ИНГИБИТОРЫ СОМТ Российский патент 2009 года по МПК C07D473/34 A61K31/7076 A61K31/52 A61P25/16 A61P25/24 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I

в которой R¹ означает Н, CN, галоген, -COR², -S(O)_xR², С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил,

С₃-С₈циклоалкил, арильную группу, гетероарильную группу, которая означает 5- или 6-членную ароматическую моно- или бициклическую гетероциклическую группу, имеющую 1-2 гетероатома, выбранных из N или S, С₃-С₈циклоалкил-(С₁-С₃)алкил или группу арил-(С₁-С₃)алкил; группы алкил, алкенил, циклоалкил, арил и гетероарил могут быть необязательно замещенными галогеном, C₁-С₆алкилом, группой -COR²; R² означает -N(R³,R^3'), C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, арил, гетероарил, который означает 5- или 6-членную ароматическую моно- или бициклическую гетероциклическую группу, имеющую 1-2 гетероатома, выбранных из N, С₃-С₈циклоалкил-(С₁-С₃)алкил или арил-(С₁-С₃)алкил; C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, арил, гетероарил могут быть необязательно замещенными галогеном, C₁-С₆алкилом; R³ и R^3' независимо друг от друга означают водород или (С₁-С₃)алкил; x означает 0, 1 или 2; а также к их сложным эфирам, гидролизуемым в физиологических условиях, и к их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к лекарственному средству. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих активностью в качестве ингибитора СОМТ. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Соединения формулы I

в которой R¹ означает Н, CN, галоген, -COR², -S(O)_xR², С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₃-С₈циклоалкил, арильную группу, гетероарильную группу, которая означает 5- или 6-членную ароматическую моно- или бициклическую гетероциклическую группу, имеющую 1-2 гетероатома, выбранных из N или S, С₃-С₈циклоалкил-(С₁-С₃)алкил или группу арил-(С₁-С₃)алкил; группы алкил, алкенил, циклоалкил, арил и гетероарил могут быть необязательно замещенными галогеном, C₁-С₆алкилом, группой -COR²;
R² означает -N(R³,R^3'), C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, арил, гетероарил, который означает 5- или 6-членную ароматическую моно- или бициклическую гетероциклическую группу, имеющую 1-2 гетероатома, выбранных из N, С₃-С₈циклоалкил-(С₁-С₃)алкил или арил-(С₁-С₃)алкил; C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, арил, гетероарил могут быть необязательно замещенными галогеном, C₁-С₆алкилом;
R³ и R^3' независимо друг от друга означают водород или (С₁-С₃)алкил;
x означает 0, 1 или 2;
а также их сложные эфиры, гидролизуемые в физиологических условиях, и их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения по п.1, в которых R¹ означает водород, цианогруппу, галоген, -COR², -S(O)₂R², C₁-С₆алкил, группу C₁-С₆алкил, замещенную галогеном, группу С₂-С₆алкенил, замещенную группой COR², фенил или фенил, замещенный группой C₁-С₆алкил или галогеном, бензил или бензил, замещенный группой C₁-С₆алкил, или гетероарил, такой как пиридинил, тиазолил или бензтиазолил, и где R² означает C₁-С₆алкил, С₁-С₆алкил, замещенный галогеном, или -N(R³,R^3'), а R³ и R^3' означают (С₁-С₃)алкил, и кроме того, R² означает фенил или фенил, замещенный группой C₁-С₆алкил или галогеном, циклогексил или гетероарил, такой как пиридинил.

3. Соединения по п.1 или 2, в которых R¹ означает водород, цианогруппу или галоген.

4. Соединения по п.1 или 2, в которых R¹ означает C₁-С₆алкил, группу С₁-С₆алкил, замещенную галогеном, группу С₂-С₆алкенил, замещенную COR², где R² означает -N(R³,R^3'), a R³ и R^3' означают (С₁-С₃)алкил.

5. Соединения по п.4, которые представляют собой
N1-{(Е)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]проп-2-енил}-5-((Е)-2-диметилкарбамоилвинил)-2,3-дигидроксибензамид,
N1-{(Е)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]проп-2-енил}-5-трифторметил-2,3-дигидроксибензамид,
N1-{(Е)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]проп-2-енил}-5-изопропил-2,3-дигидроксибензамид.

6. Соединения по п.1 или 2, в которых R¹ означает -COR², где R² означает C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкил, замещенный галогеном, -N(R³,R^3'), a R³ и R^3' означают (С₁-С₃)алкил.

7. Соединения по п.6, которые представляют собой
N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]проп-2-енил}-5-(2,2,2-трифторацетил)-2,3-дигидроксибензамид,
N1-{(Е)-3[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]проп-2-енил}-5-диметилкарбамоил-2,3-дигидроксибензамид.

8. Соединения по п.1 или 2, в которых R¹ означает -COR², где R² означает фенил или фенил, замещенный группой C₁-С₆алкил или галогеном, С₃-С₈циклоалкил или гетероарил, такой как пиридинил.

9. Соединения по п.8, которые представляют собой
N1-{(Е)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]проп-2-енил}-5-(пиридин-4-карбонил)-2,3-дигидроксибензамид,
N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]проп-2-енил}-5-циклогексанкарбонил-2,3-дигидроксибензамид,
N1-{(Е)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]проп-2-енил}-5-(4-метилбензоил)-2,3-дигидроксибензамид.

10. Соединения по п.1 или 2, в которых R¹ означает -S(O)₂R², где R² означает С₁-С₆алкил, C₁-С₆алкил, замещенный галогеном, -N(R³,R^3'), а R³ и R^3' означают С₁-С₃алкил и, кроме того, R² означает фенил, фенил, замещенный C₁-С₆алкилом или галогеном, циклогексил или гетероарил, такой как пиридинил.

11. Соединение по п.10, которое представляет собой N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]проп-2-енил}-5-(толуол-4-сульфонил)-2,3-дигидроксибензамид.

12. Соединение по п.1 или 2, в котором R¹ означает фенил или фенил, замещенный C₁-С₆алкилом или галогеном, пиридинил, тиазолил, бензтиазолил, бензил или бензил, замещенный C₁-С₆алкилом.

13. Соединения по п.12, которые представляют собой
R1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]проп-2-енил}-5-(4-фторфенил)-2,3-дигидроксибензамид,
N1-{(Е)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]проп-2-енил}-5-п-толил-2,3-дигидроксибензамид,
N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]проп-2-енил}-5-тиазол-2-ил-2,3-дигидроксибензамид,
N1-(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]проп-2-енил}-5-бензотиазол-2-ил-2,3-дигидроксибензамид,
N1-{(Е)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]проп-2-енил}-5-пиридин-4-ил-2,3-дигидроксибензамид,
N1-{(Е)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]проп-2-енил}-5-(4-метилбензил)-2,3-дигидроксибензамид.

14. Лекарственное средство, которое является ингибитором СОМТ и содержит одно или несколько соединений, указанных в любом из пп.1-13, и фармацевтически приемлемые наполнители.

15. Лекарственное средство по п.14, предназначенное для лечения заболеваний, связанных с ингибированием СОМТ.

16. Лекарственное средство по п.15, где заболевание представляет собой депрессию или болезнь Паркинсона.

17. Лекарственное средство по п.14, предназначенное для улучшения познавательной способности.