ГИДРОНОПОЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ ПО ОТНОШЕНИЮ К ORL1 РЕЦЕПТОРАМ ЧЕЛОВЕКА Российский патент 2009 года по МПК C07D471/10 A61K31/438 A61P29/00 A61P3/00 A61P9/00 

Настоящее изобретение относится к группе гидронопольных производных, которые являются агонистами (веществами, обладающими сродством) к ORL1 (ноцицептиновым) рецепторам человека. Изобретение также относится к получению этих соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим фармакологически активное количество, по меньшей мере, одного из этих новых производных гидронопола в качестве активного ингредиента, а также к применению этих фармацевтических композиций для лечения расстройств, связанных с ORL1 рецепторами.

′Opioid Receptor-Like 1′ (ORL1) рецептор идентифицировали из библиотеки кДНК человека. Было установлено, что этот 'сиротский рецептор' имеет близкую гомологию с µ-, κ- и δ-опиоидными рецепторами (Mollereau et al., FEBS Lett., 341, 33-38, 1994; Bunzow et al., FEBS Lett., 347, 284-288, 1994). Несмотря на близкое сходство его последовательности и структурное сходство с опиоидными рецепторами классические лиганды опиоидного рецептора не взаимодействуют с ORL1 рецепторами. В 1995 г. 17-аминокислотный нейропептид выделили из экстрактов (вытяжки) мозга и впоследствии показали, что он является природным лигандом G-протеин-связанного ORL1 рецептора (Reinscheid et al., Science, 270, 792-794, 1995; Meunier et al., Nature, 377, 532-535, 1995). Пептид назвали сиротой FQ или ноцицептином, и он не присоединяется к трем традиционным опиоидным рецепторам. Эти открытия дали начало фундаментальному исследованию функциональной роли ORL1 рецептора и новых лигандов для ORL1 рецептора. Это привело к нескольким сотням публикаций, включая несколько обзоров (смотри, например, Grond et al., Anaesthesist, 51, 996-1005, 2002), и к десяткам патентных заявок, описывающих как пептидные, так и непептидные лиганды, варьированные по силе и селективности (ORL-1 в сравнении с µ-опиатом). Поскольку рецепторы µ-опиата широко распределяются по всему телу, отсутствие селективности может привести к ряду нежелательных опиатоподобных побочных эффектов, например к седации, угнетению дыхания, запору, привыканию и зависимости (Drug News Perspect, 14, 335, 2001).

Производные 1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-она описаны в патентной заявке JP-A-2000/169476, опубликованной 20 июня 2000 г.; в патентной заявке WO 01/07050 A1, опубликованной 1 февраля 2001 г., и в патентной заявке US 2003/0109539 A1, опубликованной 12 июня 2003 г. Однако ни в одной из заявок, приведенных выше, не указаны рецепторы µ-опиата. В патентной заявке EP 0 997 464 A1, опубликованной 3 мая 2000 г., указывают, что соединения 1,3,8-триазаспиро[4,5]деканона в качестве агонистов ORL1 рецептора обладают селективным сродством к ORL1 рецепторам, но конкретная информация о сродстве рецептора µ-опиата была ограничена утверждением того, что: «особенно предпочтительные соединения показали большее сродство к ORL-1 рецепторам, чем к мю-рецепторам (то есть, IC₅₀ для ORL1-рецепторов/IC₅₀ для мю-рецепторов были меньше, чем 1,0)». Более конкретной является патентная заявка US 2001/0041711, опубликованная 15 ноября 2001г. Эта патентная заявка описывает триазоспиро-соединения, имеющие сродство к рецептору ноцицептина. Соединения также были испытаны на рецепторах µ-, κ- и δ-опиата, но только за несколькими исключениями обнаружено, что они являются более сильнодействующими по отношению к рецепторам µ-опиата, чем к ORL1 рецепторам. Исключения были селективны по отношению к ORL1 рецепторам менее чем в два раза. Таким образом, ближайший известный уровень техники (прототип) не указывает, как создавать сильнодействующие (эффективные) ORL1 лиганды с точно выраженной селективностью по сравнению с рецепторами µ-опиата, то есть с селективностью, имеющей показатель, по меньшей мере, 10, не говоря уже о таких соединениях, которые также имеют хорошее бионакопление. Наконец, производные 1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-она, замещенные гидроксиалкилом, полезные для лечения расстройств, опосредуемых (обусловленных) ORL1 рецептором, были опубликованы 18 марта 2004 г. в патентной заявке WO 2004/022558, зарегистрированной 5 сентября 2003г.

Неожиданно обнаружено, что в сериях гидронопольных производных группа соединений, как было показано, имеет очень высокое сродство к рецепторам ORL1 человека. Более того, эти соединения показывают хорошую селективность к рецепторам ORL1 относительно рецепторов µ-опиата и легко усвояемы после орального введения.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (1)

в которой:

R₁ представляет собой атом водорода, галоген, CF₃, алкильную (1-6С) группу, циклоалкильную (3-6С) группу, фенильную группу, аминогруппу, алкил(1-3С)аминогруппу, диалкил(1-3С)аминогруппу, гидроксильную группу, гидроксиалкильную (1-3С) группу, (1-3С)алкоксигруппу, OCF₃, карбоксильную группу, аминокарбонильную или (1-3С)алкилсульфонильную группу,

m является целым числом от 1 до 4, при условии, что, когда m равно 2, 3 или 4, заместители R₁ могут быть одинаковыми или различными,

R₂ представляет собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную (1-6С) группу, циклоалкильную (3-6С) группу, -CH₂OH, -CH₂OCH₃, карбоксильную группу, ацетильную группу, необязательно замещенную бензильную группу или группу Q следующей структуры (2):

в которой:

[]_n изображает символически -(CH₂)_n-, где n является целым числом от 0 до 7,

R₃ представляет собой атом водорода или алкильную (1-3С) группу,

R₄ представляет собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную (1-6С) группу, насыщенное, ненасыщенное или частично насыщенное моно-, ди- или трициклическое необязательно замещенное кольцо, или алкильную (1-3С) группу, замещенную насыщенным, ненасыщенным или частично насыщенным необязательно замещенным пяти- или шестичленным кольцом, которое необязательно содержит один или более гетероатомов, или

(R₃+R₄) вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенное, ненасыщенное или частично насыщенное моно-, ди- или трициклическое необязательно замещенное кольцо,

и к их фармакологически приемлемым солям и пролекарствам.

В описании заместителей аббревиатура 'алкильная (1-3С) группа' означает 'метильная группа, этильная группа, n-пропильная группа или изопропильная группа'. 'Необязательно замещенная' означает, что группа может быть дополнительно замещена или не замещена одной или более группами, выбранными из алкильной группы, алкенильной группы, алкинильной группы, арильной группы, фтора, хлора, брома, гидроксильной группы, алкилоксигруппы, алкенилоксигруппы, арилоксигруппы, ацилоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ариламиногруппы, тиогруппы, алкилтиогруппы, арилтиогруппы, цианогруппы, оксогруппы, нитрогруппы, ацильной группы, амидогруппы, алкиламидогруппы, диалкиламидогруппы, карбоксильной группы, или два необязательных заместителя вместе с атомами углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное ароматическое или неароматическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы. В рамках контекста объяснения выражения 'необязательно замещенная', 'алкильная группа' означает С_1-3-алкильная группа, 'алкенильная группа' означает С_1-3-алкенильная группа, 'алкинильная группа' означает С_1-3-алкинильная группа, 'ацильная группа' означает С_1-3-ацильная группа и 'арильная группа' означает фурильная группа, тиенильная группа, пирролильная группа, оксазолильная группа, тиазолильная группа, имидазолильная группа, пиразолильная группа, изоксазолильная группа, изотиазолильная группа, пиридильная группа, пиридазинильная группа, пиримидинильная группа, пиразинильная группа, 1,3,5-триазинильная группа, фенильная группа, индазолильная группа, индолильная группа, индолизинильная группа, изоиндолильная группа, бензо[b]фуранильная группа, бензо[b]тиофенильная группа, бензимидазольная группа, бензтиазолильная группа, пуринильная группа, хинолинильная группа, изохинолильная группа, хинолильная группа, фталазинильная группа, хиназолинильная группа, хиноксалинильная группа, 1,8-нафтиридинильная группа, пиридинильная группа, нафтильная группа или азуленильная группа, предпочтительно фенильная группа, пиридильная группа или нафтильная группа. Необязательные заместители сами могут нести дополнительные необязательные заместители. Предпочтительные необязательные заместители включают С_1-3-алкильную группу, такую как, например, метильная группа, этильная группа и трифторметильная группа, фтора, хлора, брома, гидроксильную группу, С_1-3-алкилоксигруппу, такую как, например, метоксигруппа этоксигруппа и трифторметоксигруппа, и аминогруппу. 'Гетероатом' означает атом, такой как атом азота, атом кислорода или атом серы. 'Пяти- или шестичленные кольца' представляют собой, например: фурановые кольца, тиофеновые кольца, пиррольные кольца, оксазольные кольца, тиазольные кольца, имидазольные кольца, пиразольные кольца, изоксазольные кольца, изотиазольные, 1,2,3-оксадиазольные кольца, 1,2,3-триазольные кольца, 1,3,4-тиадиазольные кольца, пиридиновые кольца, пиридазиновые кольца, пиримидиновые кольца или пиразиновые кольца.

К изобретению относятся все соединения, имеющие формулу (1), рацематы, смеси диастереомеров и выделенные стереоизомеры. Таким образом, соединения, в которых заместители на потециально асимметричных атомах углерода находятся или в R-конфигурации, или в S-конфигурации, относятся к изобретению.

Пролекарства являются терапевтическими средствами (веществами), которые сами по себе являются неактивными, но превращаются в один или более активных метаболитов. Пролекарства являются биообратимыми производными молекул лекарственных веществ, используемыми для преодоления некоторых барьеров к (извлечению) полезности родительской молекулы лекарственного вещества. Эти барьеры включают в себя растворимость, проницаемость, стабильность, пресистематический метаболизм и ограничения по нацеливанию лекарства, но не ограничены этим (Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F. D. King, p. 215; J. Stella, “Prodrugs as therapeutics”, Expert Opin. Ther. Patents, 14(3), 277-280, 2004; P. Ettmayer et al., “Lessons learned from marketed and investigational prodrugs”, J.Med.Chem., 47, 2393-2404, 2004). Пролекарства, то есть соединения, которые при введении в человека любым известным способом подвергаются биотрансформации в соединения, имеющие формулу (1), относятся к изобретению. В частности, это относится к соединениям с первичными или вторичными аминогруппами или гидроксильными группами. Такие соединения могут быть подвергнуты реакции с органическими кислотами, давая соединения, имеющие формулу (1), в которой присутствует дополнительная группа, которая легко удаляется после введения, но которая не ограничивается, например, амидиновой группой, энаминовой группой, основанием Манниха, гидроксилметиленовым производным, O-(ацилоксиметиленкарбамат)-производным, карбаматной группой, сложноэфирной группой, амидогруппой или энаминоновой группой.

В частности изобретение относится к соединениям, имеющим формулу (1), в которой: R₁ представляет собой атом водорода, галоген, CF₃, алкильную (1-6С) группу, гидроксильную группу, (1-3С)алкоксигруппу или OCF₃, m=1, и все другие радикалы имеют значения, приведенные выше.

В большей степени изобретение относится к соединениям, имеющим формулу (1), в которой: R₁ представляет собой атом водорода, галоген, CF₃, алкильную (1-6С) группу, гидроксильную группу, (1-3С)алкоксигруппу или OCF₃, m=1, R₂ представляет собой группу Q, имеющую общую формулу (2), и все другие радикалы имеют значения, приведенные выше.

В еще большей степени изобретение относится к соединениям, имеющим формулу (1), в которой: R₁ представляет собой атом водорода, галоген, CF₃, алкильную (1-6С) группу, гидроксильную группу, (1-3С)алкоксигруппу или группу OCF₃, m=1, R₂ представляет собой группу Q, имеющую общую формулу (2), R₃ представляет собой метильную группу, R₄ представляет собой алкильную (1-3С) группу, замещенную насыщенным, необязательно замещенным шестичленным кольцом, которое необязательно содержит один или более гетероатомов, и []_n имеет значения, приведенные выше.

Наиболее предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, имеющие формулу (1), в которой: R₁ представляет собой атом водорода, галоген, CF₃, алкильную (1-6С) группу, гидроксильную группу, (1-3С)алкоксигруппу или OCF₃, m=1, R₂ представляет собой группу Q, имеющую общую формулу (2), R₃ представляет собой метильную группу, R₄ представляет собой метиленовую группу, замещенную необязательно замещенным пиперидиновым кольцом, и []_n имеет значения, приведенные выше.

Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены путем использования стандартных способов, хорошо известных в данной области, например, смешением соединения настоящего изобретения с подходящей кислотой, например, неорганической кислотой, такой как соляная (хлористоводородная) кислота, или с органической кислотой.

Соединения настоящего изобретения общей формулы (1), а также их соли проявляют агонистическую активность к ORL1 рецепторам. Они являются полезными для лечения расстройств, связанных с ORL1 рецепторами, или, которые можно лечить посредством манипулирования этими рецепторами, особенно, но не ограничиваясь этим: состояний острой и хронической боли, нарушений обмена веществ, таких как нервная анорексия и нейрогенная булимия, ожирение; желудочно-кишечных расстройств, в частности, синдрома раздраженной толстой кишки, воспалительной болезни кишечника (гранулематозного энтерита и язвенного колита), поноса, запора, боли в животе, воспаления мочевого тракта, почечных расстройств, характеризующихся нарушениями баланса удержания/выделения воды или выделения соли; расстройств сердечно-сосудистой системы, таких как инфаркт миокарда, аритмия, повышенное кровяное давление, тромбоз, анемия, артериосклероз, стенокардия; офтальмологических расстройств, таких как глаукома; расстройств дыхательной системы, включающих хроническое обструктивное заболевание легких, бронхит и кистозный фиброз; заболеваний иммунной системы и вирусных инфекций.

Агонистические свойства соединений изобретения по отношению к ORL1 рецептору in vitro и in vivo определили, используя методики, приведенные ниже.

Сродство к ORL1 рецепторам человека

Сродство соединений к ORL1 рецепторам человека определили, используя реакцию связывания рецептора in vitro, описанный Ardati et al., Mol. Pharmacol., 51, 816, 1997. Кратко, препараты мембран были получены из клеток CHO (яичника китайского хомяка), в которых ORL1 рецептор человека стабильно выражен. Мембраны выдерживали с [³H]-ноцицептином в отсутствии или в присутствии тестовых соединений в различных концентрациях, разведенных в подходящем буфере. Неспецифическое связывание определили как связывание, остающееся в присутствии 10^-6 М ноцицептина. Отделение связанной радиоактивности от свободной осуществили фильтрацией через стекловолоконные фильтры Паккарда GF/B с несколькими промываниями ледяным буфером, используя коллектор клеток Паккарда. Связанную радиоактивность измеряли сцинтилляционным счетчиком (Topcount, Packard), используя жидкий коктейль для сцинтилляционного счета (Microscint 0, Packard). Измеренную радиоактивность наносили на графике в зависимости от концентрации вытесняющего тестового соединения и кривые вытеснения рассчитывали логистической регрессией с четырьмя параметрами, получая в результате значения IC₅₀, то есть значения IC₅₀ для такой концентрации вытесняющего соединения, при которой вытеснено 50% радиолиганда. Значения сродства pK₁ вычисляли c учетом поправок значений IC₅₀ для концентрации радиолиганда и его сродства к ORL1 рецептору человека в соответствии с уравнением Ченга-Прусоффа:

pK₁=-log(IC₅₀/(1+S/K_d))

в котором IC₅₀ представляет собой то же, что описано выше, S является концентрацией [³H]-ноцицептина, использованной в образце для анализа, выраженной в моль/л (обычно 0,2 нМ), и K_d является равновесной константой диссоциации [³H]-ноцицептина по отношению к ORL1 рецепторам человека (0,4 нМ).

Соединения изобретения имеют высокое сродство к ORL1 рецепторам в реакции связывания, описанной выше. Это свойство делает их полезными в лечении расстройств, связанных с ORL1 рецепторами, или которые можно лечить посредством манипулирования этими рецепторами.

Сродство к µ-опиатным рецепторам

Сродство соединений к µ-опиатным рецепторам определяли, используя реакцию связывания рецептора in vitro, описанную Wang et al., FEBS Letters, 338, 217, 1994. Кратко, препараты мембран получали из клеток CHO (яичника китайского хомяка), в которых µ-опиатный рецептор человека стабильно выражен, и выдерживали со специфическим лигандом µ-опиата [³H]-DAMGO (D-Ala², N-Me-Phe⁴, глицинол⁵-Энкефалин) в отсутствии или в присутствии тестовых соединений в различных концентрациях, разведенных в подходящем буфере. Неспецифическое связывание определяли как связывание, остающееся в присутствии 10^-6 М налоксона. Отделение связанной радиоактивности от свободной осуществляли таким же способом, как описано выше, и сродство соединений вычисляли подобным образом.

Соединения изобретения имеют низкое сродство к µ-опиатным рецепторам в реакции связывания, описанной выше. Таким образом, маловероятно, что они индуцируют нежелательные побочные эффекты, которые, как известно, имеют место с опиатами, такими как морфин.

Агонизм ORL1 рецептора in vitro

Активация G-протеин-связанного ORL1 рецептора ингибирует активность аденилатциклазы и снижает внутриклеточную концентрацию вторичного посланника (мессенджера) - циклоаденозинмонофосфата (cAMP). Активность соединений по отношению к ORL1 рецепторам измеряли, используя методику анализа, описанную Jenck et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97, 4938-4943, 2000. Показано, что они являются сильнодействующими (эффективными) агонистами со значениями pEC₅₀, соответствующими значениям их pK_i.

Диарея, вызванная касторовым маслом, у мышей, находящихся в сознании

Показано, что пока есть пептид ноцицептин после подкожного введения, то соединения изобретения могут снижать диарею, вызванную касторовым маслом, у мышей. Поскольку периферически введенный пептид не проникает через гематоэнцефалический барьер указано, что снижение диареи, обусловленное ORL1, является периферически обусловленным.

Используемые животные: для этой модели диареи, вызванной касторовым маслом, использовали самцов мышей NMRI (Naval Medical Research Institute). Во всех экспериментах группа состояла из 10-12 животных.

Экспериментальные методики: в день эксперимента мыши получали или соединение, или носитель (с двухнедельными интервалами). По истечении 30 минут вводили орально касторовое масло (8 мл/кг массы тела) и животных помещали отдельно в клетках со свободным доступом к воде. Фекалии собирали по истечении 5 часов. В течение этого периода времени каждые 20 минут определяли визуальным осмотром качество фекалий. Бальная оценка диареи колебалась в диапазоне от 0 до 4, 0=нет выброса, 1=нормальный выброс (масса), 2=слабая диарея, 3=умеренная диарея, 4=сильная диарея. Таким образом, эта оценка по баллам отражает начало проявления и интенсивность диареи. В этих экспериментах определяли средний балл диареи и сухой вес фекалий.

Анализ данных: действие соединений приведено в виде относительных чисел (процент от контрольных значений). Исходные данные, регистрируемые в экспериментах, сравнивали с контрольными данными (без соединения) для одних и тех же животных посредством парных двусторонних критериев Стьюдента (t-tests) или с контрольной группой посредством непарного критерия Стьюдента (t-test). Значения p<0,05 принимали как статистически значимые.

Толстокишечный транзит (транзит по толстой кишке) у крыс, находящихся в сознании

Показано, что соединения изобретения не оказывают влияния на нормальный (регулярный) транзит по толстой кишке у крыс. Это также имело место в случае для пептида (Ноцицептина) после подкожного введения. Поскольку периферически введенный пептид не проникает через гематоэнцефалический барьер указано, что периферическая активация ORL1 рецептора не ухудшает нормальный желудочно-кишечный транзит. Напротив, периферическая активация µ-опиатного рецептора может сильно ухудшить транзит в этой модели. Таким образом, это исследование показывает селективность соединений изобретения по отношению к ORL1 рецептору.

Используемые животные: для экспериментов использовали самцов крыс Sprague Dawley. Во всех экспериментах группа состояла из 10-12 животных.

Экспериментальные методики: до проведения экспериментов крысам сделали постоянный титановый свищ слепой кишки под общей анестезией. Животным дали возможность восстановиться после хирургического вмешательства и приучили к кормлению в режиме свободного доступа для осуществления процесса поглощения еды в течение 3 часов в день. В день экспериментов после периода кормления через свищ в слепую кишку вводили вещество-маркер (2 мл суспензии, содержащей 80% сульфата бария) и животные получали или соединение, или носитель. Позже их помещали в метаболические клетки и собирали фекальные пеллеты ежечасно в течение 21 часа, используя автоматическую систему для сбора. В течение этого периода времени животные имели свободный доступ к воде. Содержание сульфата бария в фекалиях анализировали радиографически, а фекалии взвешивали. Зависимость содержания маркера в фекалиях от времени и количество фекалий позволили оценить среднее время удерживания сульфата бария, то есть время толстокишечного транзита. Были определены среднее время удерживания сульфата бария, содержащегося в пеллетах, и общая масса (выброс) фекалий.

Анализ данных: действие соединений приведено в виде относительных чисел (процент от контрольных значений). Исходные данные, регистрируемые в экспериментах, сравнивали с контрольными данными (без соединения) для одних и тех же животных посредством парных двусторонних критериев Стьюдента (t-tests). Значения p<0,05 принимали как статистически значимые. В модели толстокишечного транзита контрольные данные представляют собой среднее значение из двух контрольных экспериментов (до и после введения соединения, с недельными интервалами).

Висцеральная гиперчувствительность, вызванная уксусной кислотой, у крыс, находящихся в сознании

Показано, что соединения изобретения могут снижать висцеральную гиперчувствительность у крыс, пока имеется в наличии пептид Ноцицептин после подкожного введения. Поскольку периферически введенный пептид не проникает через гематоэнцефалический барьер указано, что снижение висцеральной гиперчувствительности, обусловленное ORL1, периферически обусловлено.

Используемые животные: взрослые самки крыс Sprague Dawley, вес тела: в диапазоне от 200 до 250 г. Группа состоит из 5-10 животных.

Экспериментальная методика: до проведения экспериментов животных подвергли голоданию в течение 24 часов со свободным доступом к воде. В толстую кишку (на 10 см, проксимальные к анальному отверстию) ввели уксусную кислоту (0,6%, 1,5 мл). По истечении 50 минут в дистальную толстую кишку ректально ввели резиновый шарик длиной 5 см (объемом 6-7 мл ) и закрепили путем связывания лентой с трубочкой (пробиркой), привязанной к хвосту крысы. Колоректальное растяжение осуществляли путем установления давления в шарике до 100 мбар (10⁴ Па) в течение 10 минут. В течение этого периода времени путем визуального осмотра отслеживали число брюшных сужений (перетяжек). Продолжали эксперименты только на тех животных, которые реагировали на колоректальное растяжение более чем 10-ю брюшными перетяжками. Эти животные получали разовую дозу вещества или носителя и протокол колоректального растяжения повторяли в течение 30, 60, 90 и 120 минут после введения.

Анализ данных: результаты приведены как среднее значение ± статистическое отклонение. Число брюшных перетяжек, возникших в течение 30, 60, 90 и 120 минут после введения вещества или носителя, а также средние значения (30-120 мин) сравнили с предзначениями путем парных двусторонних критериев Стьюдента (t-тестов). Относительное количество брюшных перетяжек (% от предзначений), возникших в течение 30, 60, 90 и 120 минут в случае введения вещества и в случае введения носителя, и относительные средние значения (30-120 мин) для обоих случаев сравнивали между собой путем непарных двусторонних критериев Стьюдента (t-тестов). Значения p<0,05 были приняты как статистически значимые.

Агонизм ORL1 рецептора in vivo: отсутствие проникновения в центральную нервную систему (CNS)

Показано, что большинство соединений изобретения не проявляют активности при воздействии ультразвукового голосового сигнала, вызывающего стресс у взрослых особей (AUV), что описано Van der Poel et al., Psychopharmacology, 97, 147-148, 1989. Это показывает, что соединения не проникают через гематоэнцефалический барьер. В этом анализе пептид ноцицептин также является активным, но для того, чтобы продемонстрировать его действенность, необходимо его вводить непосредственно в мозг (внутримозговой (меж)желудочковой инъекцией).

ПРИМЕРЫ СИНТЕЗОВ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ И КОНЕЧНЫХ ПРОДУКТОВ

(-)-транс-2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этанол (5)

Миртанилбромид (2)

Трифенилфосфин (116 г, 0,44 моль) растворили в ацетонитриле (1 л) и охладили в ледяной бане в атмосфере N₂. По каплям добавили бром (22,5 мл, 0,44 моль). Температуру экзотермической реакции поддерживали ниже 10°С. По завершении добавления ледяную баню удалили и медленно добавили (-)-транс-миртанол (1) (2,686 г, 0,44 моля), растворенный в ацетонитриле (250 мл). По завершении добавления светло-желтый раствор кипятили, используя прибор с насадкой Дина-Старка, в течение 3 часов. Во время реакции растворитель отгоняли в ловушку для воды и затем 20 раз удаляли (приблизительно 200 мл растворителя в итоге). Газохроматографический (GC) анализ показал полную конверсию исходного вещества. Смесь упарили досуха. Сырую (необработанную) смесь очистили на колонке с силикагелем (элюент: дихлорметан/диэтиловый эфир 1/1, объем/объем). Это дало 87,8 г бромида (2) (91%) в виде светло-желтого масла.

Миртанилцианид (3)

Миртанилбромид (2) (87,8 г, 0,41 моль) растворили в диметилформамиде (1 л). Добавили цианид натрия (40 г, 0,81 моль) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 часов. Газохроматографический анализ показал полную конверсию. Смесь разбавили водой (3 л) и экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (TBME, 3× 1,5 л). Органический слой промыли рассолом (насыщенным раствором NaCl), осушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Сырую смесь очистили на колонке с силикагелем (элюент: гептан/дихлорметан, 1/1, объем/объем) и получили 52,4 г (80%) цианида (3) в виде бесцветной жидкости.

Этиловый эфир (сложный) (4)

Этанол (500 мл) охладили на ледяной бане. Добавили по каплям серную кислоту (190 мл). Добавили цианид (3) (52,4 г, 0,32 моля), растворенный в этаноле (100 мл), и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Газохроматографический анализ показал полное присоединение. Смесь охладили и добавили воду (1,5 л). Смесь экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (3×1,5 л). Органический слой промыли NaHCO₃ (нас. 1 л), осушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Выход: 54,2 г сложного эфира 5 (80%) в виде почти бесцветной жидкости. Сырой продукт (4) использовали в следующей реакции без очистки.

(-)-транс-2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этанол (5)

К суспензии литийалюмогидрида (20 г, 0,52 моля) в тетрагидрофуране (1 л) добавили сложный эфир (4) (54,2 г, 0,26 моля), растворенный в тетрагидрофуране (500 мл). По завершении добавления смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Газохроматографический анализ показал полную конверсию исходного вещества. Смесь охладили на ледяной бане и осторожно добавили соляную кислоту (1М, 1 л). По завершении добавления смесь разбавили водой (1 л) и экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (3×1,5 л). Органический слой промыли рассолом (насыщенным раствором NaCl), осушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Сырую смесь подвергли очистке перегонкой Кугельрота (температура кипения 85°С, 3·10^-2 мбар (3 Па)). Выход: 35,9 г соединения 1 (65%) в виде бесцветного масла.

(+)-транс-2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этанол (10)

Миртанилмезилат (7)

18,1 г (0,12 моля) (+)-транс-миртанола (6) добавили к раствору 18,5 мл мезилхлорида (2 экв., 0,24 моль, 27,5 г) и 49 мл пиридина (5 экв., 0,60 моля, 47,5 г) в 400 мл дихлорметана (DCM). Реакционную смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Добавили воду и реакционную смесь перемешивали в течение одного часа. Органический слой экстрагировали и водный слой экстрагировали еще два раза. Объединенные органические слои промыли (насыщенным NaHCO₃, водой, рассолом (насыщенным раствором NaCl)), высушили (Na₂SO₄) и упарили в вакууме с получением 25,9 г (91%) мезилата (7) в виде бесцветного масла.

Миртанилцианид (8)

Миртанилмезилат (7) (25,9 г, 0,11 моля) растворили в диметилсульфоксиде (DMSO) (250 мл). Добавили цианид калия (4 экв., 29,2 г, 0,45 моля) и смесь перемешивали при 70°С в течение 2 дней. Газохроматографический анализ показал полную конверсию. Смесь разбавили водой (750 мл) и экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (3×300 мл). Органический слой промыли рассолом, высушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха, что дало 17,7 г (количественный выход) цианида (8) в виде бесцветного масла.

Этиловый эфир (сложный) (9)

Этанол (200 мл) охладили на ледяной бане. По каплям добавили серную кислоту (80 мл). Добавили цианид (8) (17,7 г, 0,11 моля), растворенный в этаноле (40 мл), и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение всей ночи. Газохроматографический анализ показал полное присоединение. Смесь охладили и добавили воду (1 л). Смесь экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (3×500 мл). Органический слой промыли NaHCO₃ (нас., 500 мл), высушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Выход: 20,4 г сложного эфира (9) (88%) в виде желтого масла. Сырой продукт (9) использовали в следующей реакции без очистки.

(+)-транс-Дигидронопол (10)

К суспензии литийалюмогидрида (7,4 г, 0,19 моля) в тетрагидрофуране (350 мл) добавили сложный эфир (9) (20,1 г, 0,09 моля), растворенный в тетрагидрофуране (200 мл). По завершении добавления смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охладили на ледяной бане и осторожно добавили соляную кислоту (1М, 1 л). По завершении добавления смесь разбавили водой (300 мл) и экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (3×500 мл). Органический слой промыли рассолом, осушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Сырую смесь подвергли очистке перегонкой Кугельрота (температура кипения 85°С, 8·10^-2 миллибар (8 Па)). Выход: 9,2 г соединения (10) (61%) в виде бесцветного масла.

(-)-цис-2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этанол (11)

Синтез цис-аналога: (+)-цис-2-(6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этанола (18), с (-)-β-пиненом в качестве исходного вещества описан в J. Amer. Chem. Soc. 68, 638, 1946, и в патентах US 2,427,343, 2,427,344 и 2,427,345.

(+)-β-пинен (13)

В сухой стеклянной посуде трет-бутилоксид калия (KOt-Bu, 49,4 г, 0,44 моля) добавили к n-бутиллитию (176 мл, 2,5М в гексане). Суспензию охладили до -78°С. По каплям добавили (+)-α-пинен (12) (50 г, 0,37 моля). Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 45 часов. Реакционную смесь охладили до -78°С и по каплям добавили B(OMe)₃ (137 мл, 1,20 моля). Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры (экзотермическая реакция!). По каплям добавили 10% HCl (водный, 250 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Слои разделили и водный слой экстрагировали гептаном (2×200 мл). Объединенные органические слои высушили над Na₂SO₄ и упарили досуха, что дало 36,7 г желтого масла. Сырой продукт подвергли очистке, используя перегонку Кугельрота (8-12 мбар (800-1200 Па), 50-60°С), что дало 36,6 г (0,27 моля, выход=73%, 88% чистоты) (+)-β-пинена (13) в виде бесцветного масла.

Миртанол (14)

(+)-β-пинен (13) (36,6 г,0,27 моля) растворили в тетрагидрофуране (100 мл) и охладили до 0°С. По каплям добавили BH₃·диметилсульфид (BH₃·DMS) в тетрагидрофуране (2 М, 47,3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение получаса. Добавили этанол (90 мл). Добавили 1 М NaOH (вод.) (95 мл). Реакционную смесь охладили до 0°С. По каплям добавили 33 мл 30% H₂O₂, при этом температуре не давали подниматься выше 35°С. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа и вылили в воду (1 л). Раствор экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром. Объединенные органические слои промыли водой и рассолом, осушили над Na₂SO₄ и упарили досуха. Остающийся α-пинен отогнали, используя перегонку Кугельрота (8-9 мбар (800-900 Па), 50-60°С), получая 38,6 г (0,25 моля, выход=93%) (+)-цис-миртанола (14) в виде бесцветного масла.

Миртанилмезилат (15)

15,0 г (0,10 моля) (+)-цис-миртанола (14) добавили к раствору 15 мл мезилхлорида (экв., 0,20 моля) и 40 мл пиридина (5 экв., 0,50 моля) в 300 мл дихлорметана (DCM). Реакционную смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Добавили воду и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Органический слой экстрагировали и водный слой экстрагировали еще два раза. Объединенные органические слои промыли (насыщенным NaHCO₃, водой, рассолом), осушили (Na₂SO₄) и упарили в вакууме с получением 21,6 г (выход=93%) мезилата (15) в виде бесцветного масла.

Миртанилцианид (16)

Миртанил мезилат (15) (21,6 г, 0,093 моля) растворили в диметилсульфоксиде (DMSO) (230 мл). Добавили цианид калия (4 экв., 24,2 г, 0,37 моля) и смесь перемешивали при 70°С в течение 8 дней. Газохроматографичекий анализ показал полную конверсию. Смесь разбавили водой и экстрагировали гептаном. Органический слой промыли рассолом, высушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха с получением 15,8 г (количественный выход) цианида (16) в виде бесцветного масла.

Этиловый эфир (сложный) (17)

Этанол (150 мл) охладили на ледяной бане. По каплям добавили серную кислоту (60 мл). Добавили цианид (16) (16 г), растворенный в этаноле (30 мл), и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником всю ночь. Газохроматографичекий анализ показал полную конверсию. Смесь охладили и добавили воду (1 л). Смесь экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (3×500 мл). Органический слой промыли насыщенным NaHCO₃ (водный, 500 мл), высушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Выход: 20,6 г сложного эфира (17) (количественный выход) в виде желтого масла. Сырой продукт (17) использовали в следующей реакции без очистки.

(+)-цис-Дигидронопол (18)

К суспензии литийалюмогидрида (8,3 г, 0,22 моля) в тетрагидрофуране (400 мл) добавили сложный эфир (17) (23,6 г, 0,11 моля), растворенный в тетрагидрофуране (200 мл). По завершении добавления смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охладили на ледяной бане и осторожно добавили соляную кислоту (1М, 1 л). По завершении добавления смесь разбавили водой (300 мл) и экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (3×500 мл). Органический слой промыли рассолом, осушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха, получая желтое масло (13,4 г). Сырую смесь подвергли очистке перегонкой Кугельрота (температура кипения 85°С, 8·10^-2 мбар (8 Па)). Выход: 8,7 г соединения (18) (51 ммоль, y=47%) в виде бесцветного масла.

1-Мезил-2-(6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этанол (20) (для всех стереоизомеров дигидронопола)

К суспензии 67 г (0,4 моля) (-)-цис-2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этанола (19) в 300 мл дихлорметана при 0°С добавили 139 мл (1 моль) триэтиламина. К этой смеси добавили по каплям 55,2 г (0,48 моля) мезилхлорида в 100 мл дихлорметана. По истечении 5 часов при комнатной температуре реакция была завершена, и были добавлены 300 мл 1н. водного раствора HCl. После отделения водный слой промыли дихлорметаном дважды и объединенные органические слои промыли водой, осушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая на выходе 91,6 г (0,37 моля, 91%) сырого оранжевого маслянистого продукта. Этот сырой материал использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-(3-метиламино-пропил)-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (24)

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-фенил-

1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (22) [пример №1 в таблицах ниже]

Спиросоединение (21) (310 г, 1,34 моля) и (ди)гидронополмезилат (20) (371 г, 1,51 моля) растворили в метилэтилкетоне (MEK, 15 л). Добавили карбонат калия (735 г, 5,33 моля) и йодид натрия (226 г, 1,51 моля) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение всей ночи. После охлаждения реакционной смеси растворитель выпарили. Твердый остаток сняли дихлорметаном (5 л) и потрясли с водой (4 л). Слои разделили, органический слой осушили над Na₂SO₄ и растворитель выпарили. Остающееся сухое вещество промыли диэтиловым эфиром (Et₂O) (3 л) и отфильтровали. Фильтрат упарили и промыли Et₂O (300 мл). Сухое вещество отфильтровали (466,3 г, 1,22 моля, 91%).

3-(3-Хлор-пропил)-8-[2-(6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (23)

Тетрагидрофуран (1500 мл) охладили на водно-ледяной бане. Добавили спиросоединение (22) (150,8 г, 0,40 моля) и трет-бутоксид калия (49 г, 0,44 моля) и получающуюся в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Смесь стала прозрачной. К раствору при 0°С добавили по каплям 1-бром-3-хлорпропан (43 мл, 0,44 моля) в тетрагидрофуране (150 мл). По завершении добавления прекращали охлаждение и раствор перемешивали при 50°С в течение 4 часов. После охлаждения смесь вылили в насыщенный KHSO₄ (водный, 1000 мл) и разбавили этилацетатом (EtOAc) (500 мл). Слои разделили и водный слой экстрагировали EtOAc (3×750 мл). Объединенные органические слои промыли водой и рассолом (1×500 мл в каждом случае). После осушения над Na₂SO₄ растворитель выпарили с получением желтого масла (205,6 г, 0,45 моля, количественный выход).

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-(3-метиламино-пропил)-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (24) [пример №13 в таблицах ниже]

Сырое спиросоединение (23) (162,8 г, 0,36 моля) растворили в растворе метиламина и этилового спирта (Fluka, 8M, 1154 мл, 9,23 моля). Добавили йодид натрия (2,16 г, 0,014 моля) и раствор перемешивали при 70°С под атмосферой N₂ в течение 3 дней. После охлаждения реакционную смесь разбавили водой и этилацетатом (500 мл в каждом случае). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3× 800 мл). Органический слой промыли рассолом (500 мл). После осушения над Na₂SO₄ упарили растворитель с получением желтого масла. Это масло очищали колоночной хроматографией (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH 90:10, содержащий 1% 7N NH₃/MeOH) c получением 30 г соединения (24) с чистотой 93% (согласно HPLC/MS), 96% (115 г, 0,25 моля, 70%).

Изменение типа замещения фенильного кольца в спирокаркасе 8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-она (22)

1-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-пиперидин-4-он (26):

Смесь 61,1 г (0,40 моля) пиперидонгидратгидрохлорида (25), 112,8 г (0,46 моля) дигидронополмезилата (20), 69,0 г (0,46 моля) NaI, 273 г (1,97 моля) K₂CO₃ и 4,3 л метилэтилкетона кипятили с обратным холодильником всю ночь. Смесь охладили до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Твердый остаток растворили в дихлорметане (1,5 л) и в воде (1,5 л) и слои разделили. Органический слой промыли водой (1 л) и осушили над Na₂SO₄. Слой концентрировали в вакууме с получением 113 г сырого продукта, который подвергли очистке колоночной хроматографией (SiO₂, гептан:этилацетат, 6:1→1:1) и получили на выходе 77,7 г (0,31 моля, 78%) соединения (26) в виде оранжевого масла.

1-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-4-(3-фтор-фениламино)-пиперидин-4-карбонитрил (28а):

Раствор 20,0 г (80,2 ммоля) (26) и 8,4 мл (87 ммоля) 3-фторанилина (27а) в 65 мл уксусной кислоты охладили на холодной водяной бане. В течение 10 мин добавляли по каплям 10,7 мл (80,2 ммоля) триметилсилилцианида, поддерживая температуру ниже 40°С. Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и вылили в смесь водного аммония (80 мл) и льда (80 г). Концентрированным NH₃ pH довели до 10. Смесь экстрагировали хлороформом (3×200 мл). Объединенные органические слои осушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме, что дало 40,0 г сырого продукта, который подвергли очистке колоночной хроматографией (SiO₂, гептан:этилацетат, 1:1) и получили 28,7 г (77,7 ммоля, 97%) соединения (28а). Сырой продукт также можно использовать в следующей стадии без очистки.

Амид 1-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-4-(3-фтор-фениламино)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (29а):

Смесь 28,7 г (78 ммоля) соединения (28а), 135 мл муравьиной кислоты и 135 мл уксусного ангидрида перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Реакцию контролировали методами ¹H-ЯМР-спектроскопии и масс-спектроскопии. По завершении реакции реакционную смесь вылили в лед с водой (800 мл). pH довели до 10 добавлением 33%-го NaOH (водного). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3×1 л). Объединенные органические слои осушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Твердый остаток растворили в 550 мл трет-бутилового спирта, 45 мл воды и 45 мл концентрированного водного аммония. При комнатной температуре добавили по каплям 90 мл 35%-го пероксида водорода. Смесь перемешивали всю ночь. Реакцию контролировали методом тонкослойной хроматографии (TLC). Добавили 900 мл воды и смесь экстрагировали дихлорметаном (3×500 мл). Объединенные органические слои осушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением 29,3 г (76 ммоль, 98%) соединения (29а) в виде желтого сухого вещества, который использовали в следующей стадии без очистки.

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-(3-фтор-фенил)-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (30а): [пример №9 в таблицах ниже]

Раствор 29,3 г (76 ммоль) соединения (29а) в 400 мл формамида нагревали в течение 2 часов при 200°С. Раствор поменял цвет из желтого в черный. Реакцию контролировали методом ¹H-ЯМР-спектроскопии. По завершении реакции смесь охладили до комнатной температуры и вылили в лед с водой (800 г). Смесь экстрагировали дихлорметаном (6×1 л). Объединенные органические слои осушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Твердый остаток растворили в 1,2 л метанола и добавили порциями 4,3 г (114 ммоль) боргидрида натрия. Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и в течение еще одного часа при 60°С. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и погасили 25 мл воды. Растворитель выпарили в вакууме. Твердый остаток растворили в 750 мл водного аммония и экстрагировали диметилхлорметаном (7×1,5 л). Объединенные органические слои осушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением 24,8 г сырого продукта, который подвергли очистке колоночной хроматографией (SiO₂, гептан:этилацетат, 1:1→1:3). Растирание элюированного продукта в порошок с диэтиловым эфиром дало 3,44 г соединения (30а) (8,6 ммоля, 11,3% в расчете на соединение (26)) в виде белого сухого вещества.

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-(3-метокси-фенил)-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (30b): [пример №8 в таблицах ниже]

Последовательность стадий повторили, исходя из 68,0 г (0,27 моля) соединения (26); Соединение (30b) подвергли очистке колоночной хроматографией и растиранием в порошок с диэтиловым эфиром, что дало 13,9 г (34 ммоль, 12% выход в расчете на соединение (26)) в виде не совсем белого сухого вещества.

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-(3-хлор-фенил)-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (30с): [пример №7 в таблицах ниже]

Последовательность стадий повторили, исходя из 67,4 г (0,27 моля) соединения (26); Соединение (30с) подвергли очистке колоночной хроматографией и растиранием в порошок с диэтиловым эфиром, что дало 7,42 г (17,8 ммоля, 6,6% выход в расчете на соединение (26)) в виде не совсем белого сухого вещества.

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-(3-трифторметил-фенил)-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (30d): [пример №10 в таблицах ниже]

Для получения соединения (30d) выполнили ту же самую последовательность стадий, но вместо желательного продукта выделили соединение (29d). Поэтому последовательность стадий частично повторили. Соединение формилировали муравьиной кислотой и уксусным ангидридом, нагревали в формамиде и, в конце концов, восстановили боргидридом натрия. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (SiO₂, этилацетат) и впоследствии растиранием в порошок с диэтиловым эфиром, что дало 7,39 г (6,6% общий выход в расчете на соединение (26)) в виде белого сухого вещества.

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-(4-фтор-фенил)-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (30е): [пример №5 в таблицах ниже]

Последовательность стадий повторили, исходя из 45,0 г (0,18 моля) соединения (26); Соединение (30е) очищали колоночной хроматографией и растиранием в порошок с диэтиловым эфиром, что дало 9,82 г (24,5 ммоля, 13,6% выход в расчете на соединение (26)) в виде серого сухого вещества.

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-(4-метокси-фенил)-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (30f): [пример №6 в таблицах ниже]

Последовательность стадий повторили, исходя из 45,0 г (0,18 моля) соединения (26); Соединение (30f) очищали колоночной хроматографией и растиранием в порошок с диэтиловым эфиром, что дало 8,94 г (21,7 ммоля, 12,1% выход в расчете на соединение (26)) в виде белого сухого вещества.

Трет-бутиловый сложный эфир 1-окса-6-аза-спиро[2.5]октан-6-карбоновой кислоты (32):

К раствору 44,9 г (0,225 моля) трет-бутилового сложного эфира 4-оксо-пиперидин-1-карбоновой кислоты (31) в 500 мл ацетонитрила последовательно добавили 59,5 г (0,27 моля) йодида триметилсульфоксония и 18,9 г (0,338 моля) тонко измельченного гидроксида калия. Реакционную смесь тщательно перемешивали в течение двух дней в атмосфере азота при комнатной температуре. После полной конверсии растворитель выпарили в вакууме и твердый остаток сняли дихлорметаном. Органический слой промыли водным раствором лимонной кислоты (6×), осушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Этот сырой продукт использовали без дополнительной очистки в следующей стадии (43,5 г, 0,204 моля, 90,6% выход).

Трет-бутиловый сложный эфир 4-{[(3-{8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-4-оксо-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]дек-3-ил}пропил)-метил-амино]-метил}-4-гидрокси-пиперидин-1-карбоновой кислоты (33): [пример №35 в таблицах ниже]

2,6 г (5,74 ммоля) соединения (24) поместили в колбу и разбавили 20 мл этанола. К этому раствору добавили 1,88 г (8,81 ммоля) эпоксида (32) и смесь кипятили с обратным холодильником до тех пор, пока метод тонкослойной хроматографии не показал полную конверсию. Для обработки реакционной смеси растворитель выпарили и твердый остаток сняли этилацетатом. После промывания водным раствором карбоната калия, сушки над сульфатом натрия и концентрирования в вакууме сырой материал очищали колоночной флэш хроматографией, что дало светло-желтое вязкое масло (3,51 г, 5,15 ммоля, 89,8% выход).

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{3-[(4-гидрокси-пиперидин-4-илметил)-метил-амино]-пропил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (34): [пример №37 в таблицах ниже]

Бутилоксикарбонильное производное (Boc-производное) (33) (2,79 г, 4,19 ммоля) растворили в тетрагидрофуране (25 мл). К этому раствору добавили 2 мл концентрированного водного раствора HCl и получающуюся в результате смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. После того как метод тонкослойной хроматографии показал полную конверсию, при пониженном давлении удалили растворитель и получающийся в результате твердый остаток растворили в этилацетате. Промывание раствором карбоната калия, осушение органического слоя сульфатом натрия и концентрирование в вакууме обеспечили чистое указанное в подзаголовке соединение в виде светло-желтого вязкого масла (2,37 г, 3,8 ммоля, 90,7% выход).

Трет-бутиловый сложный эфир 4-[(бензил-метил-амино)-метил]-4-гидрокси-пиперидин-1-карбоновой кислоты (35)

Эпоксид (32) (46 г, 216 ммоля) растворили в диоксане (300 мл). Добавили бензилметиламин (75 мл, 583 ммоль) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 90 часов. Метод тонкослойной хроматографии показал полную конверсию. Смесь упарили досуха. Избыток бензилметиламина удалили выпариванием в вакууме (0,05 мбар (5 Па), 80°С). Выход: 69,3 г аминоспирта (35) (96%) в виде оранжевого масла.

Трет-бутиловый сложный эфир 4-[(бензил-метил-амино)-метил]-4-метокси-пиперидин-1-карбоновой кислоты (36)

Спирт (35) (69,3 г, 200 ммоль) растворили в диметилформамиде (500 мл). В течение 30 мин добавляли 5-ю порциями NaH (9,2 г, 230 ммоль), промытый пентаном. По завершении добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 45 мин. За 1,5 мин добавили метилйодид (14,8 мл, 240 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1,5 часов при температуре окружающей среды. Метод тонкослойной хроматографии показал почти 80-90% конверсию. Добавили дополнительные NaH (0,8 г, 20 ммоль) и метилйодид (1,2 мл, 20 ммоль) и смесь перемешивали в течение еще 2 часов при температуре окружающей среды. Избыток NaH разложили водой (100 мл) и смесь дополнительно разбавили водой (3,5 л). Смесь экстрагировали этилацетатом (2×1л, 500 мл). Органический слой промыли рассолом (1 л), осушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Следы диметилформамида удалили выпариванием в вакууме (0,4 мбар (40 Па), 80°С). Остающуюся смесь очистили на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат, 4/1-3/1 объем/объем). Выход: 55,2 г амина (36) (80%) в виде светло-желтого масла.

Трет-бутиловый сложный эфир 4-метокси-4-метиламинометил-пиперидин-1-карбоновой кислоты (37)

Амин (36) (55 г, 158 ммоль) растворили в этилацетате (500 мл). Добавили палладиевый катализатор (Pd-C) (10%, влажный, 5 г) и смесь перемешивали в течение 23 часов в атмосфере водорода (1 бар (10⁵ Па)). Метод тонкослойной хроматографии показал неполную конверсию. Добавили дополнительный Pd-C (2,5 г) и смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 бар (10⁵ Па)) в течение 110 часов. Метод ЯМР-спектроскопии показал полную конверсию. Смесь профильтровали через Целит, порцию Целита промыли этилацетатом и фильтрат выпарили досуха. Твердый остаток подвергли очистке перегонкой (высоковакуумной перегонкой из колбы в колбу, 0,04 мбар (4 Па), 130°С), что дало 35 г соединения (37) (86%) в виде бесцветного масла.

Синтез 8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{3-[(4-метокси-пиперидин-4-илметил)-метил-амино]-пропил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-она (39) [пример №45 в таблицах ниже], исходя из хлорида (23) и амина (36), осуществили таким же способом, как описано ниже (общие методики).

Создание библиотеки с 8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-(2-метиламино-этил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-оном в качестве исходного вещества

Библиотека амидов, способ I:

Производное N-метиламина (40) (1,832 г, 4,24 ммоля) растворили в 170 мл дихлорметана. Этот основной раствор использовали для получения амидов с участием различных растворов хлорангидридов следующим образом: 2 мл основного раствора (0,05 ммоля соединения (40)) обработали полимерсвязанным морфолином (0,162 ммоля). После перемешивания в течение 20 мин при комнатной температуре добавили соответствующий хлорангидрид (0,06 ммоля) в 2 мл дихлорметана и перемешивание продолжили в течение 1 дня при комнатной температуре. Реакцию контролировали методом тонкослойной хроматографии. Для того чтобы избавиться от остающихся хлорангидрида и производного N-метиламина, добавили соответственно полимерсвязанный трисамин и изоцианатный реагент (оба используют в качестве поглотителей). Вновь продолжили перемешивание при комнатной температуре и делали это в течение ночи, затем удалили полимеры фильтрацией. Фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Используя этот протокол, синтезировали 69 соединений. Сродство каждого синтезированного амида к ORL1 рецептору человека измеряли по реакции связывания рецептора in vitro.

Библиотека амидов, способ II:

К 200 мкл исходных растворов основных растворов (0,25М в тетрагидрофуране) добавили 200 мкл исходных растворов хлорангидридов (0,25М в тетрагидрофуране), с последующим добавлением 50 мкл раствора триэтиламина (1,0М в тетрагидрофуране). После встряхивания в течение ночи (17 часов) при 30°С растворитель выпарили и сырые продукты сняли диметилсульфоксидом для анализа. (Примечание: нерастворимые реагенты добавили вручную). Используя этот протокол, синтезировали 26 соединений. Сродство каждого синтезированного амида к ORL1 рецептору человека измеряли по реакции связывания рецептора in vitro.

Библиотека Раскрытия Эпоксидов:

Производное N-метиламина (40) (1,316 г, 3,0 ммоль) растворили в 120 мл изопропилового спирта. Этот основной раствор использовали для получения аминоспиртов с участием различных растворов эпоксидов следующим образом: к 2 мл основного раствора (0,05 ммоля) соединения (40)) добавили раствор соответствующего эпоксида (0,075 ммоля) в 2 мл изопропилового спирта. Эту смесь нагрели до 80°С и грели в течение 2 дней. Для контроля за реакциями использовали метод тонкослойной хроматографии. Для обработки реакционной смеси добавили соответственно полимерсвязанный трисамин и изоцианатный реагент (оба используют в качестве поглотителей). Вновь продолжили перемешивание при комнатной температуре и делали это в течение 2 дней, и затем удалили полимеры простой фильтрацией. Фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Используя этот протокол, синтезировали 27 соединений. Сродство каждого синтезированного аминоспирта к ORL1 рецептору человека измеряли по реакции связывания рецептора in vitro.

Библиотека карбамидов (мочевины):

К 200 мкл исходных растворов основных растворов (0,25М в тетрагидрофуране) добавили 200 мкл исходных растворов изоцианидов (0,25М) в тетрагидрофуране. Пробирки (пузырьки) закрыли и после встряхивания в течение ночи (17 часов) при 30°С растворитель выпарили и сырые продукты сняли диметилсульфоксидом для анализа. Используя этот протокол, синтезировали 71 соединение.

Библиотека сульфонамидов:

Исходные растворы приготовили из основных растворов (0,25М) в тетрагидрофуране и растворов сульфонилхлоридов (0,25М) в тетрагидрофуране. К 200 мкл основного раствора добавили 200 мкл раствора сульфонилхлорида с последующим добавлением 50 мкл 1,0М раствора диизопропилэтиламина (DIPEA) в тетрагидрофуране. Пробирки (пузырьки) закрыли и грели при 30°С в течение 16 часов. Продукты очищали катионообменной твердофазной экстракцией. Растворитель выпарили и сырые продукты сняли диметилсульфоксидом для анализа. Используя протокол, синтезировали 69 соединений.

Библиотека алкилирования:

Исходные растворы приготовили из основных растворов (0,25М) в диметилформамиде и растворов галогенидов (0,25М) в диметилформамиде. К 200 мкл основного раствора добавили 200 мкл раствора галогенида, содержащего 1 эквивалент KI, с последующим добавлением 50 мкл раствора диизопропилэтиламина (1,0 М). Пробирки (пузырьки) закрыли и грели в течение 17 часов. Конкретные модификации: альфагалогенкетоны при 30°С; другие при 60°С. Продукты подвергли очистке катионообменной твердофазной экстракцией. Растворитель выпарили и сырые продукты сняли диметилсульфоксидом для анализа. Используя протокол, синтезировали 61 соединение.

Библиотека Карбаматов:

К основному раствору (200 мкл, 0,25 М) в тетрагидрофуране добавили раствор диизопропилэтиламина (50 мкл, 2М) в тетрагидрофуране с последующим добавлением исходного раствора хлорформата (200 мкл, 0,25М) в тетрагидрофуране. Пробирки (пузырьки) закрыли и встряхивали в течение 24 часов при 30°С. Продукты очищали катионообменной твердофазной экстракцией. Растворитель выпарили и сырые продукты сняли диметилсульфоксидом для анализа. Используя этот протокол, синтезировали 21 соединение.

Библиотека трет-карбамидов (трет-мочевины):

Методика проведения опыта:

Эта методика подчинена реакции карбамоилхлорида и 2×75 вторичных аминов. Все пробирки (пузырьки) и колбы следует сушить при 100°С в вакууме. Все растворители следует сушить (молекулярными ситами в случае CH₂Cl₂ и K₂CO₃ в случае CH₃CN).

Стадия 1

9,2 ммоля основного раствора растворили в 92 мл дихлорэтана (молекулярные сита 4Å) и получили 0,1 М раствор. К этому раствору добавили 5,68 мл диизопропилэтиламина (3,5 экв.). Смесь охладили до 0°С (ледяная баня) и сразу же добавили раствор 2,728 г (4,6 ммоля) трифосгена в 36,8 мл дихлорэтана. Ледяную баню удалили и смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакцию контролировали методом тонкослойной хроматографии и методами жидкостной хроматографии и масс-спектроскопии. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении в течение 1 часа при 40°С и 20 мбар (2000 Па). Сырой продукт растворили в 36,8 мл CH₃CN (осушенный на K₂CO₃) и добавили 1,92 мл диизопропилэтиламина, получая 0,25 М раствор карбамоилхлорида (B).

Стадия 2

К 200 мкл раствора (0,25М) вторичных аминов в CH₃CN добавили 200 мкл раствора (0,25М) карбамоилхлорида (В) в CH₃CN с последующим добавлением 1 эквивалента диизопропиламина. Пробирки (пузырьки) закрыли и в течение 17 часов подвергали встряхиванию при 30°С. Реакционную смесь концентрировали, растворили в этилацетате и промыли 5%-ным раствором NaHCO₃. Растворитель выпарили и сырой продукт сняли диметилсульфоксидом для анализа. Используя этот протокол синтезировали 49 соединений.

СИНТЕЗ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Синтоны, используемые для получения описанных примеров:

Реакции алкилирования с соединениями (24)/(40): общая методика:

Производное метиламина растворили в тетрагидрофуране и добавили 1,1 эквивалента диизопропилэтиламина. К этой смеси добавили соответствующий алкилирующий реагент (1 эквивалент) и раствор нагрели и кипятили с обратным холодильником, реакцию контролировали методом тонкослойной хроматографии. После полной конверсии раствор концентрировали и твердый остаток сняли водным раствором карбоната натрия. Водный слой экстрагировали несколько раз дихлорметаном. Объединенные слои сушили над сульфатом натрия, концентрировали и сырой продукт очищали колоночной хроматографией (SiO₂, этилацетат или CH₂Cl₂/MeOH в качестве элюентов).

3-{3-[(2,4-Дифтор-бензил)-метил-амино]-пропил}-8-[2-(6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он

выход: 52% [пример №23 в таблицах ниже]

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-[3-(метил-пиридин-4-илметил-амино)-пропил]-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он

выход: 32% [пример №225 в таблицах ниже]

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-[3-(метил-пиридин-3-илметил-амино)-пропил]-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он

выход: 15% [пример №26 в таблицах ниже]

вариант:

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-[3-(метил-пиридин-2-ил-амино)-пропил]-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он

1,7 г производного метиламина (соединение 24) растворили в 4 мл 2-фторпиридина и кипятили с обратным холодильником при 150°С. После полной конверсии реакционную смесь вылили в воду и водный слой экстрагировали этилацетатом несколько раз. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (SiO₂, этилацетат).

Выход: 60% [пример №83 в таблицах ниже]

Реакции раскрытия эпоксидов с соединением (24)/(40):

Общая методика:

Производное метиламина растворили в EtOH/H₂O (объем/объем=10/1,2 ммоль/мл). После добавления эпоксида (1,5 экв.) смесь нагрели до кипения (с обратным холодильником), реакцию контролировали методом тонкослойной хроматографии. После полной конверсии раствор концентрировали и твердый остаток сняли водным раствором карбоната калия. Водный слой экстрагировали несколько раз этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, концентрировали и сырой продукт дополнительно подвергли очистке колоночной хроматографией (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH в качестве элюентов).

3-{3-[(2,3-Дигидрокси-пропил)-метил-амино]-пропил}-8-[2-(6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он выход: 31% [пример №92 в таблицах ниже]

3-{2-[(2,3-Дигидрокси-пропил)-метил-амино]-этил}-8-[2-(6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он выход: 46% [пример №178 в таблицах ниже]

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{3-[(2-гидрокси-циклогексил)-метил-амино]-прпил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4,5]декан-4-он выход: 80% [пример №29 в таблицах ниже] (прим. при синтезе в качестве дополнительного основания использовали карбонат калия (2,5 экв.))

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{3-[(2-гидрокси-3-морфолин-4-ил-пропил)-метил-амино]-пропил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он выход: 65% [пример №93 в таблицах ниже]

Реакции замещения с соединением (23):

Как правило, реакции замещения проводят в апротонном полярном растворителе (например, в ацетонитриле, диметилсульфоксиде или N-диметилформамиде) следующим образом:

Исходное вещество растворили в соответствующем растворителе. 0,1 экв. йодида натрия и 2 экв. основания (например, карбоната калия или диизопропилэтиламина) поместили в реакционную колбу и затем к этому раствору добавили соответствующий амин (2-4 экв.). Реакционную смесь нагрели и контролировали реакцию методом тонкослойной хроматографии. После стандартной водной обработки реакционной смеси твердый остаток дополнительно очищали колоночной хроматографией (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH в качестве элюентов).

Получение оптически чистых исходных веществ в соответствии с литературными методиками [J.Prakt.Chem.329, 235 (1987)]

2-Метиламино-циклогексанол

Оксид циклогексана (147 г, 1,5 моля) растворили в 8М растворе метиламина в этаноле (750 мл) и перемешивали при 40°С в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, что дало рацемический 2-метиламиноциклогексанол в виде светло-коричневого масла (195 г, 100%). Согласно данным газовой хроматографии этот продукт был не менее 99% чистоты и его использовали без дополнительной очистки.

Соль (1R,2R)-2-метиламино-циклогексанол-(R)-миндальной кислоты и (1S,2S)-2-метиламино-циклогексанол-(S)-миндальная кислота

Рацемический 2-метиламино-циклогексанол (195 г, макс. 1,5 моля) и (R)-(-)-миндальную кислоту (228 г, 1,5 моля) добавили к 2-пропанолу (1,2 л) и нагрели до температуры кипения (с обратным холодильником). Раствору дали медленно остыть до комнатной температуры и перемешивали всю ночь. Образовавшийся осадок собрали фильтрацией, промыли 2-бутаноном и сушили на воздухе, что дало белое сухое вещество (160 г, энантиомерный избыток (e.e.)=92%). Маточный раствор концентрировали, что дало коричневое масло (275 г), которое затвердевает при стоянии. Белое сухое вещество грели в течение 10 мин при температуре кипения с обратным холодильником в 2-бутаноне (1,7 л). Смеси дали остыть до комнатной температуры при перемешивании и в течение 16 часов перемешивали при комнатной температуре. Осадок собрали фильтрацией и сушили на воздухе, что дало соль (1R,2R)-2-метиламино-циклогексанол-(R)-миндальной кислоты (151,5 г, 538 ммоль, 36%) в виде белого сухого вещества с e.e. 99%.

Первый маточный раствор (275 г, 0,98 моля) добавили к раствору NaOH (200 г, 5 моль) в воде (800 мл) и рассолу (насыщенному раствору NaCl) (800 мл). Добавили дихлорметан (400 мл) и после перемешивания в течение 15 мин слои разделили. Водный слой вновь экстрагировали дихлорметаном (3×400 мл). Объединенные дихлорметаном органические слои сушили (Na₂SO₄) и концентрировали, что дало коричневое масло (118,5 г, 93,5% выход). Это масло очищали перегонкой Кугельрота (p=0,3 мбар (30 Па), T=70-80°С), что дало (1S, 2S)-2-метиламино-циклогексанол (105 г, 813 ммоль, 83% выход) с e.e. 66%. Этот обогащенный материал растворили в 2-пропаноле (700 мл). Добавили (S)-(+)-миндальную кислоту (124 г, 815 ммоль) и смесь нагрели до температуры кипения (с обратным холодильником). Получающемуся в результате раствору дали медленно остыть до комнатной температуры и при этой температуре перемешивали в течение 16 часов. Образовавшийся осадок собрали фильтрацией, промыли 2-бутаноном и сушили на воздухе, что дало белое сухое вещество (172 г). Эту первую соль нагрели и кипятили с обратным холодильником в течение 15 мин в 2-бутаноне (2,0 л). Смеси (получили непрозрачный раствор) дали медленно остыть до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Осадок собрали фильтрацией и сушили, что дало соль (1S, 2S)-2-метиламино-циклогексанол-(S)-миндальной кислоты (160 г, 569 ммоль, 38%) в виде белого сухого вещества с e.e.>99%.

(1R,2R)-(-)-2-Метиламино-циклогексанол [Для определения взаимосвязи конфигурации и вращения смотри J.Pract.Chem. 329, 235 (1987), и Tetrahedron Asymm., 10, 4619 (1999)]

NaOH (108 г, 2,69 моля) растворили в воде (350 мл). Добавили рассол (400 мл) и охладили до комнатной температуры. Добавили дихлорметан (300 мл) и соль (1R, 2R)-2-метиламино-циклогексанол-(R)-миндальной кислоты (151,5 г, 538 ммоль) и в течение 10 мин смесь тщательно перемешивали. Слои разделили и водный слой вновь экстрагировали дихлорметаном (3×200 мл) (разделение слоев является процедурой, требующей времени). Объединенные дихлорметаном органические слои сушили (Na₂SO₄) и концентрировали, что дало масло (67,7 г, 97% выход). Это масло объединили с двумя другими порциями: 2,3 г и 6,4 г (обе с e.e.=99⁺%) и очистили перегонкой Кугельрота (p=0,5 мбар (50 Па), T=80-90°С), что дало бесцветное масло (72,0 г, 92%) с 94% чистотой согласно данным газовой хроматографии. Это масло вновь подвергли перегонке Кугельрота (p=0,3 мбар (30 Па)), что дало продукт, содержащий фракции: Фракция 1; T=40-60°С: 11,6 г с 89% чистотой согласно данным газовой хроматографии, Фракция 2; Т=60-65°С: 60,1 г GI0302-1 в виде бесцветного масла с 99% чистотой и e.e. 99,5%. [α]₆₇₀=-51,5 (c=0,14, метанол).

(1S,2S)-(+)-2-Метиламино-циклогексанол [Для определения взаимосвязи конфигурации и вращения смотри J.Pract.Chem. 329, 235 (1987), и Tetrahedron Asymm., 10, 4619 (1999)]

NaOH (108 г, 2,69 моля) растворили в воде (400 мл). Добавили рассол (400 мл) и охладили до комнатной температуры. Добавили хлороформ (300 мл) и соль (1S,2S)-2-метиламино-циклогексанол-(S)-миндальной кислоты (160 г, 569 ммоль) и в течение 5 мин смесь тщательно перемешивали. Слои разделили и водный слой вновь экстрагировали хлороформом (3×350 мл). Объединенные хлороформом слои сушили (Na₂SO₄) и концентрировали, что дало масло (68 г, 93% выход). Это масло очищали перегонкой Кугельрота (p=0,1 мбар (10 Па)), что дало две фракции, содержащие продукт:

Фракция 1: Т=40-55°С: 17,5 г в виде бесцветного масла с 99% чистотой согласно данным газовой хроматографии,

Фракция 2: Т=55-60°С: 48,8 г в виде бесцветного масла с 99,9% чистотой согласно данным газовой хроматографии.

Обе фракции объединили и получили 66,2 г (512 ммоль, 90%) в виде бесцветного масла с e.e. 99,9% [α]₆₇₀=+53,6 (c=0,14, метанол).

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{3R-[(2R-гидрокси-циклогексил)-метил-амино]-пропил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он [пример №30 в таблицах ниже]

2,5 г бициклического хлорсодержащего соединения (23) растворили в 5 мл ацетонитрила. К этому раствору последовательно добавили 1,5 г (2 экв.) карбоната калия, 90 мг (0,1 экв.) йодида натрия, 780 мг (1R,2R)-(-)-2-метиламино-циклогексанола и, в заключение, 3 капли воды. Эту смесь нагрели и кипятили с обратным холодильником в течение 8 часов. Для обработки реакционную смесь разбавили этилацетатом и промыли сначала водной лимонной кислотой и потом водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали и твердый остаток дополнительно очищали колоночной хроматографией (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH в качестве элюента), что дало 1,75 г (58%) светло-желтого масла.

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{3S-[(2S-гидрокси-циклогексил)-метил-амино]-пропил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он [пример №31 в таблицах ниже]

Соединение получали в соответствии с протоколом, приведенным выше для стереоизомера. Выход: 48% в виде светло-желтого масла.

Реакции Манниха с бороновыми кислотами

Следующий экспериментальный протокол использовали для синтеза нескольких соединений аналогичным способом, соответственно исходя из соединения (40) и соединения (24).

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{3-[(1-фуран-2-ил-2,3,4,5-тетрагидрокси-пентил)-метил-амино]-пропил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он [пример №52 в таблицах ниже]

Раствор амина (24) (2,66 г, 5,876 ммоля) и 2-фуранил-борной кислоты (920 мг, 8,22 ммоля) в 30 мл EtOH и 0,5 мл H₂O нагрели до 40°С при тщательном перемешивании. К этому раствору маленькими порциями в течение 15 мин при 40°С добавили 1,06 г (7,05 ммоля) D-(+)-ксилозы.

По истечении 2,5 часов реакционную смесь вылили в водный раствор NaHCO₃ и водный слой экстрагировали 3 раза дихлорметаном. Объединенные органические слои концентрировали и сняли этилацетатом. Этот органический слой промыли несколько раз водной лимонной кислотой (10%). Объединенные водные слои затем нейтрализовали водным раствором NaHCO₃ и нейтральный водный слой экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, что обеспечило сырое желтое масло, которое очищали колоночной хроматографией (SiO₂, этилацетат/метанол: 20/1-10/1). Очистка дала на выходе названное в подзаголовке соединение в виде аморфного белого сухого вещества (1,40 г, 2,14 ммоля, 37%).

Альтернативная методика обработки реакционной смеси: После полной конверсии (контроль методом тонкослойной хроматографии) реакционную смесь охладили до комнатной температуры, добавили 1 мл трифторуксусной кислоты и остающийся раствор перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. После концентрирования в вакууме проводили дополнительную очистку сырого продукта колоночной хроматографией.

Используя такую же методику, как описана выше, синтезировали следующие образцы:

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{3-[метил-(2,3,4,5-тетрагидрокси-1-тиофен-2-ил-пентил)-амино]-пропил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он [пример № 59 в таблицах ниже] выход 80% (D-ксилоза и 2-тиофенил-бороновая кислота в качестве исходных веществ)

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{2-[метил-(2,3,4,5-тетрагидрокси-1-тиофен-2-ил-пентил)-амино]-этил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он [пример № 58 в таблицах ниже] выход 13% (D-ксилоза и 2-тиофенил-бороновая кислота в качестве исходных веществ)

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{2-[(1-фуран-2-ил-2,3,4,5,6-пентагидрокси-гексил)-метил-амино]-этил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он [пример № 55 в таблицах ниже] выход: 75% (D-глюкоза и 2-фуранил-бороновая кислота в качестве исходных веществ)

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{2-[(1-фуран-2-ил-2,3,4,5-тетрагидрокси-пентил)-метил-амино]-этил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он [пример № 53 в таблицах ниже] выход: 42% (D-ксилоза и 2-фуранил-бороновая кислота в качестве исходных веществ)

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{2-[(1-фуран-2-ил-2,3,4,5-тетрагидрокси-пентил)-метил-амино]-этил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он [пример № 52 в таблицах ниже] выход: 60% (L-ксилоза и 2-фуранил-бороновая кислота в качестве исходных веществ)

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{2-[(1-фуран-2-ил-2,3-дигидрокси-пропил)-метил-амино]-этил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он [пример № 49 в таблицах ниже] выход: 66% (D,L-глицериновый альдегид и 2-фуранил-бороновая кислота в качестве исходных веществ)

3-{2-[(2,3-Дигидрокси-1-тиофен-3-ил-пропил)-метил-амино]-этил}-8-[2-(6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он [пример № 47 в таблицах ниже] выход: 39% (D,L-глицеринальдегид и 3-тиофенил-бороновая кислота в качестве исходных веществ)

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{2-[метил-(2,3,4,5-тетрагидрокси-1-тиофен-3-ил-пентил)-амино]-этил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он [пример № 48 в таблицах ниже] выход: 28% (L-арабиноза и 3-тиофенил-бороновая кислота в качестве исходных веществ)

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{2-[метил-(2,3,4,5-тетрагидрокси-1-тиофен-3-ил-пентил)-амино]-этил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он [пример № 55 в таблицах ниже] выход: 21% (L-ксилоза и 3-тиофенил-бороновая кислота в качестве исходных веществ)

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{2-[метил-(2,3,4,5,6-пентагидрокси-1-тиофен-3-ил-гексил)-амино]-этил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он [пример № 54 в таблицах ниже] выход: 16% (D-глюкоза и 3-тиофенил-бороновая кислота в качестве исходных веществ)

Далее изобретение проиллюстрировано с помощью следующих конкретных примеров (предназначенных только для того, чтобы дополнительно проиллюстрировать изобретение более детально, и, следовательно, так или иначе не рассматриваемых как ограничение объема изобретения), перечисленных в таблице ниже и представленных общими формулами (1) и (2):

Там, где в таблице ниже в колонке под заголовком «стереохимия» приведено название соединения (например, (-)-цис-гидронопол или D-ксилоза), это означает, что соединение по существу использовали в конечной стадии реакции.

Пр. R ₁ m R ₂ n R ₃ R ₄ Стереохимия 1 H 1 H - - - (-)цис-гидронопол 2 H 1 H - - - (-)транс-гидронопол 3 H 1 H - - - (+)цис-гидронопол 4 H 1 H - - - (+)транс-гидронопол 5 4-F 1 H - -     6 4-ОСН₃ 1 H - - -   7 3-Cl 1 H - - -   8 3-OCH₃ 1 H - - -   9 3-F 1 H - - -   10 3-CF₃ 1 H - - -   11 H 1 (1)^∗ - - -   12 H 1 Q 1 H CH₃   13 H 1 Q 2 H CH₃   14 H 1 Q 3 H CH₃   15 H 1 Q 4 H CH₃   16 H 1 Q 5 H CH₃   17 H 1 Q 1 CH₃ Бензил   18 H 1 Q 1 CH₃ 2-Морфолин-4-ил-этил   19 H 1 Q 2 H 3,4-Метилендиоксибензил   20 H 1 Q 2 H 4-Сульфамоил-бензил   21 H 1 Q 2 CH₃ CH₃ (-)-цис 22 H 1 Q 2 CH₃ CH₃ (-)-транс 23 H 1 Q 2 CH₃ 2,4-Дифторбензил   24 H 1 Q 2 CH₃ 1-Метил-пиридиний-2ил   25 H 1 Q 2 CH₃ Пиридин-4-ил-метил   26 H 1 Q 2 CH₃ Пиридин-3-ил-метил   27 H 1 Q 2 CH(CH₃)₂ 3,4-(Диметокси-фенил)-этил   28 H 1 Q 1 CH₃ 2-OH-циклогексил Рацемический 29 H 1 Q 2 CH₃ 2-OH-циклогексил Рацемический 30 H 1 Q 2 CH₃ 2-OH-циклогексил Транс-диастереомер-1 31 H 1 Q 2 CH₃ 2-OH-циклогексил Транс-диастереомер-2 32 H 1 Q 3 CH₃ 2-OH-циклогексил Рацемический 33 H 1 Q 4 CH₃ 2-OH-циклогексил Рацемический 34 H 1 Q 5 CH₃ 2-OH-циклогексил рацемический 35 H 1 Q 2 CH₃ 4-Гидрокси-(1-трет-бутоксипиперидин)-4-ил-метил   36 H 1 Q 1 CH₃ 4-Гидрокси-пиперидин-4-ил-метил   37 H 1 Q 2 CH₃ 4-Гидрокси-пиперидин-4-ил-метил   38 H 1 Q 3 CH₃ 4-Гидрокси-пиперидин-4-ил-метил   39 H 1 Q 4 CH₃ 4-Гидрокси-пиперидин-4-ил-метил   40 H 1 Q 2 CH₃ 4-Гидрокси-(1-нафталин-2-илметил)-пиперидин-4-илметил   41 H 1 Q 2 CH₃ 4-Гидрокси-1-изопропил-пиперидин-4-илметил   42 H 1 Q 2 CH₃ 4-Гидрокси-(1-(3-метоксибензил)-пиперидин-4-илметил   43 H 1 Q 2 CH₃ Этиловый эфир (4-Гидрокси-4-метил-пиперидин-1-ил)-уксусной кислоты   44 H 1 Q 2 CH₃ (4-Гидрокси-4-метил-пиперидин-1-ил)-уксусная кислота   45 H 1 Q 2 CH₃ 4-Метокси-пиперидин-4-илметил   46 H 1 Q 2 CH₃ 4-Метил-4-гидрокси-пиперидин-1-карбоксамидин   47 H 1 Q 2 CH₃ 1-Ацетил-4-гидрокси-пиперидин-4-илметил   48 H 1 Q 2 CH₃ (1-Диметилкарбамоил-4-гидрокси-пиперидин-4-ил)   49 H 1 Q 1 CH₃ 2,3-Дигидрокси-1-тиофен-3-ил-пропил рацемический 50 H 1 Q 1 CH₃ 2,3,4,5-Тетрагидрокси-1-тиофен-3-ил-пентил L-арабиноза 51 H 1 Q 1 CH₃ 1-Фуран-2-ил-2,3-дигидрокси-пропил рацемический 52 H 1 Q 2 CH₃ 1-Фуран-2-ил-2,3,4,5-тетрагидрокси-пентил D-ксилоза 53 H 1 Q 1 CH₃ 1-Фуран-2-ил-2,3,4,5-тетрагидрокси-пентил D-ксилоза 54 H 1 Q 1 CH₃ 1-Фуран-2-ил-2,3,4,5-тетрагидрокси-пентил L-ксилоза 55 H 1 Q 1 CH₃ 1-Фуран-2-ил-2,3,4,5,6-пентагидрокси-гексил D-глюкоза 56 H 1 Q 1 CH₃ 2,3,4,5,6-Пентагидрокси-1-тиофен-3-ил-гексил D-глюкоза 57 H 1 Q 1 CH₃ 2,3,4,5-тетрагидрокси-1-тиофен-3-ил-пентил L-ксилоза 58 H 1 Q 1 CH₃ 2,3,4,5-тетрагидрокси-1-тиофен-2-ил-пентил D-ксилоза 59 H 1 Q 2 CH₃ 2,3,4,5-тетрагидрокси-1-тиофен-2-ил-пентил D-ксилоза 60 H 1 Q 2 3-[3-(4-гидрокси-4-фенил-пиперидин-1-ил Рацемический 61 H 1 Q 1 3-{2-[4-(4-Хлор-3-трифторметил-фенил)-4-гид-
роксипиперидин   62 H 1 Q 2 4-Фенил-3,6-дихлор-2H-пиридин-1-ил)   63 H 1 Q 2 4-(3-Хлор-фенил)-пиперазин-1-ил   64 H 1 Q 2 4-(Фенил)-пиперазин-1-ил   65 H 1 Q 2 4-(3-фторфенил)-пиперазин-1-ил   66 H 1 Q 2 3-Гидроксиметил-пиперидин-1-ил   67 H 1 Q 2 Амид-пиперидин-1ил 4-карбоновой кислоты   68 H 1 (2)* - -   69 H 1 (3)* - -   70 H 1 (4)* - -   71 H 1 Q 1 CH₃ 3-(4-Этил-пиперазин-1-ил)-2-гид-
рокси-пропил Рацемический 72 H 1 Q 1 CH₃ 4-((4-Хлор-фенил)-пиперазин-1-ил)-2-гидрокси-пропил Рацемический 73 H 1 Q 1 CH₃ 2-Гидрокси-3-(4-пиридин-2-ил-пипе-
разин-1-ил)-пропил Рацемический 74 H 1 Q 1 CH₃ 4-(Бензил-пиперазин-1-ил)-2-гид-
рокси-пропил Рацемический 75 H 1 Q 1 CH₃ 3-(4-Фенил-пиперазин-1-ил)-2-гидрокси-пропил Рацемический 76 H 1 Q 1 CH₃ 2-Гидрокси-3-(4-изопропил-пиперазин-1-ил)-пропил Рацемический 77 H 1 Q 2 CH₃ 3-(4-Этил-пиперазин-1-ил)-2-гид-
рокси-пропил Рацемический 78 H 1 Q 2 CH₃ 4-((4-Хлор-фенил)-пиперазин-1-ил)-2-гидрокси-пропил Рацемический 79 H 1 Q 2 CH₃ 2-Гидрокси-3-(4-пиридин-2-ил-пиперазин-1-ил)-пропил Рацемический 80 H 1 Q 2 CH₃ 4-(Бензил-пиперазин-1-ил)-2-гидрокси-пропил Рацемический 81 H 1 Q 2 CH₃ 3-(4-Фенил-пиперазин-1-ил)-2-гидрокси-пропил Рацемический 82 H 1 Q 2 CH₃ 2-Гидрокси-3-(4-изопропил-пиперазин-1-ил)-пропил Рацемический 83 H 1 Q 2 CH₃ Пиридин-2 ил   84 H 1 Q 2 H Бензил   85 H 1 (5)* - - -   86 H 1 (6)* - - -   87 H 1 (7)* - - -   88 H 1 Q 1 CH₃ 2-Циклогексил-2-гидрокси-ацетил   89 H 1 Q 1 CH₃ 2-Бензил-2-гидрокси-ацетил   90 H 1 Q 1 CH₃ 3,4,5-Триметоксибензоил   91 H 1 Q 2 CH₃ 2,3,4,5,6-Пентагидрокси-гексил (+)-D-Глюкозамин 92 H 1 Q 2 CH₃ 2,3-Дигидрокси-пропил Рацемический 93 H 1 Q 2 CH₃ 2-Гидрокси-3-морфолин-4-ил-пропил Рацемический 94 H 1 Q 2 CH₃ 2-Гидрокси-3-изопропокси-пропил   95 H 1 Q 1 CH₃ 2-Метокси-ацетил   96 H 1 Q 1 CH₃ Бензо[1,3]диоксол-5-карбоксил   97 H 1 Q 1 CH₃ 3,5-Бис-трифторметил-бензоил   98 H 1 Q 1 CH₃ Бензоил   99 H 1 Q 1 CH₃ 2-Бромбензоил   100 H 1 Q 1 CH₃ 2,3,4,5,6-Пентафторбензоил   101 H 1 Q 1 CH₃ 2,4-Дихлорбензоил   102 H 1 Q 1 CH₃ 2-Метоксибензоил   103 H 1 Q 1 CH₃ 2-Трифторметил-бензоил   104 H 1 Q 1 CH₃ 2-Метилбензоил   105 H 1 Q 1 CH₃ 3-Фторбензоил   106 H 1 Q 1 CH₃ 3-Хлорбензоил   107 H 1 Q 1 CH₃ 3,4-Дихлорбензоил   108 H 1 Q 1 CH₃ 3-Метоксибензоил   109 H 1 Q 1 CH₃ 4-Фторбензоил   110 H 1 Q 1 CH₃ 4-Хлорбензоил   111 H 1 Q 1 CH₃ 4-Метоксибензоил   112 H 1 Q 1 CH₃ 4-Гексилоксибензоил   113 H 1 Q 1 CH₃ 4-Трифторметил-бензоил   114 H 1 Q 1 CH₃ 4-трет-Бутилбензоил   115 H 1 Q 1 CH₃ 4-Метилбензоил   116 H 1 Q 1 CH₃ Метиловый эфир N-оксаламовой кислоты   117 H 1 Q 1 CH₃ 2-Ацетокси-2-метил-пропионил   118 H 1 Q 1 CH₃ 2,2-Диметилпропионил   119 H 1 Q 1 CH₃ 2-Ацетокси-2-фенилацетил Рацемический 120 H 1 Q   CH₃ 2-Феноксиацетил   121 H 1 Q 1 CH₃ 2-Фенилацетил   122 H 1 Q 1 CH₃ 2,6-Диметоксибензоил   123 H 1 Q 1 CH₃ 3,5-Дихлорбензоил   124 H 1 Q 1 CH₃ 2,6-Дифторбензоил   125 H 1 Q 1 CH₃ 2,6-Дихлорбензоил   126 H 1 Q 1 CH₃ 3-Метилбензоил   127 H 1 Q 1 CH₃ 2-Этил-гексаноил Рацемический 128 H 1 Q 1 CH₃- Циклобутанкарбоксил   129 H 1 Q 1 CH₃ 3-Нитробензоил   130 H 1 Q 1 CH₃ 3-Цианобензоил   131 H 1 Q 1 CH₃ (3-Метокси-фенил)-ацетил   132 H 1 Q 1 CH₃ 2-Этилсульфанил-пиридин-3-карбоксил   133 H 1 Q   CH₃ 3,5-Дифторбензоил   134 H 1 Q 1 CH₃ 3,4-Дифторбензоил   135 H 1 Q 1 CH₃ 2,4-Дифтобензоил   136 H 1 Q 1 CH₃ 3-Метил-бут-2-еноил   137 H 1 Q 1 CH₃ 3,3-Диметилбутирил   138 H 1 Q 1 CH₃ Пропионил   139 H 1 Q 1 CH₃ 2-Бензилацетил   140 H 1 Q 1 CH₃ 2,2,2-Трихлорацетил   141 H 1 Q 1 CH₃ 2,2-Дихлорацетил   142 H 1 Q 1 CH₃ 2-Фенил-циклопропанкарбоксил   143 H 1 Q 1 CH₃ 3-Циклопентилпропионил   144 H 1 Q 1 CH₃ Циклогексилкарбоксил   145 H 1 Q 1 CH₃ Фуран-2ил-карбоксил   146 H   Q 1 CH₃ Тиофен-2ил-карбоксил   147 H 1 Q 1 CH₃ 9-Оксо-9H-флуорен-4-карбоксил   148 H 1 Q   CH₃ 2-Бензилоксиацетил   149 H 1 Q 1 CH₃ 2-Ацетоксиацетил   150 H 1 Q 1 CH₃ Пиридин-4ил-карбоксил   151 H 1 Q 1 CH₃ 2,2-Дифенилацетил   152 H 1 Q 1 CH₃ Метиловый эфир 3-оксо-пропионовой кислоты   153 H 1 Q 1 CH₃ 2-Хлорбутирил Рацемический 154 H 1 Q 1 CH₃ 6-Хлоргексаноил   155 H 1 Q 1 CH₃ 2-[2-(4-Хлор-фенил)-циклопентил]-
ацетил   156 H 1 Q 1 CH₃ 2-Феноксибутирил Рацемический 157 H 1 Q 1 CH₃ Бензо[b]тиофен-2-ил-карбоксил   158 H 1 Q 1 CH₃ 2-(Трифторметокси)-бензоил   159 H 1 Q 1 CH₃ (5-Метил-2-фенил-2H-[1,2,3]три-
азол-4-ил)-карбоксил   160 H 1 Q 1 CH₃ 2,6-Дихлорпиридин-4ил-карбоксил   161 H 1 Q 1 CH₃ 2-(Пропилсульфонил)пиридин-3ил-карбоксил   162 H 1 Q 1 CH₃ 2,3-Дихлорпиридин-5ил-карбоксил   163 H 1 Q 1 CH₃ 3-(2-Хлор-6-фтор-фенил)-5-метил-изокса-
зол-4-карбоксил   164 H 1 Q 1 CH₃ 2,4,5-Трифторбензоил   165 H 1 Q 1 CH₃ 3,3,3-Трифтор-2-метокси-2-фенил-пропионил   166 H 1 Q 1 CH₃ 2-п-Толилсульфонил-пиридин-3-ил-карбоксил   167 H 1 Q 1 CH₃ 2-(4-Хлор-фенокси)-пиридин-3-ил-карбоксил   168 H 1 Q 1 CH₃ 2-Хлор-3-метокси-тиофен-4ил-карбоксил   169 H 1 Q 1 CH₃ 1-Фенил-5-трифторметил-1H-пиразол-4-карбоксил   170 H 1 Q 1 CH₃ Адамантан-1-карбоксил   171 H 1 Q 1 CH₃ 3-(3-трифторметил-фенил)-пропеноил E-изомер 172 H 1 Q 1 CH₃ 2-трет-Бутил-5-метил-2H-пиразол-3-карбоксил   173 H 1 Q 1 CH₃ 5-трет-Бутил-2-метил-2H-пиразол-3-карбоксил   174 H 1 Q 1 CH₃ 2-Хлор-6-метокси-пиридин-4ил-карбоксил   175 H 1 Q 1 CH₃ (2-п-Хлорфенокси)-2-метил-пропионил   176 H 1 Q 1 CH₃ 4R,7,7-Триметил-3-оксо-2-окса-бицикло[2.2.1]гептан-1-карбоксил   177 H 1 Q 1 CH₃ 3-Фенил-2S-(толуол-4-сульфониламино)-пропионил   178 H f Q 1 CH₃ 2,3-Дигидрокси-пропил Рацемический 179 H 1 Q 1 CH₃ 2-Гидрокси-2-фенил-этил Рацемический 180 H 1 Q 1 CH₃ 2-гидрокси-пропил Рацемический 181 H 1 Q 1 CH₃ (3-Фтор-2-гидрокси-пропил) Рацемический 182 H 1 Q 1 CH₃ 4-(Хлор-фенокси)-2-гидрокси-пропил Рацемический 183 H 1 Q 1 CH₃ 3-(4-Метокси-фенокси)-2-гидрокси-пропил Рацемический 184 H 1 Q 1 CH₃ 3-(4-трет-Бутил-фенокси)-2-гидрокси-пропил Рацемический 185 H 1 Q 1 CH₃ 3-(изо-Пропокси)-2-гидрокси-пропил Рацемический 186 H 1 Q 1 CH₃ 3-(2-Этил-гексилокси)-2-гидрокси-пропил Рацемический 187 H 1 Q 1 CH₃ 3-Аллилокси-2-гидрокси-пропил Рацемический 188 H 1 Q 1 CH₃ 3-Бутокси-2-гидрокси-пропил Рацемический 189 H 1 Q 1 CH₃ 2-Гидрокси-бут-3-енил Рацемический 190 H 1 Q 1 CH₃ 2-Гидрокси-бут-4-ил Рацемический 191 H 1 Q 1 CH₃ 2-Гидрокси-окт-7-ен-1ил Рацемический 192 H 1 Q 1 CH₃ 2-Гидрокси-окт-1ил Рацемический 193 H 1 Q 1 CH₃ 3-(1,3-Диоксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)-2-гидрокси-пропил Рацемический 194 H 1 Q 1 CH₃ 3-трет-Бутокси-2-гидрокси-пропил Рацемический 195 H 1 Q 1 CH₃ 2-Гидрокси-гекс-5-енил Рацемический 196 H 1 Q 1 CH₃ Метиловый эфир 2R-Гидрокси-3S-(4-метокси-фенил)-3ил-пропионовой кислоты   197 H 1 Q 1 CH₃ 3-(Фуран-2-илметокси)-2-гидрокси-пропил Рацемический 198 H 1 Q 1 CH₃ 1-Трифторметил-этан-2ил-1ол Рацемический 199 H 1 Q 1 CH₃ 2-Гидрокси-3-(1,1,2,2-тетрафтор-этокси)-пропил Рацемический 200 H 1 Q 1 CH₃ 2-Гидрокси-3-морфолин-4-ил-пропил Рацемический 201 H 1 Q 1 CH₃ 2-Гидрокси-дек-9-ен-1ил Рацемический 202 H 1 Q 1 CH₃ 2-Гидрокси-3-фенил-пропил Рацемический 203 H 1 Q 1 CH₃ 2-Гидрокси-2-метил-бут-3-енил Рацемический 204 H 1 Q 1 CH₃ Метиловый эфир 2-Гидрокси-2-метил-3ил-пропионовой кислоты Рацемический 205 H 1 Q 1 CH₃ {3-[4-(4-Хлор-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-гидрокси-пропил} Рацемический 206 H 1 Q 1 CH₃ 2-Гидрокси-гексил Рацемический 207 H 1 Q 1 CH₃ Этиловый эфир 3-Гидрокси-3-фенил-2ил-пропионовой кислоты Рацемический 208 H 1 Q 1 CH₃ 2(R),3-Дигидрокси-пропил Хиральный 209 H 1 Q 1 CH₃ 2-Гидрокси-додецил Рацемический 210 H 1 Q 1 CH₃ 2-Гидрокси-тетрадецил Рацемический 211 H 1 Q 1 CH₃ 2-Гидрокси-3-метокси-пропил Рацемический 212 H 1 Q 1 CH₃ 2-Гидрокси-гексадецил Рацемический 213 H 1 Q 1 CH₃ 2-Гидрокси-октадецил Рацемический 214 H 1 Q 1 CH₃ 2-Гидрокси-циклопентил Рацемический 215 H 1 Q 1 CH₃ Метиловый эфир 3-гидрокси-3-(4-метокси-фенил)-2ил-пропионовой кислоты Рацемический 216 H 1 Q 1 CH₃ 2-Гидрокси-4-винил-циклогексил Рацемический 217 H 1 Q 1 CH₃ 2(S)-Гидрокси-1,2-дифенил-этил   218 H 1 Q 1 CH₃ Бифенил-4-илметил   219 H 1 Q 1 CH₃ Нафталин-2-илметил   220 H 1 Q 1 CH₃ 3-Фенокси-бензил   221 H 1 Q 1 CH₃ Бифенил-2-илметил   222 H 1 Q 1 CH₃ Нафталин-1-илметил   223 H 1 Q 1 CH₃ (1H-Индол-3-ил)-этил   224 H 1 Q 1 CH₃ Пиридин-2-илметил   225 H 1 Q 1 CH₃ 4-Трифторметил-бензил   226 H 1 Q 1 CH₃ Пиридин-3-илметил   227 H 1 Q 1 CH₃ Циклопропилметил   228 H 1 Q 1 CH₃ 6-Хлор-бензо[1,3]диоксол-5-илметил   229 H 1 Q 1 CH₃ 4-Трифторметокси-бензил   230 H 1 Q 1 CH₃ 3-Оксо-3-фенил-пропил   231 H 1 Q 1 CH₃ 2-Циклогексил-этил   232 H 1 Q 1 CH₃ 4-трет-Бутил-бензил   233 H 1 Q 1 CH₃ 2-Фенокси-этил   234 H 1 Q 1 CH₃ 4-Цианобензил   235 H 1 Q 1 CH₃ 3,5-Диметил-изоксазол-4-илметил   236 H 1 Q 1 CH₃ 2-Бензолсульфо-этил   237 H 1 Q 1 CH₃ Фенетил   238 H 1 Q 1 CH₃ 2,4-Диоксо-1,4-дигидро-2H-хина-золин-3-ил-этил   239 H 1 Q 1 CH₃ 3-Фторбензил   240 H 1 Q 1 CH₃ 4-Бензилоксибензил   241 H 1 Q 1 CH₃ 4-Хлорбензил   242 H 1 Q 1 CH₃ 3,4-Дибензилоксибензил   243 H 1 Q 1 CH₃ 3-Трифторметоксибензил   244 H 1 Q 1 CH₃ Пентил   245 H 1 Q 1 CH₃ 3-Фенил-пропил   246 H 1 Q 1 CH₃ Пропионамид-3ил   247 H 1 Q 1 CH₃ 2,6-Диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-пиримидин-4-ил   248 H 1 Q 1 CH₃ 3-Бензилокси-пропил   249 H 1 Q 1 CH₃ 5-Хлор-тиофен-2-илметил   250 H 1 Q 1 CH₃ Метиловый эфир пропионовой кислоты-3ил   251 H 1 Q 1 CH₃ 3,5-Диметилбензил   252 H 1 Q 1 CH₃ Цианометил   253 H 1 Q 1 CH₃ 2-Фторбензил   254 H 1 Q 1 CH₃ 3-Трифторметилбензил   255 H 1 Q 1 CH₃ 2-Цианобензил   256 H 1 Q- 1 CH₃ 3-Метил-бутил   257 H 1 Q 1 CH₃ 2-Гидрокси-этил   258 H 1 Q 1 CH₃ 3-Хлорбензил   259 H 1 Q 1 CH₃ Антрацен-9-илметил   260 H 1 Q 1 CH₃ 2-Метилбензил   261 H 1 Q 1 CH₃ 4-Бромбензил   262 H 1 Q 1 CH₃ 4-Метилбензил   263 H 1 Q 1 CH₃ 3-Цианобензил   264 H 1 Q 1 CH₃ 2-Оксо-2-фенил-этил   265 H 1 Q 1 CH₃ Ацетамид-2ил   266 H 1 Q 1 CH₃ 2-(2,5-Диметоксифенил)-2-оксо-этил   267 H 1 Q 1 CH₃ 2-Адамантан-1-ил-2-оксо-этил   268 H 1 Q 1 CH₃ 2-(3,4-Дигидро-2H-бензо[b][1,4]диоксепин-7-ил)-2-оксо-этил   269 H 1 Q 1 CH₃ 2-Оксо-1,2-дифенил-этил Рацемический 270 H 1 Q 1 CH₃ Изобутил   271 H 1 Q 1 CH₃ 4-Стирил-бензил E-изомер 272 H 1 Q 1 CH₃ 3-Феноксипропил   273 H 1 Q 1 CH₃ 4-Фторбензил   274 H 1 Q 1 CH₃ 3-Метоксибензил   275 H 1 Q 1 CH₃ Пиридин-4-илметил   276 H 1 Q 1 CH₃ 2-Метоксибензил   277 H 1 Q 1 CH₃ N-(4-Фенокси-фенил)-формамидил   278 H 1 Q 1 CH₃ N-Бензил-формамидил   279 H 1 Q 1 CH₃ N-Бифенил-4-ил-формамидил   280 H 1 Q 1 CH₃ N-Бифенил-2-ил-формамидил   281 H 1 Q 1 CH₃ N-(2-Метоксифенил)-формамидил   282 H 1 Q 1 CH₃ N-(4-Фторфенил)-формамидил   283 H 1 Q 1 CH₃ N-(4-Цианофенил)-формамидил   284 H 1 Q 1 CH₃ N-(Адамантан-1-ил)-формамидил   285 H 1 Q 1 CH₃ N-(2-Фторфенил)-формамидил   286 H 1 Q 1 CH₃ N-(4-Метоксифенил)-формамидил   287 H 1 Q 1 CH₃ N-(3-Цианофенил)-формамидил   288 H 1 Q 1 CH₃ Этиловый эфир 3-(формиламино)-бензойной кислоты   289 H 1 Q 1 CH₃ N-(2-Фенетил)-формамидил   290 H 1 Q 1 CH₃ N-(1-Нафталин-1-ил-этил])-формамидил Рацемический 291 H 1 Q 1 CH₃ N-(2,6-Дихлорфенил)-формамидил   292 H 1 Q 1 CH₃ N-(3-Хлорфенил)-формамидил   293 H 1 Q 1 CH₃ N-(4-Хлорфенил)-формамидил   294 H 1 Q 1 CH₃ N-(трет-Бутил)-формамидил   295 H 1 Q 1 CH₃ N-(1-Фенетил)-формамидил R-изомер 296 H 1 Q 1 CH₃ N-Бутил-формамидил   297 H 1 Q 1 CH₃ N-(3,4,5-Триметоксифенил)-формамидил   298 H 1 Q 1 CH₃ N-(2,4-Диметоксифенил)-формамидил   299 H 1 Q 1 CH₃ N-Бензоил-формамидил   300 H 1 Q 1 CH₃ N-(изо-Пропил)-формамидил   301 H 1 Q 1 CH₃ N-(4-Нитрофенил)-формамидил   302 H 1 Q 1 CH₃ N-(2-Метилсульфанил-фенил)-формамидил   303 H 1 Q 1 CH₃ Этиловый эфир (формиламино)-уксусной кислоты   304 H 1 Q 1 CH₃ N-(4-Бромфенил)-формамидил   305 H 1 Q 1 CH₃ N-(4-Бутилфенил)-формамидил   306 H 1 Q 1 CH₃ Метиловый эфир 2-формиламино-3-фе-нилпропионовой кислоты S-изомер 307 H 1 Q 1 CH₃ N-(2,5-Диметоксифенил)- формамидил   308 H 1 Q 1 CH₃ N-(2-Метилфенил)-формамидил   309 H 1 Q 1 CH₃ N-(2,6-Диметилфенил)- формамидил   310 H 1 Q 1 CH₃ N-(3,4-Дихлорфенил)- формамидил   311 H 1 Q 1 CH₃ Этиловый эфир 4-(формиламино)-бензойной кислоты   312 H 1 Q 1 CH₃ N-(3-Нитрофенил)-формамидил   313 H 1 Q 1 CH₃ N-(3,5-Ди(трифторметил)-фенил)-формамидил   314 H 1 Q 1 CH₃ N-(2,4,6-Триметилфенил)- формамидил   315 H 1 Q 1 CH₃ Бутиловый эфир 4-(формиламино)-бензойной кислоты   316 H 1 Q 1 CH₃ Этиловый эфир 3-(формиламино)-пропионовой кислоты   317 H 1 Q 1 CH₃ N-(1,1,3,3-Тетраметил-бутил)- формамидил   318 H 1 Q 1 CH₃ N-(2,4-Дифторфенил)- формамидил   319 H 1 Q 1 CH₃ N-(2,4-Дихлорфенил)-формамидил   320 H 1 Q 1 CH₃ N-(3-Метилфенил)-формамидил   321 H 1 Q 1 CH₃ N-Аллил-формамидил   322 H 1 Q 1 CH₃ Бутиловый эфир 2-формиламино-уксусной кислоты   323 H 1 Q 1 CH₃ Этиловый эфир 2-формиламино-3-фенилпропионовой кислоты Рацемический 324 H 1 Q 1 CH₃ N-(2-Трифторметоксифенил)-форма-мидил   325 H 1 Q 1 CH₃ N-Пентил-формамидил   326 H 1 Q 1 CH₃ Метиловый эфир 2-формиламино-3-метил-масляной кислоты S-изомер 327 H 1 Q 1 CH₃ N-(2-Бромфенил)-формамидил   328 H 1 Q 1 CH₃ N-(2-Метоксифенил)-форма-
мидил   329 H 1 Q 1 CH₃ Этиловый эфир 2-(формиламино)-бензойной кислоты   330 H 1 Q 1 CH₃ N-(4-Этилфенил)-формамидил   331 H 1 Q 1 CH₃ N-(2,3-Дихлорфенил)-формамидил   332 H 1 Q 1 CH₃ N-(2,5-Дихлорфенил)-формамидил   333 H 1 Q 1 CH₃ N-(3-Бромфенил)-формамидил   334 H 1 Q 1 CH₃ N-(2,6-Ди-(изо-пропил)-фенил)-формамидил   335 H 1 Q 1 CH₃ Этиловый эфир N-формил-карбаминовой кислоты   336 H 1 Q 1 CH₃ N-(2,4-Диметилфенил)-формамидил   337 H 1 Q 1 CH₃ N-(5-Хлор-2-метоксифенил)-формамидил   338 H 1 Q 1 CH₃ N-(4-Хлор-2-трифторметил-фенил)-формамидил   339 H 1 Q 1 CH₃ N-(4-Хлор-3-трифторметил-фенил)-формамидил   340 H 1 Q 1 CH₃ N-(4-Этоксифенил)-формамидил   341 H 1 Q 1 CH₃ N-(4-Хлор-2-нитро-фенил)- формамидил   342 H 1 Q 1 CH₃ N-(2,6-Диэтилфенил)-формамидил   343 H 1 Q 1 CH₃ N-(6-Хлор-2-метил-фенил)-формамидил   344 H 1 Q 1 CH₃ N-(4-Бром-2,6-диметил-фенил)-формамидил   345 H 1 Q 1 CH₃ Этиловый эфир 6-формиламино-капроевой кислоты   346 H 1 Q 1 CH₃ Этиловый эфир 2-формиламино-пропионовой кислоты Рацемический 347 H 1 Q 1 CH₃ N-(2,5-Динитрофенил)-формамидил   348 H 1 Q 1 CH₃ 4-Бензо[1,3]диоксол-5-илметил-пиперазин-1-карбоксил   349 H 1 Q 1 CH₃ 4-(2-Оксо-2,3-дигидро-бензоимидазол-1-ил)-пиперидин-1-карбоксил   350 H 1 Q 1 CH₃ 3,4-Дигидро-1H-изохинолин-2-карбоксил   351 H 1 Q 1 CH₃ 2,5-Дигидро-пиррол-1-карбоксил   352 H 1 Q 1 CH₃ 4-Фенил-пиперазин-1-карбоксил   353 H 1 Q 1 CH₃ Морфолин-4-карбоксил   354 H 1 Q 1 CH₃ 4-Пиридин-2-ил-пиперазин-1-карбоксил   355 H 1 Q 1 CH₃ N-Метил-N-(2-пиридин-2-ил-этил)-формамидил   356 H 1 Q 1 CH₃ Пирролидин-1-карбоксил   357 H 1 Q 1 CH₃ Бензиловый эфир 1-формил-пирролидин-2-карбоновой кислоты S-изомер (пирролидин) 358 H 1 Q 1 CH₃ 4-(4-Фтор-фенил)-пиперазин-1-карбоксил   359 H 1 Q 1 CH₃ 4-(2-Метокси-фенил)-пиперазин-1-карбоксил   360 H 1 Q 1 CH₃ 4-(4-Хлор-фенил)-4-гидрокси-пиперидин-1-карбоксил   361 H 1 Q 1 CH₃ 4-(4-Трифторметил-фенил)-пиперазин-1-карбоксил   362 H 1 Q 1 CH₃ 4-(4-Хлор-бензил)-пиперазин-1-карбоксил   363 H 1 Q 1 CH₃ Тиазолидин-3-карбоксил   364 H 1 Q 1 CH₃ 4-[2-(2-Гидрокси-этокси)-этил]-пиперазин-1-карбоксил   365 H 1 Q 1 CH₃ N,N-Диэтилформамидил   366 H 1 Q 1 CH₃ 1,4-Диокса-8-аза-спиро[4.5]декан-8-карбоксил   367 H 1 Q 1 CH₃ Этиловый эфир 1-формил-пиперидин-4-карбоновой кислоты   368 H 1 Q 1 CH₃ 1,3,4,9-Тетрагидро-бета-карболин-2-карбоксил   369 H 1 Q 1 CH₃ 4-Гидрокси-4-фенил-пиперидин-1-карбоксил   370 H 1 Q 1 CH₃ N-Метил-N-(нафталин-1-илметил)-формамидил   371 H 1 Q 1 CH₃ 4-(4-Метокси-фенил)-пиперазин-1-карбоксил   372 H 1 Q 1 CH₃ 2,3,5,6-Тетрагидро-[1,2]бипиразинил-4-карбоксил   373 H 1 Q 1 CH₃ Амид 1-формил-пиперидин-3-карбоновой кислоты   374 H 1 Q 1 CH₃ N-Бензил-N-фенетил-формамидил   375 H 1 Q 1 CH₃ N,N-Бис-(2-метокси-этил)-формамидил   376 H 1 Q 1 CH₃ 4-(3-Трифторметил-фенил)-пиперазин-1-карбоксил   377 H 1 Q 1 CH₃ 3-Гидрокси-пирролидин-1-карбоксил Рацемический 378 H 1 Q 1 CH₃ 2-Метоксиметил-пирролидин-1-карбоксил S-изомер 379 H 1 Q 1 CH₃ 4-Оксо-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-8-карбоксил   380 H 1 Q 1 CH₃ 4-(2-Фтор-фенил)-пиперазин-1-карбоксил   381 H 1 Q 1 CH₃ 4-Пиридин-4-ил-пиперазин-1-карбоксил   382 H 1 Q 1 CH₃ 4-Гидрокси-пиперидин-1-карбоксил Рацемический 383 H 1 Q 1 CH₃ N-Этил-N-(2-гидрокси-этил)-формамидил   384 H 1 Q 1 CH₃ 3-Гидрокси-пиперидин-1-карбоксил Рацемический 385 H 1 Q 1 CH₃ N-Метил-N-пропил-формамидил   386 H 1 Q 1 CH₃ Метиловый эфир 2-(формил-метил-амино)-бензойной кислоты   387 H 1 Q 1 CH₃ N-(2-Диметиламино-этил)-N-метил-формамидил   388 H 1 Q 1 CH₃ N-Метил-N-фенетил-формамидил   389 H 1 Q 1 CH₃ N-Аллил-N-метил-формамидил   390 H 1 Q 1 CH₃ 3,6-Дигидро-2H-пиридин-1-карбоксил   391 H 1 Q 1 CH₃ Амид пирролидин-1-карбоксил-2-карбоновой кислоты R-изомер 392 H 1 Q 1 CH₃ 4-(2-Метокси-фенил)-пиперазин-1-карбоксил   393 H 1 Q 1 CH₃ N-Метил-N-этил-формамидил   394 H 1 Q 1 CH₃ 4-Циклогексил-пиперазин-1-карбоксил   395 H 1 Q 1 CH₃ N,N-Диметил-формамидил   396 H 1 Q 1 CH₃ 4-Пирролидин-1-ил-пиперидин-1-карбоксил   397 H 1 Q 1 CH₃ N,N-Дифенил-формамидил   398 H 1 Q 1 CH₃ N-Метил-N-фенил-формамидил   399 H 1 Q 1 CH₃ Фениловый эфир муравьиной кислоты   400 H 1 Q 1 CH₃ Изобутиловый эфир муравьиной кислоты   401 H 1 Q 1 CH₃ Метиловый эфир муравьиной кислоты   402 H 1 Q 1 CH₃ Аллиловый эфир муравьиной кислоты   403 H 1 Q 1 CH₃ (4-Метоксифениловый) эфир муравьиной кислоты   404 H 1 Q 1 CH₃ (2-Метоксиэтиловый) эфир муравьиной кислоты   405 H 1 Q 1 CH₃ (2-Этилгексиловый) эфир муравьиной кислоты Рацемический 406 H 1 Q 1 CH₃ Пропиловый эфир муравьиной кислоты   407 H 1 Q 1 CH₃ (4-Фторфениловый) эфир муравьиной кислоты   408 H 1 Q 1 CH₃ (4-Хлорфениловый) эфир муравьиной кислоты   409 H 1 Q 1 CH₃ (4-Нитробензиловый) эфир муравьиной кислоты   410 H 1 Q 1 CH₃ 2-Изопропил-5-метил-циклогексиловый эфир муравьиной кислоты (-)-Ментол 411 H 1 Q 1 CH₃ (4-Метилфениловый) эфир муравьиной кислоты   412 H 1 Q 1 CH₃ Бутиловый эфир муравьиной кислоты   413 H 1 Q 1 CH₃ Бут-3-ениловый эфир муравьиной кислоты   414 H 1 Q 1 CH₃ Этиловый эфир муравьиной кислоты   415 H 1 Q 1 CH₃ Проп-2-иниловый эфир муравьиной кислоты   416 H 1 Q 1 CH₃ 2,2,2-Трихлор-1,1-диметил-этиловый эфир муравьиной кислоты   417 H 1 Q 1 CH₃ (2-Нитрофениловый) эфир муравьиной кислоты   418 H 1 Q 1 CH₃ 2,2,2-Трихлор-этиловый эфир муравьиной кислоты   419 H 1 Q 1 CH₃ 2-Изопропил-5-метил-циклогексиловый эфир муравьиной кислоты (+)-Ментол 420 H 1 Q 1 CH₃ Нафталин-1-сульфонил   421 H 1 Q 1 CH₃ Тиофен-2-сульфонил   422 H 1 Q 1 CH₃ Хинолин-8-сульфонил   423 H 1 Q 1 CH₃ Бифенил-4-сульфонил   424 H 1 Q 1 CH₃ Нафталин-2-сульфонил   425 H 1 Q 1 CH₃ Бензолсульфонил   426 H 1 Q 1 CH₃ 4-Фтор-бензолсульфнил   427 H 1 Q 1 CH₃ 4-изо-Пропил-бензолсульфонил   428 H 1 Q 1 CH₃ 4-Метансульфо-бензолсульфонил   429 H 1 Q 1 CH₃ 4-Метокси-бензолсульфонил   430 H 1 Q 1 CH₃ 2-Фтор-бензолсульфонил   431 H 1 Q 1 CH₃ 3,4-Диметокси-бензолсульфонил   432 H 1 Q 1 CH₃ 3-Трифторметил-бензолсульфонил   433 H 1 Q 1 CH₃ 2-Циано-бензолсульфонил   434 H 1 Q 1 CH₃ 4-трет-Бутил-бензолсульфонил   435 H 1 Q 1 CH₃ 5-Диметиламино-нафталин-1-сульфонил   436 H 1 Q 1 CH₃ 4-Хлор-бензолсульфонил   437 H 1 Q 1 CH₃ 4-Ацетиламино-бензолсульфонил   438 H 1 Q 1 CH₃ 5-Хлор-тиофен-2-сульфонил   439 H 1 Q 1 CH₃ 4-Трифторметил-бензолсульфонил   440 H 1 Q 1 CH₃ Бензо[1,2,5]тиадиазол-4-сульфонил   441 H 1 Q 1 CH₃ 2-Ацетиламино-4-метил-тиазол-5-сульфонил   442 H 1 Q 1 CH₃ 4-Бензолсульфо-тиофен-2-сульфонил   443 H 1 Q 1 CH₃ 2,4,6-Триметил-бензолсульфонил   444 H 1 Q 1 CH₃ 2-Фенил-этенсульфонил   445 H 1 Q 1 CH₃ 2,5-Диметокси-бензолсульфонил   446 H 1 Q 1 CH₃ 3,4-Дихлор-бензолсульфонил   447 H 1 Q 1 CH₃ 2,4-Дифтор-бензолсульфонил   448 H 1 Q 1 CH₃ 4-Метил-бензолсульфонил   449 H 1 Q 1 CH₃ 2-Хлор-бензолсульфонил   450 H 1 Q 1 CH₃ 3-Хлор-бензолсульфонил   451 H 1 Q 1 CH₃ 2,6-Дихлор-бензолсульфонил   452 H 1 Q 1 CH₃ 2,5-Дихлор-бензолсульфонил   453 H 1 Q 1 CH₃ 3-Нитро-бензолсульфонил   454 H 1 Q 1 CH₃ Метансульфонил   455 H 1 Q 1 CH₃ 4-Трифторметокси-бензолсульфонил   456 H 1 Q 1 CH₃ 3-Метил-бензолсульфонил   457 H 1 Q 1 CH₃ 4-Нитро-бензолсульфонил   458 H 1 Q 1 CH₃ 4-Пропил-бензолсульфонил   459 H 1 Q 1 CH₃ 2-Трифторметил-бензолсульфонил   460 H 1 Q 1 CH₃ 4-Бром-бензолсульфонил   461 H 1 Q 1 CH₃ 5-Бензолсульфо-тиофен-2-сульфонил   462 H 1 Q 1 ,CH₃ 2-Метансульфо-бензолсульфонил   463 H 1 Q 1 CH₃ 2-Бром-бензолсульфонил   464 H 1 Q 1 CH₃ 4-Сульфамоил-бензойная кислота   465 H 1 Q 1 CH₃ 2-Нитро-бензолсульфонил   466 H 1 Q 1 CH₃ 3,5-Дихлор-бензолсульфонил   467 H 1 Q 1 CH₃ 4,5-Дихлор-тиофен-2-сульфонил   468 H 1 Q 1 CH₃ 3-Бром-бензолсульфонил   469 H 1 Q 1 CH₃ 4-Бутокси-бензолсульфонил   470 H 1 Q 1 CH₃ 4-Метил-бензолсульфонил   471 H 1 Q 1 CH₃ 2,4-Дихлор-тиофен-2-сульфонил   472 H 1 Q 1 CH₃ 4-(1,1-Диметил-пропил-бензолсульфонил   473 H 1 Q 1 CH₃ 2-Метил-5-нитро-бензолсульфонил   474 H 1 Q 1 CH₃ 3,5-Бис-трифторметил-бензолсульфонил   475 H 1 Q 1 CH₃ 4-Этил-бензолсульфонил   476 H 1 Q 1 CH₃ 2,5-Дихлор-тиофен-3-сульфонил   477 H 1 Q 1 CH₃ 5-Бром-2-метокси-бензолсульфонил   478 H 1 Q 1 CH₃ 2-Хлор-4-фтор-бензолсульфонил   479 H 1 Q 1 CH₃ 5-Фтор-2-метил-бензолсульфонил   480 H 1 Q 1 CH₃ 4-(4-Диметиламино-фенилазо)-бензолсульфо   481 H 1 Q 1 CH₃ 2,4-Динитро-бензолсульфонил   482 H 1 Q 1 CH₃ 4,5-дибромтиофен-2-сульфонил   483 H 1 Q 1 CH₃ 4-бром-2,5-дихлортиофен-3-сульфонил   484 H 1 Q 1 CH₃ 2,3-дихлорбензолсульфонил   485 H 1 Q 1 CH₃ 2,4,6-трихлорбензолсульфонил   486 H 1 Q 1 CH₃ 2-хлор-6-метил-бензолсульфонил   487 H 1 Q 1 CH₃ 2,4,6-триизопропил-бензолсульфонил   488 H 1 Q 1 CH₃ 5-хлор-3-метил-бензо-[b]-тиофен-2-сульфонил  

(1)* R₂ = (2-метокси-этоксиметил)

(2)* R₂ = 4-гидрокси-пиперидин-4-ил-метил

(3)* R₂= 1-бензил-пиперидин-4-ил-метил

(4)* R₂ = пиперидин-4-ил-метил

(5)* R₂ = 4-бензил-морфолин-2- ил-метил

(6)* R₂ = ацетил

(7)* R₂ = 3-аминобензил

Аналитические данные примеров из вышеприведенной таблицы приведены в таблице ниже. Подробности методов анализа перечисленных в таблице, а именно: "BASIS", "STANDARD", "CURVE 4", "AMAP 2" и "AMAP3" пояснены ниже.

Пр Молекулярная формула Молеку-
лярный вес Темп. плав-
ления MH ⁺ Время удер-жива-
ния Метод 1 C24 H35 N3 O 381,560 - 382 7,630 BASIS 2 C24 H35 N3 O 381,560 187-189°C -     3 C24 H35 N3 O 381,560 180,9°C - - - 4 C24 H35 N3 O 381,560 187,9°C - - - 5 C24 H34 F N3 O 399,551 189-191єC - - - 6 C25 H37 N3 О2 411,586 156-157°C - - - 7 C24 H34 Cl1 N3 O 416,006 144-145°C - - - 8 C25 H37 N3 О2 411,586 152-153°C - - - 9 C24 H34 F N3 О 399,551 198-199°C - - - 10 C25 H34 F3 N3 О 449,558 174-176°C - - - 11 C28 H43 N3 О3 469,666 - 470 3,990 CURVE4 12 C27 H42 N4 O 438,656   439 6,500 BASIS 13 C28 H44 N4 O 452,683   453 3,340 CURVE 4 14 C29 H46 N4 O 466,709   467 6,870 BASIS 15 C30 H48 N4 O 480,736   481 7,030 BASIS 16 C31 H50 N4 O 494,763   495 7,130 BASIS 17 C34 H48 N4 O 528,780   529 1,195 AMAP2 18 C33 H53 N5 O2 551,815   552 1,135 AMAP 2 19 C35 H48 N4 O3 572,789   573 3,580 CURVE 4 20 C34 H49 N5 O3 S 607,859   608 3,430 STANDARD 21 C29 H46 N4 O 466,709   467 6,730 BASIS 22 C29 H46 N4 O 466,709   467 3,310 CURVE 4 23 C35 H48 F2 N4 O 578,787   579 9,530 BASIS 24 C34 H50 N5 O 544,803   545 3,450 CURVE 4 25 C34 H49 N5 O 543,795   544 3,940 CURVE 4 26 C34 H49 N5 O 543,795   545 3,770 STANDARD 27 C40 H60 N4 O3 644,939   645 3,980 CURVE 4 28 C35 H54 N4 O3 578,837   579 5,350 STANDARD 29 C34 H54 N4 O2 550,827   551 7,000 BASIS 30 C34 H54 N4 O2 550,827   551 7,000 BASIS 31 C34 H54 N4 O2 550,827   551 3,340 CURVE 4 32 C36 H58 N4 O2 564,853   565 3,350 CURVE 4 33 C35 H56 N4 O2 578,889   579 3,390 CURVE 4 34 C37 H60 N4 O2 592,907   593 3,460 CURVE 4 35 C39 H63 N5 O4 665,958   666 3,690 CURVE 4 36 C33 H53 N5 O2 551,815   552 4,700 CURVE 4 37 C34 H55 N5 O2 565,841   566 3,090 CURVE 4 38 C35 H57 N5 O2 579,868   580 3,140 CURVE 4 39 C36 H59 N5 O2 593,895   594 3,100 CURVE 4 40 C45 H63 N5 O2 706,026   706 3,810 CURVE 4 41 C37 H61 N5 O2 607,922   608 4,460 STANDARD 42 C42 H63 N5 O3 685,992   686 3,540 CURVE 4 43 C38 H61 N5 O4 651,931   652 3,480 CURVE 4 44 C36 H57 N5 O4 623,877   624 3,150 CURVE 4 45 C35 H57 N5 O2 579,868   580 4,480 STANDARD 46 C35 H57 N7 O2 607,882   608 3,190 CURVE 4 47 C36 H57 N5 O3 607,878   608 3,630 CURVE 4 48 C37-,H60 N6 O3 636,920   637 3,330 CURVE 4- 49 C34 H50 N4 O3 S 594,860   595 8,230 BASIS 50 C36 H54 N4 O5 S 654,912   655 3,690 CURVE 4 51 C34 H50 N4 O4 578,793   579 8,200 BASIS 52 C37 H56 N4 O6 652,871   653 7,870 BASIS 53 C36 H54 N4 O6 638,845   639 7,870 BASIS 54 C36 H54 N4 O6 638,845   639 7,830 BASIS 55 C37 H56 N4 O7 668,870   669 3,530 CURVE 4 56 C37 H56 N4 O6 S 684,937   685 2,720 CURVE 4 57 C36 H54 N4 O5 S 654,912   655 2,740 CURVE 4 58 C36 H54 N4 O5 S 654,912   655 3,690 CURVE 4 59 C37 H56 N4 O5 S 668,938   669 7,370 BASIS 60 C38 H54 N4 O2 598,871   599 7,370 BASIS 61 C38 H50 C11 F3 N4 O2 687,286   687 4,600 CURVE 4 62 C38 H52 N4 O 580,856   581 8,700 BASIS 63 C37 H52 Cl1 N5 O 618,305   618 4,820 CURVE 4 64 C37 H53 N5 O 583,860   584 4,340 CURVE 4 65 C37 H52 F1 N5 O 601,850   602 4,360 CURVE 4 66 C33 H52 N4 O2 536,800   537 3,260 CURVE 4 67 C33 H51 N5 O2 549,799   550 3,270 CURVE 4 68 C30 H46 N4 O2 494,719   495 4,460 STANDARD 69 C37 H52 N4 O 568,845   569 5,210 STANDARD 70 C30 H46 N4 O 478,720   479 4,58 STANDARD 71 C36 H60 N6 O2 608,910   609 3,200 CURVE 4 72 C40 H59 Cl1 N6 O2 691,399   691 4,350 CURVE 4 73 C39 H59 N7 O2 657,942   658 3,630 CURVE 4 74 C41 H62 N6 O2 670,981   671 3,560 CURVE 4 75 C40 H60 N6 O2 656,954   657 3,930 CURVE 4 76 C37 H62 N6 O2 622,937   623 3,180 CURVE 4 77 C37 H62 N6 O2 622,937   623 3,010 CURVE 4 78 C41 H61 Cl1 N6 O2 705,426   705 3,800 CURVE 4 79 C40 H61 N7 O2 671,969   672 3,400 CURVE 4 80 C42 H64 N6 O2 685,008   686 3,300 CURVE 4 81 C41 H62 N6 O2 670,981   671 3,590 CURVE 4 82 C38 H64 N6 O2 636,964   638 3,050 CURVE 4 83 C33 H47 N5 O 529,768   530 4,370 CURVE 4 84 C34 H48 N4 O 528,780   529 3,560 CURVE 4 85 C36 H50 N4 O2 570,817   571 4,470 CURVE 4 86 C26 H37 N3 O3 439,596   440 4,750 STANDARD 87 C31 H42 N4 O 486,700   487 5,900 CURVE 4 88 C35 H54 N4 O3 578,837   579 4,280 CURVE 4 89 C35 H48 N4 O3 572,789   573 3,970 CURVE 4 90 C37 H52 N4 O5 632,841   633 5,760 STANDARD 91 C34 H56 N4 O6 616,838   617 4,500 STANDARD 92 C31 H50 N4 O3 526,761   528 3,340 STANDARD 93 C35 H57 N5 O3 595,867   596 3,240 CURVE 4 94 C34 H56 N4 O3 568,841   569 3,430 CURVE 4 95 C30 H46 N4 O3 510,723   511 5,360 STANDARD 96 C35 H46 N4 O4 586,772   587 5,840 CURVE 4 97 C36 H44 F6 N4 O2 678,762   679 7,060 STANDARD 98 C34 H46 N4 O2 542,768   543 6,000 STANDARD 99 C34 H45 Br1 N4 O2 621,664   621 6,290 STANDARD 100 C34 H41 F5 N4 O2 632,718   633 6,500 STANDARD 101 C34 H44 Cl2 N4 O2 611,658   611 6,610 STANDARD 102 C35 H48 N4 O3 572,794   573 5,960 STANDARD 103 C35 H45 F3 N4 O2 610,765   611 6,400 STANDARD 104 C35 H48 N4 O2 556,795   557 6,140 STANDARD 105 C34 H45 F1 N4 O2 560,758   561 6,100 STANDARD 106 C34 H45 Cl1 N4 O2 577,213   577 6,330 STANDARD 107 C34 H44 Cl2 N4 O2 611,658   611 6,690 STANDARD 108 C35 H48 N4 O3 572,794   573 6,070 STANDARD 109 C35 H48 N4 O3 572,794   573 6,020 STANDARD 110 C34 H45 F1 N4 O2 560,758   561 6,350 STANDARD 111 C34 H45 Cl1 N4 O2 577,213   577 5,980 STANDARD 112 C35 H48 N4 O3 572,794   573 7,680 STANDARD 113 C40 H58 N4 O3 642,929   643 6,490 STANDARD 114 C35 H45 F3 N4 O2 610,765   611 6,890 STANDARD 115 C38 H54 N4 O2 598,876   599 6,210 STANDARD 116 C35 H48 N4 O2 556,795   557 5,750 STANDARD 117 C30 H44 N4 O4 524,706   525 5,950 STANDARD 118 C33 H50 N4 O4 566,787   567 6,150 STANDARD 119 C32 H50 N4 O2 522,778   523 6,090 STANDARD 120 C37 H50 N4 O4 614,831   615 6,080 STANDARD 121 C35 H48 N4 O2 556,795   557 6,090 STANDARD 122 C34 H45 Cl2 N5 O2 626,669   626 1,606 AMAP2 123 C31 H47 N5 O2 521,745   522 1,403 AMAP2 124 C34 H53 N5 O4 595,824   596 1,460 AMAP2 125 C39 H55 N5 O4 657,894   658 1,536 AMAP2 126 C35 H46 F3 N5 O3 641,774   642 1,568 AMAP2 127 C33 H53 N5 O2 551,815   552 1,494 AMAP2 128 C34 H53 N5 O4 595,824   596 1,451 AMAP2 129 C34 H46 Br N5 O2 636,674   636 1,536 AMAP2 130 C36 H51 N5 O3 601,831   602 1,553 AMAP2 131 C37 H51 N5 O4 629,841   630 1,616 AMAP2 132 C36 H51 N5 O2 585,832   586 1,556 AMAP2 133 C34 H45 Cl2 N5 O2 626,669   626 1,583 AMAP2 134 C34 H45 Cl2 N5 O2 626,669   626 1,597 AMAP2 135 C34 H46 Br N5 O2 636,674   636 1,552 AMAP2 136 C32 H48 N4 O2 520,762   521 5,840 STANDARD 137 C33 H52 N4 O2 536,805   537 6,310 STANDARD 138 C30 H46 N4 O2 494,724   495 5,630 STANDARD 139 C36 H50 N4 O2 570,822   571 6,330 STANDARD 140 C29 H41 Cl3 N4 O2 584,032   583 6,540 STANDARD 141 C29 H42 Cl2 N4 O2 549,587   549 5,980 STANDARD 142 C37 H50 N4 O2 582,833   583 6,380 STANDARD 143 C35 H54 N4 O2 562,843   563 6,700 STANDARD 144 C34 H52 N4 O2 548,816   549 6,310 STANDARD 145 C32 H44 N4 O3 532,729   533 5,710 STANDARD 146 C33 H46 N4 O2 S1 562,817   563 6,020 STANDARD 147 C41 H48 N4 O3 644,860   645 6,420 STANDARD 148 C36 H50 N4 O3 586,821   587 6,150 STANDARD 149 C31 H46 N4 O4 538,733   539 5,510 STANDARD 150 C33 H45 N5 O2 543,756   544 5,340 STANDARD 151 C41 H52 N4 O2 632,893   633 6,760 STANDARD 152 C31 H46 N4 O4 538,733   539 5,540 STANDARD 153 C43 H64 N4 O2 543,196   543 6,140 STANDARD 154 C31 H47 CM N4 O2 543,196   543 6,270 STANDARD 155 C33 H51 Cl1 N4 O2 571,250   571 7,540 STANDARD 156 C39 H53 Cl1 N4 O2 645,332   645 6,440 STANDARD 157 C37 H52 N4 O3 600,848   601 6,510 STANDARD 158 C36 H46 N4 O2 S1 598,850   599 6,460 STANDARD 159 C35 H45 F3 N4 O3 626,764   627 6,630 STANDARD 160 C37 H49 N7 O2 623,846   624 6,410 STANDARD 161 C33 H43 Cl2 N5 O2 612,646   612 6,460 STANDARD 162 C36 H51 N5 02 S1 617,897   618 6,380 STANDARD 163 C33 H43 Cl2 N5 O2 612,646   612 6,440 STANDARD 164 C38 H47 Cl1 F1 N5 O3 676,277   676 6,230 STANDARD 165 C34 H43 F3 N4 O2 596,738   597 7,000 STANDARD 166 C37 H49 F3 N4 O3 654,818   655 6,480 STANDARD 167 C40 H51 N5 O2 S1 665,941   666 6,390 STANDARD 168 C39 H48 Cl1 N5 O3 670,298   670 6,370 STANDARD 169 C33 H45 Cl1 N4 O3 S1 613,261   613 6,490 STANDARD 170 C38 H47 F3 N6 O2 676,828   677 7,210 STANDARD 171 C38 H56 N4 O2 600,892   601 6,560 STANDARD 172 C37 H47 F3 N4 O2 636,803   637 6,180 STANDARD 173 C36 H54 N6 O2 602,868   603 6,300 STANDARD 174 C36 H54 N6 O2 602,868   603 6,400 STANDARD 175 C34 H46 Cl1 N5 O3 608,227   608 7,270 STANDARD 176 C37 H51 Cl1 N4 O3 635,293   635 6,300 STANDARD 177 C37 H54 N4 O4 618,863   619 6,730 STANDARD 178 C30 H48 N4 O3 512,734   513 3,280 CURVE 4 179 C35 H50 N4 O2 558,806   559 4,140 CURVE 4 180 C30 H48 N4 O2 496,735   497 3,450 CURVE 4 181 C30 H47 F N4 O2 514,725   515 3,710 CURVE 4 182 C36 H51 Cl N4 O3 623,277   623 4,410 CURVE 4 183 C37 H54 N4 O4 618,858   619 4,090 CURVE 4 184 C40 H60 N4 O3 644,939   645 4,980 CURVE 4 185 C33 H54 N4 O3 554,815   555 3,810 CURVE 4 186 C38 H64 N4 O3 624,949   626 5,530 CURVE 4 187 C33 H52 N4 O3 552,799   553 3,800 CURVE 4 188 C34 H56 N4 O3 568,841   569 4,110 CURVE 4 189 C31 H48 N4 O2 508,746   509 3,730 CURVE 4 190 C31 H50 N4 O2 510,762   511 3,570 CURVE 4 191 C35 H56 N4 O2 564,853   565 4,390 CURVE 4 192 C35 H58 N4 O2 566,869   567 4,740 CURVE 4 193 C38 H51 N5 O4 641,852   642 3,980 CURVE 4 194 C34 H56 N4 O3 568,841   569 3,930 CURVE 4 195 C33 H52 N4 O2 536,800   537 3,960 CURVE 4 196 C38 H54 N4 O5 646,868   647 4,180 CURVE 4 197 C35 H52 N4 O4 592,820   593 3,890 CURVE 4 198 C30 H45 F3 N4 O2 550,706   551 4,150 CURVE 4 199 C32 H48 F4 N4 O3 612,748   613 4,150 CURVE 4 200 C34 H55 N5 O3 581,841   582 3,400 CURVE 4 201 C37 H60 N4 O2 592,907   593 5,090 CURVE 4 202 C36 H52 N4 O2 572,833   573 4,060 CURVE 4 203 C32 H50 N4 O2 522,773   523 4,010 CURVE 4 204 C32 H50 N4 O4 554,771   555 4,020 CURVE 4 205 C41 H61 Cl N6 O2 705,425   706 1,344 AMAP2 206 C33 H54 N4 O2 538,815   539 1,414 AMAP2 207 C38 H54 N4 O4 630,868   631 1,487 AMAP2 208 C30 H48 N4 O3 512,734   513 1,282 AMAP2 209 C39 H66 N4 O2 622,976   623 1,713 AMAP2 210 C41 H70 N4 O2 651,030   652 1,768 AMAP2 211 C31 H50 N4 O3 526,761   527 1,318 AMAP2 212 C43 H74 N4 O2 679,083   680 1,850 AMAP2 213 C45 H78 N4 O2 707,137   708 1,921 AMAP2 214 C32 H50 N4 O2 522,773   523 1,327 AMAP2 215 C38 H54 N4 O5 646,867   647 1,414 AMAP2 216 C35 H54 N4 O2 562,837   563 1,374 AMAP2 217 C41 H54 N4 O2 634,903   635 1,483 AMAP2 218 C40 H52 N4 O 604,878   605 1,315 AMAP2 219 C38 H50 N4 O 578,840   579 1,251 AMAP2 220 C40 H52 N4 O2 620,877   621 1,307 AMAP2 221 C40 H52 N4 O 604,878   605 1,332 AMAP2 222 C38 H50 N4 O 578,840   579 1,296 AMAP2 223 C37 H51 N5 O 581,844   582 1,216 AMAP2 224 C33 H47 N5 O 529,768   530 1,171 AMAP2 225 C35 H47 F3 N4 O 596,777   597 1,310 AMAP2 226 C33 H47 N5 O 529,768   530 1,136 AMAP2 227 C31 H48 N4 O 492,747   493 1,153 AMAP2 228 C35 H47 Cl1 N4 O3 607,234   607 1,273 AMAP2 229 C35 H47 F3 N4 O2 612,776   613 1,298 AMAP2 230 C36 H50 N4 O2 570,817   571 1,212 AMAP2 231 C35 H56 N4 O 548,854   549 1,255 AMAP2 232 C38 H56 N4 O 584,887   585 1,315 AMAP2 233 C35 H50 N4 O2 558,806   559 1,217 AMAP2 234 C35 H47 N5 O 553,790   554 1,245 AMAP2 235 C33 H49 N5 O2 547,783   548 1,187 AMAP2 236 C35 H50 N4 O3 S 606,871   607 1,305 AMAP2 237 C35 H50 N4 O 542,807   543 1212 AMAP2 238 C37 H50 N6 O3 626,841   627 1,209 AMAP2 239 C34 H47 F N4 O 546,770   547 1,214 AMAP2 240 C41 H54 N4 O2 634,904   635 1,307 AMAP2 241 C34 H47 Cl1 N4 O 563,225   563 1,251 AMAP2 242 C48 H60 N4 O3 741,027   741 1,369 AMAP2 243 C35 H47 F3 N4 O2 612,776   613 1,321 AMAP2 244 C32 H52 N4 O 508,790   509 1,192 AMAP2 245 C36 H52 N4 O 556,834   557 1,228 AMAP2 246 C30 H47 N5 O2 509,734   510 1,099 AMAP2 247 C32 H46 N6 O3 562,754   563 1,273 AMAP2 248 C37 H54 N4 O2 586,860   587 1,228 AMAP2 249 C32 H45 Cl1 N4 OS 569,253   569 1,339 AMAP2 250 C31 H48 N4 O3 524,745   525 1,144 AMAP2 251 C36 H52 N4 O 556,834   557 1,237 AMAP2 252 C29 H43 N5 O 477,693   478 1,392 AMAP2 253 C34 H47 F N4 O 546,770   547 1,221 AMAP2 254 C35 H47 F3 N4 O 596,777   597 1,301 AMAP2 255 C35 H47 N5 O 553,790   554 1,377 AMAP2 256 C32 H52 N4 O 508,790   509 1,197 AMAP2 257 C29 H46 N4 O2 482,708   483 1,103 AMAP2 258 C34 H47 Cl1 N4 O 563,225   563 1,268 AMAP2 259 C42 H52 N4 O 628,900   629 1,430 AMAP2 260 C35 H50 N4 O 542,807   543 1,229 AMAP2 261 C34 H47 Br N4 O 607,676   607 1,258 AMAP2 262 C35 H50 N4 O 542,807   543 1,207 AMAP2 263 C35 H47 N5 O 553,790   554 1,244 AMAP2 264 C35 H48 N4 O2 556,790   557 1,226 AMAP2 265 C29 H45 N5 O2 495,707   496 1,106 AMAP2 266 C37 H52 N4 O4 616,842   617 1,235 AMAP2 267 C39 H58 N4 O2 614,913   615 1,298 AMAP2 268 C38 H52 N4 O4 628,853   629 1,231 AMAP2 269 C41 H52 N4 O2 632,888   633 1,435 AMAP2 270 C31 H50 N4 O 494,763   495 1,164 AMAP2 271 C42 H54 N4 O 630,916   631 1,337 AMAP2 272 C36 H52 N4 O2 572,833   573 1,227 AMAP2 273 C34 H47 F N4 O 546,770   547 1,199 AMAP2 274 C35 H50 N4 O2 558,806   559 1,209 AMAP2 275 C33 H47 N5 O 529,768   530 1,167 AMAP2 276 C35 H50 N4 O2 558,806   559 1,202 AMAP2 277 C40 H51 N5 O3 649,875   650 1,579 AMAP2 278 C35 H49 N5 O2 571,805   572 1,441 AMAP2 279 C40 H51 N5 O2 633,876   634 1,594 AMAP2 280 C40 H51 N5 O2 633,876   634 1,595 AMAP2 281 C35 H49 N5 O3 587,804   588 1,503 AMAP2 282 C34 H46 F N5 O2 575,768   576 1,479 AMAP2 283 C35 H46 N6 O2 582,788   583 1,434 AMAP2 284 C38 H57 N5 O2 615,901   616 1,599 AMAP2 285 C34 H46 F N5 O2 575,768   576 1,465 AMAP2 286 C35 H49 N5 O3 587,804   588 1,449 AMAP2 287 C35 H46 N6 O2 582,788   583 1,456 AMAP2 288 C37 H51 N5 O4 629,841   630 1,516 AMAP2 289 C36 H51 N5 O2 585,832   586 1,484 AMAP2 290 C40 H53 N5 O2 635,892   636 1,564 AMAP2 291 C34 H45 Cl2 N5 O2 626,669   626 1,465 AMAP2 292 C34 H46 Cl1 N5 O2 592,223   592 1,524 AMAP2 293 C34 H46 Cl1 N5 O2 592,223   592 1,522 AMAP2 294 C32 H51 N5 O2 537,788   538 1,467 AMAP2 295 C36 H51 N5 O2 585,832   586 1,490 AMAP2 296 C32 H51 N5 O2 537,788   538 1,451 AMAP2 297 C37 H53 N5 O5 647,856   648 1,417 AMAP2 298 C36 H51 N5 O4 617,830   618 1,482 AMAP2 299 C35 H47 N5 O3 585,788   586 1,429 AMAP2 300 C31 H49 N5 O2 523,761   524 1,390 AMAP2 301 C34 H46 N6 O4 602,775   603 1,464 AMAP2 302 C35 H49 N5 O2 S 603,871   604 1,532 AMAP2 303 C32 H49 N5 O4 567,770   568 1,392 AMAP2 304 C34 H46 Br N5 O2 636,674   636 1,535 AMAP2 305 C38 H55 N5 O2 613,885   614 1,650 AMAP2 306 C38 H53 N5 O4 643,868   644 1,498 AMAP2 307 C36 H51 N5 O4 617,830   618 1,510 AMAP2 308 C35 H49 N5 O2 571,805   572 1,459 AMAP2 309 C36 H51 N5 O2 585,832   586 1,472 AMAP2 310 C34 H45 Cl2 N5 O2 626,669   626 1,578 AMAP2 311 C37 H51 N5 O4 629,841   630 1,501 AMAP2 312 C34 H46 N6 O4 602,775   603 1,489 AMAP2 313 C36 H45 F6 N5 O2 693,773   694 1,660 AMAP2 314 C37 H53 N5 O2 599,859   600 1,509 AMAP2 315 C39 H55 N5 O4 657,894   658 1,591 AMAP2 316 C33 H51 N5 O4 581,797   582 1,395 AMAP2 317 C36 H59 N5 O2 593,895   594 1,631 AMAP2 318 C34 H45 F2 N5 O2 593,758   594 1,465 AMAP2 319 C34 H45 Cl2 N5 O2 626,669   626 1,606 AMAP2 320 C35 H49 N5 O2 571,805   572 1,497 AMAP2 321 C31 H47 N5 O2 521,745   522 1,403 AMAP2 322 C34 H53 N5 O4 595,824   596 1,460 AMAP2 323 C39 H55 N5 O4 657,894   658 1,536 AMAP2 324 C35 H46 F3 N5 O3 641,774   642 1,568 AMAP2 325 C33 H53 N5 O2 551,815   552 1,494 AMAP2 326 C34 H53 N5 O4 595,824   596 1,451 AMAP2 327 C34 H46 Br N5 O2 636,674   636 1,536 AMAP2 328 C36 H51 N5 O3 601,831   602 1,553 AMAP2 329 C37 H51 N5 O4 629,841   630 1,616 AMAP2 330 C36 H51 N5 O2 ,585,832   586 1556 AMAP2 331 C34 H45 CI2 N5 O2 626,669   626 1,583 AMAP2 332 C34 H45 CI2 N5 O2 626,669   626 1,597 AMAP2 333 C34 H46 Br N5 O2 636,674   636 1,552 AMAP 2 334 C40 H59 N5 O2 641,939   642 1,601 AMAP2 335 C31 H47 N5 O4 553,743   554 1,363 AMAP2 336 C36 H51 N5 O2 585,832   586 1,509 AMAP 2 337 C35 H48 Cl1 N5 O3 622,249   622 1,551 AMAP2 338 C35 H45 Cl1 F3 N5 O2 660,221   660 1,614 AMAP2 339 C35 H45 Cl1 F3 N5 O2 660,221   660 1,648 AMAP2 340 C36 H51 N5 O3 601,831   602 1,475 AMAP 2 341 C34 H45 Cl1 N6 O4 637,221   637 1,596 AMAP 2 342 C38 H55 N5 O2 613,885   614 1,539 AMAP2 343 C35 H48 Cl1 N5 O2 606,250   606 1,481 AMAP2 344 C36 H50 Br N5 O2 664,728   664 1,543 AMAP2 345 C36 H57 N5 O4 623,877   624 1,470 AMAP2 346 C33 H51 N5 O4 581,797   582 1,421 AMAP 2 347 C34 H45 N7 O6 647,773   648 1,575 AMAP 2 348 C40 H56 N6 O4 684,920   685 1,169 AMAP2 349 C40 H55 N7 O3 681,920   682 1,348 AMAP2 350 C37 H51 N5 O2 597,843   598 1,476 AMAP2 * 351 C32 H47 N5 O2 533,756   534 1,372 AMAP2 352 C38 H54 N6 O2 626,885   627 1,456 AMAP2 353 C32 H49 N5 O3 551,771   552 1,320 AMAP2 354 C37 H53 N7 O2 627,873   628 1,229 AMAP2 355 C36 H52 N6 O2 600,847   601 1,220 AMAP2 356 C32 H49 N5 O2 535,772   536 1,357 AMAP2 357 C40 H55 N5 O4 669,906   670 1,497 AMAP2 358 C38 H53 F N6 O2 644,875   645 1,480 AMAP2 359 C39 H56 N6 O3 656,910   657 1,439 AMAP2 360 C39 H54 Cl1 N5 O3 676,341   676 1,431 AMAP2 361 C39 H53 F3 N6 O2 694,882   695 1,563 AMAP2 362 C39 H55 Cl1 N6 O2 675,357   676 1,236 AMAP2 363 C31 H47 N5 O2 S 553,811   554 1,374 AMAP2 364 C36 H58 N6 O4 638,892   639 1,104 AMAP2 365 C32 H51 N5 O2 537,788   538 1,414 AMAP2 366 C35 H53 M5 O4 607,835   608 1,386 AMAP2 367 C36 H55 N5 O4 621,862   622 1,409 AMAP2 368 C39 H52 N6 O2 636,880   637 1,466 AMAP2 369 C39 H55 N5 O3 641,896   642 1,388 AMAP2 370 C40 H53 N5 O2 635,892   636 1,525 AMAP2 371 C39 H56 N6 O3 656,910   657 1,423 AMAP2 372 C36 H52 N8 O2 628,861   629 1,332 AMAP2 373 C34 H52 N6 O3 592,824   593 1,263 AMAP2 374 C43 H57 N5 O2 675,956   676 1,616 AMAP2 375 C34 H55 N5 O4 597,839   598 1,355 AMAP2 376 C39 H53 F3 N6 O2 694,882   695 1,557 AMAP2 377 C32 H49 N5 O3 551,771   552 1,271 AMAP2 378 C34 H53 N5 O3 579,825   580 1,368 AMAP2 379 C41 H57 N7 O3 695,947   695 1,398 AMAP2 380 C38 H53 F N6 O2 644,875   645 1,486 AMAP2 381 C37 H53 N7 O2 627,873   628 1,145 AMAP2 382 C33 H51 N5 O3 565,798   566 1,258 AMAP2 383 C32 H51 N5 O3 553,787   554 1,301 AMAP2 384 C33 H51 N5 O3 565,798   566 1,272 AMAP2 385 C32 H51 N5 O2 537,788   538 1,410 AMAP2 386 C37 H51 N5 O4 629,841   630 1,452 AMAP2 387 C33 H54 N6 O2 566,830   566 1,122 AMAP2 388 C37 H53 N5 O2 599,859   600 1,484 AMAP2 389 C32 H49 N5 O2 535,772   536 1,397 AMAP2 390 C33 H49 N5 O2 547,783   548 1,393 AMAP2 391 C33 H50 N6 O3 578,797   579 1,256 AMAP2 392 C40 H58 N6 O3 670,937   671 1,488 AMAP2 393 C31 H49 N5 O2 523,761   524 1,378 AMAP2 394 C38 H60 N6 O2 632,932   633 1,163 AMAP2 395 C30 H47 N5 O2 509,734   510 1,331 AMAP2 396 C37 H58 N6 O2 618,905   619 1,123 AMAP2 397 C34 H45 F2 N5 O2 593,758   594 1,465 AMAP2 398 C35 H49 N5 O2 571,805   572 1,497 AMAP2 399 C34 H46 N4 O3 558,762   559 1,985 AMAP3 400 C32 H50 N4 O3 538,772   539 2,010 AMAP3 401 C29 H44 N4 O3 496,692   497 1,914 AMAP3 402 C31 H46 N4 O3 522,729   523 1,950 AMAP3 403 C35 H48 N4 O4 588,788   589 1,976 AMAP3 404 C31 H48 N4 O4 540,744   541 1,885 AMAP3 405 C36 H58 N4 O3 594,879   595 2,206 AMAP3 406 C31 H48 N4 O3 524,745   525 1,966 AMAP3 407 C34 H45 F N4 O3 576,753   577 2,014 AMAP3 408 C34 H45 Cl N4 O3 593,208   593 2,036 AMAP3 409 C35 H47 N5 O5 617,786   618 1,981 AMAP3 410 C38 H60 N4 O3 620,917   621 2,249 AMAP3 411 C35 H48 N4 O3 572,789   573 2,040 AMAP3 412 C32 H50 N4 O3 538,772   539 2,002 AMAP3 413 C32 H48 N4 O3 536,756   537 1,995 AMAP3 414 C30 H46 N4 O3 510,718   511 1,918 AMAP3 415 C31 H44 N4 O3 520,714   521 1,919 AMAP3 416 C32 H47 Cl3 N4 O3 642,107   641 2,137 AMAP3 417 C34 H45 N5 O5 603,760   604 2,024 AMAP3 418 C30 H43 Cl3 N4 O3 614,054   613 2,043 AMAP3 419 C38 H60 N4 O3 620,917   621 2,280 AMAP3 420 C37 H48 N4 O3 S 628,877   629 1,519 AMAP2 421 C31 H44 N4 O3 S2 584,846   585 1,417 AMAP2 422 C36 H47 N5 O3 S 629,865   630 1,428 AMAP2 423 C39 H50 N4 O3 S 654,915   655 1,576 AMAP2 424 C37 H48 N4 O3 S 628,877   629 1,524 AMAP2 425 C33 H46 N4 O3 S 578,817   579 1,427 AMAP2 426 C33 H45 F N4 O3 S 596,807   597 1,439 AMAP2 427 C36 H52 N4 O3 S 620,898   621 1,571 AMAP2 428 C34 H48 N4 O5 S2 656,908   657 1,354 AMAP2 429 C34 H48 N4 O4 S 608,843   609 1,409 AMAP2 430 C33 H45 F N4 O3 S 596,807   597 1,426 AMAP2 431 C35 H50 N4 O5 S 638,869   639 1,375 AMAP2 432 C34 H45 F3 N4 O3 S 646,815   647 1,489 AMAP2 433 C34 H45 N5 O3 S 603,828   604 1,411 AMAP2 434 C37 H54 N4 O3 S 634,925   635 1,593 AMAP2 435 C39 H53 N5 O3 S 671,946   672 1,575 AMAP2 436 C33 H45 Cl1 N4 O3 S 613,263   613 1,502 AMAP2 437 C35 H49 N5 O4 S 635,869   636 1,327 AMAP2 438 C31 H43 Cl1 N4 O3 S2 619,291   619 1,504 AMAP2 439 C34 H45 F3 N4 O3 S 646,815   647 1,494 AMAP2 440 C33 H44 N6 O3 S2 636,882   637 1,433 AMAP2 441 C33 H48 N6 O4 S2 656,912   657 1,332 AMAP2 442 C37 H48 N4 O5 S3 725,007   725 1,467 AMAP2 443 C36 H52 N4 O3 S 620,898   621 1,545 AMAP2 444 C35 H48 N4 O3 S 604,855   605 1,479 AMAP2 445 C35 H50 N4 O5 S 638,869   639 1,419 AMAP2 446 C33 H44 Cl2 N4 O3 S 647,708   647 1,563 AMAP2 447 C33 H44 F2 N4 O3 S 614,798   615 1,454 AMAP2 448 C34 H48 N4 O3 S 592,844   593 1,465 AMAP2 449 C33 H45 Cl1 N4 O3 S 613,263   613 1,474 AMAP2 450 C33 H45 Cl1 N4 O3 S 613,263   613 1,474 AMAP2 451 C33 H44 Cl2 N4 O3 S 647,708   647 1,480 AMAP2 452 C33 H44 Cl2 N4 O3 S 647,708   647 1,541 AMAP2 453 C33 H45 N5 O5 S 623,815   624 1,418 AMAP2 454 C28 H44 N4 O3 S 516,747   517 1,280 AMAP 2 455 C34 H45 F3 N4 O4 S 662,813   663 1,530 AMAP 2 456 C34 H48 N4 O3 S 592,844   593 1,465 AMAP 2 457 C33 H45 N5 O5 S 623,815   624 1,434 AMAP 2 458 C36 H52 N4 O3 S 620,898   621 1,584 AMAP 459 C34 H45 F3 N4 O3 S 646,815   647 1,499 AMAP 460 C33 H45 Br N4 O3 S 657,714   657 1,524 AMAP 461 C37 H48 N4 O5 S3 725,007   725 1,498 AMAP 2 462 C34 H48 N4 O5 S2 656,908   657 1,372 AMAP 463 C33 H45 Br N4 O3 S 657,714   657 1,488 AMAP 2 464 C34 H46 N4 O5 S 622,826   623 1,361 AMAP 2 465 C33 H45 N5 O5 S 623,815   624 1,424 AMAP 466 C33 H44 Cl2 N4 O3 S 647,708   647 1,596 AMAP 467 C31 H42 Cl2 N4 O3 S2 653,736   653 1,607 AMAP 2 468 C33 H45 Br N4 O3 S 657,714   657 1,527 AMAP 469 C37 H54 N4 O4 S 650,924   651 1,594 AMAP 2 470 C33 H45 I N4 O3 S 704,709   705 1,540 AMAP 2 471 C33 H44 Cl2 N4 O3 S 647,708   647 1,559 AMAP 2 472 C38 H56 N4 O3 S 648,951   649 1,679 AMAP 2 473 C34 H47 N5 O5 S 637,841   638 1,500 AMAP 2 474 C35 H44 F6 N4 O3 S 714,812   715 1,630 AMAP 2 475 C35 H50 N4 O3 S 606,871   607 1,541 AMAP 476 C31 H42 Cl2 N4 O3 S2 653,736   653 1577 AMAP 477 C34 H47 Br N4 O4 S 687,739   687 1,531 AMAP 2 478 C33H44Cl1FN4 O3 S 631,253   631 1,490 AMAP 2 479 C34 H47 F N4 O3 S 610,834   611 1,498 AMAP 480 C41 H55 N7 O3 S 725,997   726 1,682 AMAP 2 481 C33 H44 N6 O7 S 668,812   669 1,475 AMAP 2 482 C31 H42 Br2 N4 O3 S2 742,638   741 1,605 AMAP 2 483 C31H41BrCl2N4O3 S2 732,632   731 1,622 AMAP 2 484 C33 H44 Cl2 N4 O3 S 647,708   647 1,552 AMAP 2 485 C33 H43 Cl3 N4 O3 S 682,153   681 1,587 AMAP 2 486 C34 H47 Cl1 N4 O3 S 627,289   627 1,524 AMAP 2 487 C42 H64 N4 O3 S 705,059   705 1,819 AMAP 2 488 C36 H47 Cl1 N4 O3 S2 683,377   683 1,654 AMAP 2

АНАЛИТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ (ГАЗОВАЯ ХРОМАТОГРАФИЯ-МАСС СПЕКТРОСКОПИЯ)

ОСНОВНОЙ МЕТОД

API100 95: Хромато-масс   Растворители:   A% 95% буфера ацетата аммония+5% ацетонитрила B% 100% ацетонитрила Рампа потока 5,00 Поток (мл/мин) 1,000 Время останова (мин) 20,00 Минимальное давление (фунтов на квадратный дюйм) 0 Максимальное давление (фунтов на квадратный дюйм) 6100 Жидкостной хроматограф LC-200 (Четырехпоршневой насос) (Версия 1,08)   Колонка: XTerra (2,5 мкм, 4,5x50 мм) Температура колонки (°C) 20 Предел температуры колонки (°C) 20

Градиентный режим: 0,00=изократический (с постоянным составом элюента), 1,00=линейный

Шаг Время
(мин) Длительн.,(мин) A% B% Поток
(мл/мин) Градиент 0 -0,10 0,10 100 0 1,000 0,00 1 0,00 10,00 5 95 1,000 1,00 2 10,00 2,00 5 95 1,000 0,00 3 12,00 0,50 100 0 1,000 1,00 4 12,50 2,50 100 0 1,000 0,00 Число каналов: 2 Частота выборки: 0 точек (выборочных) в секунду на канал Диапазон напряжения: 0-0,1 вольт Полярность: однополярный Канал A: (A) УФ 225 нм Канал B: (B) электролюминесцентная спектроскопия (ELS) Sedex 75 (Темп. 37^oC)

СТАНДАРТНЫЙ МЕТОД

Подвижная фаза для жидкостной хроматографии Waters Alliance 2790

Растворители:   C% 95% буфера ацетата аммония+5% ацетонитрила (pH=+5) D% 100% ацетонитрила (ACN) Рампа потока (Flow Ramp) 5,00 Поток (мл/мин) 1,000 Время останова (мин) 11,00 Минимальное давление (Бар) 0 Максимальное давление (Бар) 300

Длина хода поршня дегазатора (OnStroke Length) автоматическая

Колонка для жидкостной хроматографии Waters Alliance 2790

Положение колонки Колонка 1 Время уравновешивания (мин) 0,00 Температура колонки (°C) 20 Предел температуры колонки (°C) 20

Быстрое уравновешивание в жидкостной хроматографии Waters Alliance 2790

Поток системного пути за пределами колонки (мл/мин) 0,00 Системное время (мин) 0,00 Время восстановления равновесия (мин) 0,00 Объем форколонки (мкл) 0,00

Ввод/вывод (I/O) Waters Alliance 2790

Переключатель (Switch) 1: нет изменений; переключатель 2: нет изменений; переключатель 3: нет изменений; переключатель 4: нет изменений

Установка аналогового выхода (Analog Output Setting): скорость потока

Градиентный режим (программа) жидкостной хроматографии Waters Alliance 2790

Градиентный режим включает 6 точек входа:

Время(мин) C% D% Поток(мл/мин) Характеристика
(кривая) 0,00 100,0 0,0 1,000 1 1,00 100,0 0,0 1,000 6 7,00 0,0 100,0 1,000 6 8,00 0,0 100,0 1,000 6 8,50 100,0 0,0 1,000 6 11,00 100,0 0,0 1,000 6

Начальная длина волны (нм) 225,00

Конечная длина волны (нм) 260,00

Разрешение (нм) 1,2

Частота выборки (спектр/секунда) 1,000

Характеристика Фильтра 1

Длительность экспозиции (мин) Автоматическая интерполяция 656

Время останова для сбора данных (YesAcquisition) (мин) 10,75

Waters996 усилитель-распределитель импульсов (PDA) Аналоговый канал 1

Электролюминесцентная спектроскопия Фотолюминесценция (ELS PL ELS) 1000 (Темп. 80°C)

МЕТОД CURVE 4

Подвижная Фаза
Жидкостная хроматография Waters Alliance 2790   Растворители   C% 95% буфера ацетата аммония+5% ацетонитрила (ACN) (pH=±5) D% 100% ацетонитрила Рампа потока 5,00 Поток (мл/мин) 1,000 Время останова (мин) 11,00 Минимальное давление (Бар) 0 Максимальное давление (Бар) 320 Длина хода поршня дегазатора Автоматическая

Колонка для жидкостной хроматографии Waters Alliance 2790

Положение колонки Колонка 1 время уравновешивания (мин) 0,00

Температура колонки (°C) 20

Предел температуры колонки (°C) 20

Waters Alliance 2790 Жидкостной Хроматограф (Быстрое уравновешивание )

Поток системного пути за пределами колонки (мл/мин) 0,00

Время системы (мин) 0,00

Время восстановления равновесия (мин) 0,00

Объем форколонки (мкл) 0,00

Ввод/вывод (I/O) Waters Alliance 2790

Переключатель (Switch) 1: нет изменений; переключатель 2: нет изменений; переключатель 3: нет изменений; переключатель 4: нет изменений

Установка аналогового выхода (Analog Output Setting): скорость потока

Градиентный режим (программа) жидкостной хроматографии Waters Alliance 2790

Градиентный режим включает 6 точек входа:

Время(мин) C% D% Поток
(мл/мин) Характеристика (кривая) 0,00 100,0 0,0 1,000 1 1,00 100,0 0,0 1,000 4 7,00 0,0 100,0 1,000 4 8,00 0,0 100,0 1,000 6 9,00 100,0 0,0 1,000 6 11,00 100,0 0,0 1,000 6

Начальная длина волны (нм) 205,00

Конечная длина волны (нм) 350,00

Разрешение (нм) 1,2

Частота выборки (спектр/секунда) 1,000

Характеристика Фильтра 1

Длительность воздействия (мин) Автоматическая интерполяция 656

Время останова для сбора данных (YesAcquisition) (мин) 10,75

Waters996 Усилитель-распределитель импульсов (PDA) Аналоговый канал 1

Электролюминесцентная спектроскопия Фотолюминесценция (ELS PL ELS) 1000 (Темп. 80°C)

МЕТОД AMAP 2

Система для Жидкостной Хроматографии и Масс-спектроскопии состоит из 2 микронасосов (Perkin Elmer серии 200). Насосы присоединены друг к другу Т-образным смесителем объемом 50 мкл. Смеситель присоединен к автоматическому прибору для взятия проб (Gilson 215).

Метод жидкостной хроматографии:

Шаг Общее время Поток (мкл/мин) A(%) B(%) 0 0 2300 95 5 1 1,6 2300 0 100 2 1,8 2300 0 100 3 1 2300 95 5 4 2,2 2300 95 5

A=100% воды с 0,025% HCOOH and 10 ммоль NH₄HCOO pH=±3

B=100% ацетонитрила с 0,025% HCOOH

Автоматический пробоотборник имеет петлю для впрыскивания объемом 2 мкл. Автоматический пробоотборник присоединен к колонке (Phenomenex Luna C18(2) 30·4,6 мм) с частицами размером 3 мкм. Колонку термостатируют при 40°C в термошкафу для колонки (Perkin Elmer серии 200). Колонка присоединена к УФ-фотометру (ABI 785), применяемому для биосистем, с проточной кюветой объемом 2,7 мкл. Длину волны устанавливают 254 нм. УФ-фотометр присоединен к масс-спектрометру (Sciex API 150EX). Масс-спектрометр имеет следующие параметры:

Диапазон сканирования: 150-900 атомных единиц массы

Полярность: положительная

Режим сканирования: профильный (по сечению)

Разрешение Q1: единица

Длина шага: 0,10 атомных единиц массы

Время одного сканирования: 0,500 сек

Распылитель (NEB): 10

Газовая заслонка (CUR): 10

Источник йонов (IS): 5200 вольт

Температура (TEM): 325°C

Дефлектор (DF): 30 вольт

Потенциал фокусировки (FP): 225 вольт

Потенциал на входе (EP): 10 вольт

Детектор светорассеяния присоединен к Sciex API 150. Детектор светорассеяния представляет собой детектор Sedere Sedex 55, функционирующий при 50°C и давлении N₂ 3 бар (3·10⁵ Па). Вся система контролируется компьютером (Dell optiplex GX400), функционирующим в системе Windows NT.

МЕТОД AMAP 3

Идентичен методу AMAP 2, за исключением метода жидкостной хроматографии (LC), причем последний характеризуется следующими параметрами:

шаг Общее
Время Поток
(мкл/мин) A(%) B(%) 0 0 2300 95 5 1 1,8 2300 0 100 2 2,5 2300 0 100 3 2,7 2300 95 5 4 3,0 2300 95 5

ПРИМЕРЫ ПРИГОТОВЛЕНИЯ КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩЕЙ СОЕДИНЕНИЕ, ИСПОЛЬЗУЕМОЕ В ИССЛЕДОВАНИЯХ НА ЖИВОТНЫХ

Для орального (per oral) введения желательное количество (вплоть до 20 мкмоль) сухого вещества Примера 1 добавили к 1 мл 1%-ной (вес/объем) метилгидроксиэтил-целлюлозы и 0,1%-ному (вес/объем) полоксамеру (poloxamer) в воде. Соединение суспендировали встряхиванием и перемешиванием в течение 10 минут.

Для подкожного (s.c.) введения желательное количество (вплоть до 15 мкмоль) сухого вещества Примера 1 растворили или суспендировали в 1 мл физиологического раствора.

Фармакологические данные

  Сродство In vitro агонизм In vivo агонизм (проявление агонистических свойств)         Транзит диарея Гиперчувствительность   ORL1 µ-опиат CAMP анализ (реакция) Среднее время удерживания Среднее число выбросов Максимальное ингибирование Пр. pK _i PK _i PEC ₅₀ % контрольн. % контрольн. % контрольн.               1 9,3 7,7 10,2     49 (s.c.) 12 8,8 7,1 8,1 110 (s.c.)     13 8,9 7,4 8,7 105 (s.c.) 59 (s.c.)   14 9,2 7,2 9,9 111 (s.c.) 64 (s.c.)   15 8,5 7,5         16 9.1 7,4         17 8,6 7,0         21 8,1 7,4         22 8,2 7,4         28 9,2 8,0   106 (s.c.) 94 (p.o.) 78 (s.c.)
58 (p.o.) 35 (s.c.) 29 8,2 7,4         34 8,3 7,6         37 8,8 7,7 10,6     34 (s.c.) 39 9,4 7,2         42 8,2 7,4         45 8,5 8,1         51 9,1 7,9   102 (s.c.) 105 (p.o.)   45 (s.c.)
44 (p.o.) 58 8,1 7,4         59 8,1 7,4         61 9,2 7,7         68 7,9 7,6         70 8,1 7,6         83 8,6 7,8         91 8,1 7,4         214 8,0 7,3         219 8,2 6,7         223 7,9 7,1         230 8,0 7,0         233 7,6 6,8         238 7,9 7,0         275 8,1 7,4         277 8,1 7,0         279 7,7 6,8         285 7,9 7,1         292 8,2 7,1         293 7,9 7,0         298 8,1 7,1         313 7,8 6,9         315 8,0 6,8         327 7,9 7,1         328 7,7 6,9         346 8,0 6,9