения внутренних стенок полости матки излучением с длиной волны 662 нм в непрерывном режиме до получения плотности дозы световой энергии 30-40 Дж/см² при мощности 0,3-0,4 Вт, имеет следующие достоинства:

1. Фотодинамическая терапия хронического эндометрита с локальным введением минимальной дозы фотосенсибилизатора в полость матки лишена системных фототоксических эффектов, в отличие от внутривенной фотосенсибилизации организма в предусмотренных инструкцией дозах.

2. Эффективность метода не зависит от характера патогенной микрофлоры и не требует идентификации возбудителя.

3. Излечивающий эффект развивается после однократной процедуры в 93,3% случаев.

4. Данный способ лечения хронического эндометрита может быть применен врачами акушерами-гинекологами в амбулаторных условиях.

Список литературы

1. Сухих Г.Т., Шуршалина А.В., Хронический эндометрит: руководство. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 64 с.

2. Хашукоева А.З., Цомаева Е.А., Водяник Н.Д., Хлынова С.А. Хронический эндометрит - проблема и решения // Гинекология. Коллоквиум. 2012. №3. С. 34-38.

3. Шуршалина А.В. Хронический эндометрит: современные взгляды на проблему // Consilium Medicum (женское здоровье). 2011. №6. Т. 13. С. 36-39.

4. Сидорова И.С., Макаров И.О., Унанял А.Л. Патогенез и патоненетически обоснованная терапия хронического эндометрита (клиническая лекция) // Акушерство, гинекология и репродукция. 2010. №3. С. 21-24.

5. Juarranz A., Jaen P., Sanz-Rodriguez F. Photodynamic therapy of cancer. Basic principles and applications //Clin. Transl. Oncol. 2008/ Vol/ 10, №3. P. 148-154.

6. Mc Caughan J.S. Jr. Photodinamic therapy: a rewiew // Drags. Aging. 1999. Vol. 15, №1. P. 49-68.

7. Медицинская технология. Рег. №ФС-2006/066 от 05.05.20067. Фотодинамическая терапия гнойных, длительно незаживающих ран и трофических язв.

8. Медицинская технология. Рег. №ФС-2006/062 от 05.05.2006. Фотодинамическая терапия заболеваний пародонта.

9. Медицинская технология. Рег. №ФС-2007/138 от 30.07.2007. Фотодинамическая терапия фоновых и диспластических заболеваний шейки матки.

10. Отдельнова О.Б. Фото динамическая терапия гиперпластических процессов эндометрия у пациенток пре- и постменопаузального периодов (клинико-эксперементальное исследование). // Автореф. дис… канд. мед. наук. М. - 2009.

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для лечения хронического эндометрита. Для этого осуществляют фотосенсибилизацию эндометрия путем внутриматочного введения препарата «Радахлорин» в дозе 3,5 мг или препарата «Фотодитазин» в дозе 0,5 мг с экспозицией 60-90 минут. Затем осуществляют фотодинамическую терапию путем облучения внутренних стенок полости матки лазерным излучением с длиной волны 662 нм в непрерывном режиме до получения плотности световой энергии 30-40 Дж/см² при мощности излучения 0,3-0,4 Вт. Способ обеспечивает эффективную санацию эндометрия безотносительно вида возбудителя за счёт селективного деструктивного воздействия на очаги патологических изменений без системных фототоксических и побочных эффектов. 2 ил., 2 пр.

Способ лечения хронического эндометрита, включающий проведение фотосенсибилизации эндометрия путем внутриматочного введения препарата «Радахлорин» в дозе 3,5 мг или препарата «Фотодитазин» в дозе 0,5 мг с экспозицией 60-90 минут, затем осуществляют фотодинамическую терапию путем облучения внутренних стенок полости матки лазерным излучением с длиной волны 662 нм в непрерывном режиме до получения плотности световой энергии 30-40 Дж/см² при мощности излучения 0,3-0,4 Вт.