СРЕДСТВО, УВЕЛИЧИВАЮЩЕЕ МОЗГОВОЙ КРОВОТОК Российский патент 2009 года по МПК A61K31/05 A61P9/10 

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается средств, влияющих на мозговой кровоток.

Известны средства, способные увеличивать мозговой кровоток: винпоцетин, циннаризин, флунаризин, нимодиаин, винкарон, инстенон [1]. Наиболее близким (прототипом) является винпоцетин, представляющий собой этиловый эфир аповинкаминовой кислоты, способный избирательно увеличивать мозговой кровоток в экспериментальных и клинических условиях [2-6]. Так, на крысах показано, что винпоцетин при однократной внутривенной инфузии (в дозе 4 мг/кг) и курсовом внутрижелудочном введении (в дозе 45 мг/кг) увеличивает мозговой кровоток на 22-25% [4, 5]. Вместе с тем, общим недостатком средств, увеличивающих мозговой кровоток и применяемых в качестве корректоров нарушений мозгового кровообращения, является то, что эти препараты проявляют относительную избирательность в отношении влияния на мозговые сосуды и способны понижать системное артериальное давление [1, 4, 5, 7]. Кроме того, имеется большое число противопоказаний к применению препаратов, увеличивающих мозговой кровоток, так как эти препараты обладают широким спектром побочных эффектов [1, 7]. Например, экспериментально показано, что токсичность винпоцетина достаточно высока: значение LD₅₀ у мышей и крыс находится в диапазоне от 42,6 до 534 мг/кг [8].

Задачей изобретения является расширение номенклатуры средств, увеличивающих мозговой кровоток.

Поставленная задача решается использованием 4-метил-2,6-диизоборнилфенола в качестве средства, увеличивающего мозговой кровоток.

Ранее 4-метил-2,6-диизоборнилфенол не исследовался в качестве биологически активного вещества. Использование 4-метил-2,6-диизоборнилфенола в качестве средства, увеличивающего мозговой кровоток, в литературе не описано.

Принципиально новым в предлагаемом изобретении является то, что в качестве средства, увеличивающего мозговой кровоток, используются 4-метил-2,6-диизоборнилфенол. Данный вид активности соединения явным образом не вытекает для специалиста из уровня техники. 4-метил-2,6-диизоборнилфенол можно использовать для лечения нарушений мозгового кровообращения у больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга.

Таким образом, данное техническое решение соответствует критериям изобретения: "новизна", "изобретательский уровень", "промышленная применимость".

Эксперименты по изучению влияния однократного парентерального введения винпоцетина и 4-метил-2,6-диизоборнилфенола на динамику мозгового кровотока и системного артериального давления проводили на 24 крысах-самцах Вистар массой 320-380 г. Животные были разделены на 3 группы: 10 животным подкожно вводили 1 мл миндального масла (контроль I), 6 животным проводили 10-минутную внутривенную инфузию винпоцетина (5 мг/кг) (опыт I); 9 животным подкожно вводили 4-метил-2,6-диизоборнилфенол (100 мг/кг) в виде раствора в 1 мл миндального масла (опыт II).

Для проведения эксперимента животных наркотизировали (тиопентал натрия в дозе 100 мг/кг внутрибрюшинно) и в отпрепарированную правую бедренную артерию имплантировали катетер для измерения системного артериального давления. Системное артериальное давление регистрировали с помощью датчика полиграфа "Салют", сигнал которого усиливали рН-метром рН-340, с непрерывной записью на самописце КСП-4. Отпрепаровывали левую общую сонную артерию и перевязывали наружную сонную артерию. На общую сонную артерию накладывали манжеточный датчик и регистрировали величину мозгового кровотока с помощью электромагнитного расходомера крови MFV-1100 (Ninon Kohden, Япония).

Эксперименты по изучению влияния курсового внутрижелудочного введения винпоцетина и 4-метил-2,6-диизоборнилфенола на мозговой кровоток проводили на 15 крысах-самцах Вистар массой 220-240 г. Животные были разделены на 3 группы: 5 животных получили внутрижелудочно крахмальную слизь (контроль II), 5 животных получили внутрижелудочно винпоцетин (45 мг/кг) (опыт III); 5 животных получили внутрижелудочно 4-метил-2,6-диизоборнилфенол (100 мг/кг) (опыт IV).

Соединения и эквиобъемное количество крахмальной слизи (1 мл) вводили внутрижелудочно через зонд ежедневно однократно в течение трех суток. На третьи сутки эксперимента через 1 час после последнего введения животных наркотизировали (тиопентал натрия в дозе 100 мг/кг внутрибрюшинно), выделяли левую общую сонную артерию и перевязывали наружную сонную артерию. На общую сонную артерию накладывали манжеточный датчик и регистрировали величину мозгового кровотока с помощью электромагнитного расходомера крови MFV-1100 (Nihon Kohden, Япония).

Статистическую обработку проводили с помощью пакета программного обеспечения "Statistica 6.0". Рассчитывали среднее значение, стандартную ошибку, для выявления межгрупповых различий использовали t-критерий Стьюдента.

Результаты исследований влияния винпоцетина и 4-метил-2,6-диизоборнилфенола на мозговой кровоток представлены в примерах 1-6 и таблицах 1 и 2.

Пример 1. В группе контроль I величина мозгового кровотока в течение 1 часа была стабильной; в последующие 30 мин наблюдения отмечена незначительная тенденция к снижению мозгового кровотока. Со стороны системного артериального давления наблюдалась тенденция к снижению в течение опыта, что, очевидно, отражает условия эксперимента (наличие операционной травмы и использование наркоза) (табл.1, контроль I).

Пример 2. Исходное значение мозгового кровотока у крыс в группе опыт I составило 7,4±0,2 мл/мин. К 5-10 мин внутривенной инфузии винпоцетина мозговой кровоток слабо возрастал (на 4-5%) и через 5 мин после окончания инфузии (15 мин) значительно увеличивался и сохранялся на повышенном уровне (на 16-34%) до конца эксперимента. Данные изменения носили статистически достоверный характер как по сравнению с исходным значением, так и по отношению к показателю контрольной группы (табл.1, опыт I).

Исходное значение системного артериального давления у крыс группы опыт I составило 115±3 мм рт.ст. К 5 и 10 минуте инфузии отмечена выраженная гипотензивная реакция системного артериального давления, через 5 мин после окончания инфузии (на 15 мин опыта) показатель оставался сниженным на 13%. Эти изменения носили статистически значимый характер по сравнению с контролем. В течение последующего периода наблюдения (с 30 по 90 мин эксперимента) системное артериальное давление находилось на уровне значений этого показателя в группе контроль I (табл.1, опыт I).

Таким образом, внутривенная инфузия винпоцетина в дозе 4 мг/кг вызывает значимое повышение мозгового кровотока и выраженное транзиторное снижение САД во время инфузии и временно сохраняется после ее завершения.

Пример 3. Исходное значение мозгового кровотока у крыс в группе опыт II составило 7,6±0,5 мл/мин. Начиная с 5 мин после введения 4-метил-2,6-диизоборнилфенол и до конца наблюдения отмечен рост мозгового кровотока со стабилизацией на повышенном по сравнению с исходным уровне в период с 45 до 90 мин опыта. В период с 60 по 90 мин значения мозгового кровотока у крыс группы опыт II достоверно превосходили значения этого показателя в группе контроль I (табл.1, опыт II).

Исходное значение системного артериального давления у крыс в группе опыт II составило 113±3 мм рт.ст. В течение всего периода наблюдения достоверных изменений показателя не выявлено (табл.1, опыт II).

Таким образом, подкожное введение масляного раствора 4-метил-2,6-диизоборнилфенол в дозе 100 мг/кг повышает мозговой кровоток, не вызывая снижение системного артериального давления.

Пример 4. У крыс в группе контроль II после курсового внутрижелудочного введения крахмальной слизи значение мозгового кровотока составляло 5,1±0,5 мл/мин (табл.2, контроль II).

Пример 5. У крыс в группе опыт III после курсового внутрижелудочного введения винпоцетина в дозе 45 мг/кг значение мозгового кровотока составляли 7,2 мл/мин, что достоверно на 41% превосходило показатель контрольной группы (табл.2, опыт III).

Таким образом, трехкратное внутрижелудочное введение винпоцетин в дозе 45 мг/кг вызывает значимое увеличение мозгового кровотока.

Пример 6. У крыс в группе опыт IV после курсового внутрижелудочного введения 4-метил-2,6-диизоборнилфенол в дозе 100 мг/кг значение мозгового кровотока составляло 7,0±0,6 мл/мин, что было на 37% выше, чем показатель контрольной группы (табл.2, опыт IV).

Таким образом, трехкратное внутрижелудочное введение 4-метил-2,6-диизоборнилфенол в дозе 100 мг/кг вызывает значимое увеличение мозгового кровотока; эффект 4-метил-2,6-диизоборнилфенола по выраженности не уступает эффекту винпоцетину.

Предлагаемое изобретение расширяет арсенал средств, способных увеличивать мозговой кровоток.

Таблица 1 Влияние внутривенной 10-минутной инфузии винпоцетина (4 мг/кг, опыт I) и подкожного введения масленого раствора 4-метил-2,6-диизоборнилфенола (100 мг/кг, опыт II) на динамику мозгового кровотока (МК, мл/мин) и системного артериального давления (САД, мм рт.ст.) Показатели Время от начала опыта, мин 0 5 10 15 30 45 60 75 90 Контроль МК 7,1±0,5 7,0±0,5 7,1±0,6 7,1±0,5 7,2±0,6 7,2±0,6 7,1±0,6 6,9±0,5 6,6±0,5 САД 119±4 119±4 119±4 118±4 116±4 114±4 111±4 109±4 107±3 Группа III МК 7,4±0,2 7,7±0,2 7,8±0,3 9,2±0,4* 9,2±0,5* 9,5±0,8* 9,9±0,9* 9,4±0,9* 8,6±0,7* САД 115±3 72±9^⊗* 85±8^⊗* 101±7* 108±6 108±6 106±5 107±5 110±6 Группа IV МК 7,6±0,5 7,8±0,6 8,0±0,6 8,4±0,7 8,9±0,8 9,3±0,8 9,3±0,9* 9,2±0,8* 9,1±0,9* САД 113±3 109±4 109±4 108±5 110±4 108±4 109±4 109±4 108±4 Примечание:^⊗ - р<0,05 по сравнению с исходными значениями; * - р<0,05 по сравнению с группой контроля.

Таблица 2 Влияние трехкратного внутрижелудочного введения винпоцетина (45 мг/кг, опыт III) и 4-метил-2,6-дигооборнилфенола (100 мг/кг, опыт IV) на мозговой кровоток Препарат Мозговой кровоток, мл/мин Контроль II 5,1±0,4 Опыт III 7,2±0,5* Опыт IV 7,0±0,6* Примечание: * - р<0,05 по сравнению с группой контроля.

Источники информации

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Харьков: Торсинг, 1998. - С.396-401.

2. Mchedlishvili G.L, Ormotsadze L.G. The effect of ethyle apovincaminate on vasospasm of the circulatory isolated internal carotid artery in dogs // Arzneim. - Forsch. - 1981. - Vol.31. - P. 414-418.

3. Плотников М.Б. Фармакологическая коррекция нарушений кровоснабжения и метаболизма мозга при внутримозговом кровоизлиянии: Дис… д-ра биол. наук. - Томск, 1984. - 436 с.

4. Debreczeni L., Nakacs L. Effect of oral pretreatment with ethyl apovincaminate on the cardiac output and nutritive blood flow of various organs in rats // Arzneim. - Forsch. - 1976. - Vol.26, №10а. - P.1912-1914.

5. Karpati E., Szporny L. General and cerebral haemodynamic activity of ethyl apovincaminate // Arzneim. - Forsch. - 1976. - Vol.26, №10а. - P.1908-1912.

6. Скоромец А.А., Баранцевич Е.Р. и др. Кавинтон в лечении сосудистых заболеваний головного и спинного мозга // Клиническая фармакология и терапия. - 1998. - Т.7, №3. - С.75-81.

7. Энциклопедия лекарств. М.: РЛС-2007,

8. Cholnoky В., Domok L.I. Summary of safety of ethyl apovinkaminate // Arzneim. - Forsch. - 1976. - Vol.26, №10а. - P.1938-1944.

Предложено использование 4-метил-2,6-диизоборнилфенола в качестве средства, увеличивающего мозговой кровоток. Показано, что эффект 4-метил-2,6-диизоборнилфенола по выраженности не уступает эффекту винпоцетина, при этом не вызывая снижения системного артериального давления. 2 табл.

Применение 4-метил-2,6-диизоборнилфенола в качестве средства, увеличивающего мозговой кровоток.