СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ С ПРИМЕНЕНИЕМ РАСТВОРИМОГО CTLA4 Российский патент 2009 года по МПК A61K38/17 A61P9/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Настоящее изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии, и касается лечения атеросклероза. Для этого вводят эффективное количество растворимого CTLA4. Способ позволяет блокировать воспалительные процессы, лежащие в основе патологических изменений при атеросклерозе, за счет связывания CTLA4 с молекулами В7 и предупреждения их взаимодействия с лигандами. 17 з.п. ф-лы, 21 табл., 87 ил.

1. Способ лечения атеросклероза, заключающийся во введении субъекту эффективного количества растворимой молекулы CTLA4, которая содержит внеклеточный домен молекулы CTLA4 или его участок, который связывает В7-1 или В7-2 антиген, экспрессируемый на активированных В клетках, причем внеклеточный домен молекулы CTLA4 содержит аминокислоты, представленные как SEQ ID NO: 17, начиная с метионина в положении +1 или с аланина в положении -1 и кончая аспарагиновой кислотой в положении 124, и способ не предусматривает введение молекулы, блокирующей TBF/TNFR, растворимой gp39, растворимой CD40, антител, связывающих CD40, или моноклональных антител к gp39.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что атеросклероз ассоциирован, по меньшей мере, с одним маркером воспаления, выбранным из группы, состоящей из CRP, hsCRP (высокочувствительного, реактивного CRP), IL-10, CD40L, sCD40L (растворимого CD40L), IL-6, sICAM-1, TNF-α, числа лейкоцитов, фибриногена и сывороточного амилоида А.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что маркер воспаления выбирают из группы, состоящей из CRP, hsCRP, IL-6 и TNF-α.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что эффективное количество растворимого CTLA4 составляет около 0.1-100 мг/кг веса субъекта, около 0.5-100 мг/кг веса субъекта, около 0.5-5 мг/кг веса субъекта, около 5-10 мг/кг веса субъекта, около 10-15 мг/кг веса субъекта, около 15-20 мг/кг веса субъекта, около 20-25 мг/кг веса субъекта, около 25-30 мг/кг веса субъекта, около 30-35 мг/кг веса субъекта, около 35-40 мг/кг веса субъекта, около 40-45 мг/кг веса субъекта, около 45-50 мг/кг веса субъекта, около 50-55 мг/кг веса субъекта, около 55-60 мг/кг веса субъекта, около 60-65 мг/кг веса субъекта, около 65-70 мг/кг веса субъекта, около 70-75 мг/кг веса субъекта, около 75-80 мг/кг веса субъекта, около 80-85 мг/кг веса субъекта, около 85-90 мг/кг веса субъекта, около 90-95 мг/кг веса субъекта, около 95-100 мг/кг веса субъекта, около 2-10 мг/кг веса субъекта, около 0.1-4 мг/кг веса субъекта, около 0.1-0.5 мг/кг веса субъекта, около 0.5-1.0 мг/кг веса субъекта, около 1.0-1.5 мг/кг веса субъекта, около 1.5-2.0 мг/кг веса субъекта, около 2.0-2.5 мг/кг веса субъекта, около 2.5-3.0 мг/кг веса субъекта, около 3.0-3.5 мг/кг веса субъекта, около 3.5-4.0 мг/кг веса субъекта, около 4.0-4.5 мг/кг веса субъекта, около 4.5-5.0 мг/кг веса субъекта, около 5.0-5.5 мг/кг веса субъекта, около 5.5-6.0 мг/кг веса субъекта, около 6.0-6.5 мг/кг веса субъекта, около 6.5-7.0 мг/кг веса субъекта, около 7.0-7.5 мг/кг веса субъекта, около 7.5-8.0 мг/кг веса субъекта, около 8.0-8.5 мг/кг веса субъекта, около 8.5-9.0 мг/кг веса субъекта, около 9.0-9.5 мг/кг веса субъекта, около 9.5-10.0 мг/кг веса субъекта, около 0.1-2 мг/кг веса субъекта, около 2-4 мг/кг веса субъекта, около 4-6 мг/кг веса субъекта, около 6-8 мг/кг веса субъекта, около 8-10 мг/кг веса субъекта, около 10-12 мг/кг веса субъекта, около 12-14 мг/кг веса субъекта, около 14-16 мг/кг веса субъекта, около 16-18 мг/кг веса субъекта, около 18-20 мг/кг веса субъекта, около 0.5 мг/кг веса субъекта, 2 мг/кг веса субъекта, 10 мг/кг веса субъекта, около 0.5-100 мг/кг веса субъекта, около 0.5-10 мг/кг веса субъекта, около 0.1-20 мг/кг веса субъекта, около 500 мг для субъекта, весящего менее 60 кг, 750 мг для субъекта, весящего 60-100 кг, или 1000 мг для субъекта, весящего более 100 кг.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что молекула растворимого CTLA4 представляет собой молекулу слитого CTLA4.

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что молекула слитого CTLA4 содержит внеклеточный домен молекулы CTLA4 или его участок, который связывает В7-1 или В7-2 антиген, экспрессируемый на активированных В клетках, соединенный с не-CTLA4 молекулой.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что не-CTLA4 молекула содержит аминокислотную последовательность, которая изменяет растворимость или аффинность молекулы растворимого CTLA4.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что аминокислотная последовательность, которая изменяет растворимость или аффинность, содержит фрагмент иммуноглобулина.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что фрагмент иммуноглобулина содержит одну или более мутаций для изменения эффекторной функции.

10. Способ по п.8, отличающийся тем, что фрагмент иммуноглобулина содержит шарнирную область, и любой из цистеиновых остатков или все цистеиновые остатки в шарнирной области заменены на серии.

11. Способ по п.8, отличающийся тем, что фрагмент иммуноглобулина представляет собой константную область иммуноглобулина или ее участок.

12. Способ по п.11, отличающийся тем, что константная область иммуноглобулина или ее участок мутирует с изменением эффекторной функции.

13. Способ по п.11, отличающийся тем, что константная область иммуноглобулина содержит шарнирную, СН2 и СН3 области молекулы иммуноглобулина.

14. Способ по п.11, отличающийся тем, что константная область иммуноглобулина или ее участок представляет собой константную область иммуноглобулина человека или обезьяны или ее участок.

15. Способ по п.12, отличающийся тем, что константная область иммуноглобулина содержит шарнирную, СН2 и СН3 области молекулы иммуноглобулина.

16. Способ по п.1, отличающийся тем, что CTLA4Ig представлен как SEQ ID NO: 19, начиная с метионина в положении +1 или аланина в положении -1 и кончая лизином в положении +357.

17. Способ по п.16, отличающийся тем, что атеросклероз ассоциирован, по меньшей мере, с одним маркером воспаления, выбранным из группы, состоящей из CRP, hsCRP(высокочувствительного, реактивного CRP), IL-6, и TNF-α.

18. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворимую молекулу CTLA4 вводят в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим агентом, отличным от молекулы, блокирующей TNF/TNFR.