СРЕДСТВА ДЛЯ ДЕПИГМЕНТАЦИИ Российский патент 2007 года по МПК C07C39/17 A61K8/33 A61K31/05 A61Q19/02 A61P17/00 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к 4-циклопентил-резорцина моногидрату и его полиморфу Формы I.

Предшествующий уровень техники

У людей цвет кожи является результатом сложной последовательности клеточных процессов, которые протекают в группе клеток, известных как меланоциты. Меланоциты локализованы в нижней части эпидермиса, и их функция состоит в синтезе пигмента меланина, который защищает организм от вредного воздействия ультрафиолетового излучения.

Механизм, по которому происходит пигментация кожи, меланогенез, включает следующие основные стадии: Тирозин→L-Дофа→Дофахинон и Дофахром→Меланин. Первые две реакции в этой последовательности катализируются ферментом тирозиназой. Активность тирозиназы промотируется под воздействием α-меланоцит-стимулирующего гормона и ультрафиолетовых лучей.

Обычно меланогенез приводит к потемнению кожи (т.е. к появлению загара). Однако меланогенез может приводить также к нежелательному характеру пигментации. Примерами такой нежелательной пигментации являются возрастные пятна, печеночные пятна, меланоз кожи, гиперпигментация и т.д.. Это стало причиной проведения исследований с целью создания соединений, которые будут ингибировать меланогенез. Одним из объектов исследований является тирозиназа, фермент, который катализирует начальные стадии образования меланина.

В патенте США №6132740 раскрыт класс ингибиторов тирозиназы. Эти соединения представляют собой 4-циклоалкил-резорцины. Одним из соединений, раскрытых в патенте США 6132740, является 4-циклопентил-резорцин. Пример 2 из патента США 6132740 иллюстрирует получение 4-циклопентил-резорцина. Синтез, описанный в этом Примере 2, может приводить к получению масла. Хотя это масло является эффективным ингибитором тирозиназы, его трудно производить в количествах, необходимых для обеспечения клинической разработки.

В результате синтеза согласно Примеру 2 образуется значительное количество различных позиционных изомеров 4-циклопентил-резорцина. Примеры таких изомеров включают 2-циклопентил-резорцин, 4,6-дициклопентил-резорцин, 2,4-дициклопентил-резорцин и т.д. Это затрудняет отделение 4-циклопентил-резорцина от его позиционных изомеров, особенно когда все эти соединения присутствуют в виде масла. Следовательно, в данной области существует потребность в твердых формах 4-циклопентил-резорцина, которые можно получать легче, чем ангидрат предшествующего уровня техники.

Сущность изобретения

Согласно настоящему изобретению открыта новая твердая форма 4-циклопентил-резорцина. Эта твердая форма представляет собой кристаллический 4-циклопентил-резорцина моногидрат. 4-Циклопентил-резорцина моногидрат может быть представлен следующей формулой:

В другом аспекте изобретение относится к конкретному кристаллическому полиморфу 4-циклопентил-резорцина моногидрата. Этот полиморф обозначен как полиморф Формы I. Полиморф Формы I дает картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, полученную с использованием CuK_α-излучения, с характеристическими пиками, выраженными в градусах 2θ, при приблизительно 8,1, 16,2 и 23,8.

Предпочтительно кристаллический 4-циклопентил-резорцина моногидрат имеет по меньшей мере один пик, выраженный в градусах 2θ, при приблизительно 20,1 и 25,8.

Также предпочтительно кристаллический 4-циклопентил-резорцина моногидрат имеет по меньшей мере один пик, выраженный в градусах 2θ, при приблизительно 13,9, 14,3, 18,4, 19,3, 20,1, 21,2, 25,8 или 26,54.

Предпочтительно кристаллический полиморф Формы I дает картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу аналогичную картине, представленной на Фиг 1.

Предпочтительно кристаллический полиморф Формы 1 по данным рентгеновского кристаллографического анализа при 160 К представляет собой монокристалл с параметрами элементарной ячейки кристалла, равными следующим:

Пространственная группа и параметры элементарной ячейки для полиморфа Формы IФормаIКристаллическая системамоноклиннаяПространственная группаP2₁/cРазмеры ячейки а (Å)11,313±0,001b (Å)7,495±0,001с (Å)12,881±0,001β (°)110,00±0,01Объем (ų)987±1Z (молекулы/элементарная ячейка)4Плотность (г/см³)1,27 г/см³Температура160 К

Кристаллический моногидрат 4-циклопентил-резорцина и его полиморф Формы I могут быть использованы для осветления кожи (т.е. в качестве средства для депигментации). Таким образом, согласно данному изобретению, предложено их применение в изготовлении лекарства для снижения пигментации.

Согласно данному изобретению также предложена фармацевтическая композиция для депигментации кожи, содержащая эффективное количество кристаллического моногидрата 4-циклопентил-резорцина или его полиморфа Формы I в смеси с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем при условии, что указанная фармацевтическая композиция не представляет собой раствор.

Краткое описание графических материалов

На Фиг.1 представлена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для полиморфа Формы I по шкале от 2,5°2θ до 40°2θ.

На Фиг.2 представлена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для полиморфа Формы I по уменьшенной шкале от 2,5°2θ до 28°2θ.

На Фиг.3 представлена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для 4 разных образцов полиморфа Формы I.

Подробное описание изобретения

А. Методы определения характеристик

1) Экспериментальная дифракция рентгеновских лучей на порошке

Дифракцию рентгеновских лучей на порошке, представленную на Фиг.3 для образцов под номерами 2, 3 и 4, выполняли на рентгеновском порошковом дифрактометре Shimadzu XRD-600 с использованием CuK_α-излучения. Этот прибор оснащен рентгеновской трубкой тонкой фокусировки. Напряжение и силу тока на трубке устанавливали 40 кВ и 40 мА соответственно. Щели, ограничивающие расходимость и рассеивание, устанавливали на 1°, а приемную щель устанавливали на 0,15 мм. Дифрагированное излучение детектировали Nal сцинтилляционным счетчиком. Использовали непрерывное сканирование тэта-два тэта 3°/мин (с шагом 0,4 с/0,02°) от 2,5°2θ до 40°2θ. Для калибровки прибора анализировали кремниевый эталон. Данные собирали и анализировали с использованием программного обеспечения Shimadzu XRD-6000 v. 4.1. Образцы готовили для анализа, помещая их в кремниевый держатель образцов и устанавливая на уровне матированного предметного стекла.

Анализ дифракции рентгеновских лучей на порошке (XPRD), изображенной на Фиг.1, 2 и Фиг.3 (образец №1), выполняли на дифрактометре Inel XRG-3000, оснащенном изогнутым детектором с пространственной чувствительностью, используя CuK_α-излучение. Данные собирали в реальном времени за два тэта интервал 120° с разрешением 0,03°. Напряжение и сила тока на трубке составляли 40 кВ и 40 мА соответственно. Образец укладывали в алюминиевый держатель с кремниевой вставкой и анализировали.

Для проверки калибровки прибора ежедневно анализировали кремниевый эталон. Данные собирали с использованием программного обеспечения INTEL Winplot, v. 3.11, и анализировали, используя программное обеспечение Shimadzu XRD-6000, v. 4.1.

Специалисту в данной области техники очевидно, что результаты дифракции рентгеновских лучей на порошке могут иметь разброс. Дисперсия может быть обусловлена подготовкой тестируемого образца, конкретной моделью используемого рентгеновского дифрактометра, техникой оператора и т.д. Термин "приблизительно", если он используется при определении положения характеристического пика на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке, означает установленное значение 2θ±0,2°2θ.

2) Рентгеновское определение структуры монокристалла

Монокристалл Формы I устанавливали в произвольной ориентации. Предварительный анализ и сбор данных выполняли с использованием МоК_α-излучения на дифрактометре Bruker SAMRT IK CCD от Bruker AXS, Inc., Мэдисон, Вирджиния. Параметры элементарной ячейки и матрицу ориентации для сбора данных получали в результате уточнения методом наименьших квадратов с использованием установочных углов 6145 отражений в интервале 3°<θ<28°. Структуру решали прямыми методами. Структуру уточняли методом наименьших квадратов на основе полной матрицы по F². Кристаллическую структуру определяли при 160 К, решали в пространственной группе Р2₁/с и уточняли до конечного значения R 0,04 (F²>2σ).

Б) 4-Циклопентил-резорцина моногидрат

Как указано выше, открыта новая форма 4-циклопентил-резорцина. Это вещество может быть представлено следующей формулой:

Термин "моногидрат" обычно используется для описания вещества, в котором одна молекула воды ассоциирована с одной молекулой соединения (т.е. молярное соотношении 1:1) Используемый в данной заявке термин "моногидрат" не должен рассматриваться в таком ограниченном значении. Авторы изобретения установили, что молярное соотношение вода/4-циклопентил-резорцин может меняться.

Используемый в данной заявке термин "4-циклопентил-резорцина моногидрат" относится к веществу, которое содержит от примерно 0,7 моль воды до примерно 1,4 моль воды на каждый моль 4-циклопентил-резорцина. В более конкретном воплощении моногидрат имеет от примерно 0,8 до примерно 1,2 моль воды на каждый моль 4-циклопентил-резорцина. В еще более конкретном воплощении моногидрат имеет от примерно 0,9 до примерно 1,2 моль воды на каждый моль 4-циклопентил-резорцина.

Эта новая форма обладает целым рядом преимуществ по сравнению с формой предшествующего уровня техники. Одним из основных преимуществ является простота выделения 4-циклопентил-резорцина из позиционных изомеров, описанных выше, таких как 2-циклопентил-резорцин, 4,6-дициклопентил-резорцин, 2,4-дициклопентил-резорцин. Это упрощенное выделение продемонстрировано в Примерах 1-3. Гидрат 4-циклопентил-резорцина кристаллизуется из реакционной смеси. Он может быть выделен из позиционных изомеров фильтрацией, а не дистилляцией или колоночной хроматографией, как это требуется для формы предшествующего уровня техники.

В) Полиморф 4-циклопентил-резорцина Формы I

4-Циклопентил-резорцина моногидрат может существовать в виде кристаллического полиморфа. На сегодняшний день идентифицирован один кристаллический полиморф. Для простоты далее он будет называться "полиморф Формы I".

Полиморф Формы 1 может быть идентифицирован по его характеристической картине дифракции рентгеновских лучей на порошке. На Фиг.1-3 видно, что полиморф Формы I дает три характеристических пика. Характеристическим пиком является пик, который имеет значительную относительную интенсивность на картине XPRD.

Один пик появляется при 2θ приблизительно 8,1 градусов. Второй пик появляется при 2θ приблизительно 23,8 градусов. Третий пик появляется при 2θ приблизительно 16,2 градусов. Любой из этих пиков, один или в комбинации, может быть использован для идентификации полиморфа Формы I.

В дополнение к этим характеристическим пикам на Фиг.1-3 видно, что другие, меньшие пики также можно идентифицировать. Интенсивность этих дополнительных пиков меняется в зависимости от конкретной ориентации образца полиморфа. Эти дополнительные пики можно использовать для подтверждения присутствия полиморфа Формы I, но их отсутствие не должно служить основанием для утверждения, что данное конкретное вещество не является полиморфом Формы I. Эти меньшие пики включают: 13,9, 14,3, 18,4, 19,3, 20,1, 21,2, 25,8 и 26,54 (в градусах 2θ, ±0,2°2θ).

Структура монокристалла полиморфа Формы I также была определена. Параметры элементарной ячейки показаны ниже в Таблице I. В Таблице II приведены атомные координаты и показатели изотропного смещения. В Таблице III приведены координаты атомов водорода и параметры изотропного смещения.

Таблица IПространственная группа и параметры элементарной ячейки для полиморфа Формы IФормаIКристаллическая системамоноклиннаяПространственная группаP2₁/cРазмеры ячейки а (Å)11,313±0,001b (Å)7,495±0,001с (Å)12,881±0,001β (°)110,00±0,01Объем (ų)987±1Z (молекулы/элементарная ячейка)4Плотность (г/см³)1,27 г/см³Температура160 КТаблица IIАтомные координаты и показатели изотропного смещения для 4-циклопентил-резорцина моногидратаАтомхyzU_eqС10,33884 (11)0,34881 (15)0,46048 (9)0,0200 (3)С20,37848 (11)0,44298 (16)0,55910 (10)0,0218 (3)С30,34955 (11)0,62334 (16)0,55900 (10)0,0226 (3)С40,28624 (12)0,70935 (16)0,46046 (11)0,0267 (3)С50,24834 (12)0,61175 (17)0,36262 (10)0,0251 (3)С60,27024 (11)0,42885 (16)0,35932 (9)0,0206 (3)С70,22214 (11)0,31688 (16)0,25502 (9)0,0222 (3)С80,15127 (14)0,41590 (19)0,14728 (10)0,0323 (3)С90,07751 (14)0,2711 (2)0,06620 (11)0,0334 (3)С100,07740 (13)0,10516 (19)0,13677 (11)0,0312 (3)С110,12575 (13)0,17259 (18)0,25632 (10)0,0307 (3)О10,36575 (9)0,16912 (11)0,46057 (7)0,0265 (2)О30,38290 (10)0,71979 (12)0,65606 (8)0,0301 (2)О120,48669 (10)0,52361 (12)0,84256 (7)0,0265 (2)U_eq определяется как одна треть следа ортогонального U^ij тензораТаблица IIIКоординаты атомов водорода и показатели изотропного смещения для 4-циклопентил-резорцина моногидратаАтомxyzU_egН20,42500,38480,62620,026Н40,26890,83350,45960,032Н50,20580,67210,29530,030Н70,29600,25570,24500,027Н8А0,21100,47720,11830,039Н8В0,09320,50560,15970,039Н9А0,11870,24410,01140,040Н9В-0,00960,31130,02630,040Н10А-0,00860,05570,11770,037H10В0,13350,01160,12550,037Н11А0,16620,07520,30830,037H11B0,05650,22390,27740,037Н10,4093 (16)0,140 (2)0,5238 (14)0,032Н30,4151 (16)0,654 (2)0,7117 (14)0,036Н12А0,4323 (15)0,477 (2)0,8658 (14)0,032Н12В0,5335 (16)0,440 (2)0,8378 (13)0,032U_eq определяется как одна треть следа ортогонального U^ij тензора

Г) Способ получения

4-Циклопентил-резорцина моногидрат и его полиморф Формы I могут быть получены способами, аналогичными способам, известным специалистам в данной области, которые изображены на Реакционной схеме 1.

Начальной стадией является получение 4-циклопентил-резорцина. Оно может быть осуществлено так, как описано в патенте США №6132740, который включен в описание изобретения ссылкой на него. Проводят реакцию Фриделя-Крафтса, при этом резорцин подвергают взаимодействию с избытком циклопентанола в присутствии катализатора, такого как полифосфорная кислота, с последующим нагреванием реакционной смеси до окончания реакции. 4-Цикллопентил-резорцин может быть выделен экстракцией. В результате упаривания органической фазы экстракта образуется смесь 4-циклопентил-резорцина и его позиционных изомеров.

Чтобы получить моногидрат 4-циклопентил-резорцина или его полиморф Формы I, необходимо модифицировать описанные выше процедуры выделения и извлечения. Модификацию можно осуществить, подвергнув ангидрат перекристаллизации в присутствии достаточного количества воды с использованием методов, аналогичных методам, известным в данной области техники. Ангидрат растворяют в растворителе для перекристаллизации, охлаждают и дают возможность целевому моногидрату выпасть в осадок из раствора в виде полиморфа Формы I. Одним из подходящих растворителей для перекристаллизации является смесь воды и толуола. Соотношение воды и толуола может меняться в широких пределах. Полиморф Формы I может быть выделен фильтрацией или выпариванием, т.е. известными в данной области техники методами.

Было установлено, что нет необходимости проводить отдельные стадии экстракции и перекристаллизации. Полиморф Формы I можно прямо выделить при использовании смеси толуола и воды в качестве экстракционного растворителя. По мере охлаждения полиморф Формы I кристаллизуется из раствора. Могут быть использованы также другие растворители для перекристаллизации. Полиморф Формы I может быть получен из смесей этанол/вода, метанол/вода и изопропанол/вода. Такая перекристаллизация более подробно описана в Примерах 1-3.

Д. Фармакология и дозы

Как указано выше, в патенте США №6132740 описана фармакология 4-циклопентил-резорцина. Он является ингибитором тирозиназы. Его можно применять для ингибирования продуцирования меланина меланоцитами (т.е. ингибирования меланогенеза). 4-Циклопентил-резорцина моногидрат и его полиморф Формы I тоже являются ингибиторами тирозиназы (далее "соединения по изобретению"). Их можно применять для ингибирования меланогенеза так же, как описано в патенте США №6132740. Так, соединения по изобретению можно применять для осветления участков кожи с неадекватной пигментацией.

Примерами такой неадекватной пигментации являются солнечный и простой лентигиноз (в том числе возрастные/печеночные пятна), меланоз/хлоазма и поствоспалительная гиперпигментация. Соединения по изобретению могут быть использованы также для снижения содержания меланина в коже при непатологических состояниях, для того чтобы сделать тон кожи светлее по желанию пользователя или для предотвращения накопления меланина в коже под воздействием ультрафиолетового излучения. Их также можно применять в комбинации с агентами для пилинга кожи (в том числе с гликолевой кислотой и трихлоруксусной кислотой) для осветления тона кожи и предотвращения репигментации.

Соединения по изобретению можно использовать также в комбинации с солнцезащитными средствами (УФ-А или УФ-В блокаторами) для предотвращения репигментации, для защиты от потемнения кожи в результате воздействия солнца или УФ-излучения или для усиления их способности снижать содержание меланина в коже и их отбеливающего действия.

Соединения по изобретению можно также использовать в комбинации с 4-гидроксианизолом. Соединения по изобретению можно также использовать в комбинации с аскорбиновой кислотой, ее производными и продуктами на основе аскорбиновой кислоты (такими как аскорбат магния) или другими продуктами с антиоксидантным механизмом действия (такими как резвератрол), которые ускоряют или усиливают их способность снижать содержание меланина в коже и их отбеливающее действие на кожу.

Соединения по изобретению обычно рекомендуется вводить местно. Их можно наносить непосредственно на участки кожи, требующие депигментации или осветления. Могут быть приготовлены препараты для местного применения, такие как кремы, лосьоны, мази, гели и т.д., содержащие от примерно 0,1 до 10 мас.% соединений по изобретению. Соединения по изобретению следует наносить на пораженные участки от 1 до 4 раз в сутки. Если соединения по изобретению вводят системно, то ежесуточная доза будет составлять от примерно 0,1 мкг/кг до примерно 100 мкг/кг, возможно, в разделенных дозах.

Е. Фармацевтические композиции

Если требуется, соединения по изобретению можно вводить сами по себе без какого-либо носителя. Однако для облегчения введения в типичном случае будут готовить их композиции с фармацевтическими носителями. Чаще всего их будут включать в композиции с дерматологическими или косметическими носителями. В этой заявке термины "дерматологический носитель" и "косметический носитель" взаимозаменяемы. Они относятся к композициям, разработанным для введения непосредственно на кожу или волосы (то есть к местным препаратам).

Для перорального введения соединения могут быть приготовлены в форме твердых или жидких препаратов, таких как капсулы, пилюли, таблетки, пастилки, расплавы, порошки, суспензии или эмульсии. Твердые стандартные лекарственные формы могут представлять собой капсулы обычного желатинового типа, содержащие, например, поверхностно-активные вещества, смазывающие агенты и инертные наполнители, такие как лактоза, сахароза и кукурузный крахмал, или они могут представлять собой препараты замедленного высвобождения.

В других воплощениях соединения по изобретению могут быть приготовлены в форме таблеток с использованием традиционных таблеточных основ, таких как лактоза, сахароза и кукурузный крахмал, в комбинации со связывающими агентами, такими как аравийская камедь, кукурузный крахмал или желатин, разрыхлителями, такими как картофельный крахмал или альгиновая кислота, и смазывающими агентами, такими как стеариновая кислота или стеарат магния. Жидкие препараты готовят путем растворения активного ингредиента в водных или неводных фармацевтически приемлемых растворителях, которые могут также содержать суспендирующие агенты, подсластители, корригенты и консерванты, известные в данной области.

Для парентерального введения соединения по изобретению можно растворять в физиологически приемлемом фармацевтическом носителе и вводить в виде либо раствора, либо суспензии. Примерами подходящих фармацевтических носителей являются вода, физиологический раствор и растворы декстрозы, растворы фруктозы, этанол или масла животного, растительного или синтетического происхождения. Фармацевтический носитель может также содержать консерванты, буферы и т.д., известные в данной области. Для интратекального введения соединения по изобретению могут быть также растворены в спинно-мозговой жидкости, как известно в данной области.

Однако соединения по изобретению будут, как правило, входить в составы препаратов, пригодных для местного введения. Могут быть использованы любые местные формы препаратов, известные в данной области. Примерами таких местных препаратов являются лосьоны, спреи, кремы, мази, бальзамы, гели и т.д. Современные способы приготовления препаратов для местного применения известны или очевидны специалиствам в данной области и подробно описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences, 1990 (ранее) и Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Williams&Wilkins, 6-я редакция (1995).

В следующем воплощении описанные выше препараты могут быть упакованными для розничной продажи (т.е. в виде набора или изделия). Упаковка должна содержать инструкцию, информирующую пациента о том, как использовать этот продукт для осветления кожи. Такая инструкция может быть напечатана на коробке, на отдельном листке или на стенке контейнера, содержащего препарат, и т.д.

Ж. Примеры

Приведенные ниже примеры представлены для дополнительной иллюстрации изобретения. Они никоим образом не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение.

Пример 1

В этом примере описан один способ получения 4-циклопентил-резорцина моногидрата в виде полиморфа Формы I.

В круглодонную колбу, оснащенную мешалкой, загружали резорцин (150 г, 1,36 моль), циклопентанол (125 мл, 1,38 моль) и 500 мл фосфорной кислоты (85% в воде). На колбе укрепляли обратный холодильник, продували ее азотом и смесь нагревали при 120°С (температура масляной бани) в течение 26 ч. По прошествии этого времени ТХС (тонкослойная хроматография) - анализ показал, что исходный резорцин все еще присутствует. В реакционную смесь добавляли дополнительное количество циклопентанола (25 мл, 0,28 моль), и нагревание продолжали в течение 2,5 часов. После охлаждения смесь разбавляли водой (500 мл) и этилацетатом (600 мл). Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали этилацетатом (3×500 мл). Объединенные органические слои нейтрализовали осторожным добавлением избытка насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, промывали рассолом (300 мл), высушивали (над сульфатом магния) и концентрировали. Остаток растворяли в толуоле (500 мл) и воде (20 мл, 1,11 моль, 0,8 экв). Раствор перемешивали в течение приблизительно 30 с и охлаждали в бане лед/вода, периодически перемешивая. Через четыре часа твердое вещество отфильтровали и оставляли стоять на воздухе для высушивания в кристаллизаторе в течение 16 часов с получением полиморфа Формы I в виде окрашенных кристаллов (118,22 г). Перекристаллизация в толуоле дала полиморф Формы I в виде белых пластинок (93 г, 35%). Обнаружено: С, 67,44, Н, 8,22%; С₁₁Н₁₆О₃ требует С, 67,32, Н 8,22%. Данные ИК (инфракрасная спектрометрия) (υ_max/см^-1): 3199.2 br, 2963.8 s, 2863.5 s, 1624.2 m, 1604.7 s, 1528.3 s, 1457.3 s, 1395.3 s, 1349.7 w, 1287.4 m, 1265.2 s, 1228.0 s, 1179.4 m, 1166.9 m, 1108.1 s, 977.8 s, 826.5 s, 749.1 m, 723.9 m, 703.8 m и 627.9 m.

Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке была снята с образца 4-циклопентил-резорцина моногидрата, полученного, как описано выше. Результаты этого испытания представлены на Фиг.1, 2 и Фиг.3 (образец №1).

Пример II

Монокристалл полиморфа Формы I был получен перекристаллизацией из смеси изопропанола и воды. Структура этого монокристалла полиморфа Формы I приведена выше в Таблице I.

Пример III

В приведенном ниже протоколе описан альтернативный способ получения 4-циклопентил-резорцина моногидрата. В качестве экстрагирующего раствора использовали толуол и воду.

В продутый азотом реактор, работающий под давлением, загружают резорцин (44,0 г, 0,40 моль), циклопентанол (44 мл, 0,49 моль) и 85% водный Н₃PO₄ (55 мл, 0,80 моль). Эту суспензию нагревают до 95-120°С в течение 6-18 часов. Реакционную смесь розового цвета охлаждают до примерно 70°С и разбавляют водой (50 мл) и толуолом (200 мл) и оставляют стоять для расслаивания при 60±5°С. Нижний оранжевый водный слой удаляют. Оставшийся розовый органический слой экстрагируют водой (2×50 мл) при 60±5°С, а затем перемешивают с углеродом (5 г) при 60±5°С в течение 1-2 часов. Горячую суспензию фильтруют через Supercel, промывая остаток на фильтре горячим толуолом (50 мл). Фильтрат оранжевого цвета разбавляют 5 мл воды и дают ему возможность охладиться до примерно 30°С, при этом кристаллизуется продукт. Суспензию охлаждают до 0-5°С, продукт собирают, промывают холодным толуолом (40 мл) и высушивают на воронке с получением 41 г 4-циклопентил-резорцина моногидрата в виде твердого вещества, имеющего цвет от белого до бледно-розового (выход >98% по результатам ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография). Если требуется, это вещество можно перекристаллизовать из горячего толуола (5 мл/г) и углерода (10% по массе) и отфильтровать через Supercel и/или силикагель с получением полиморфа Формы I 4-циклопентил-резорцина моногидрата в виде белого твердого вещества (≥99,7% по результатам ВЭЖХ).

Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке была определена для трех (3) разных образцов полиморфа Формы I, полученных по протоколу, описанному выше. На Фиг.3 представлены эти данные (образцы №№2-4).

Пример IV

Содержание воды в 4-циклопентил-резорцина моногидрате, полученном способом, описанным в Примере 1, было определено анализом по методу Карла Фишера. Этот анализ проводили следующим образом:

1) Кулонометрический анализ по методу Карла Фишера

Анализ проводили с использованием титратора Карла Фишера Mettler Toledo DL39. Приблизительно 15-20 мг образца помещали в титрационный сосуд Карла Фишера, содержащий Hydranal-Coulomat AD) и перемешивали в течение 10 секунд до полного растворения. Затем образец титровали с помощью электрода генератора, который производит йод путем электрохимического окисления: 2I^-⇒I₂+2е. Для подтверждения воспроизводимости анализ проводили в трех повторах.

2) Волюметрический анализ по методу Карла Фишера для определения содержания воды

Анализ проводили с использованием титратора Карла Фишера Mettler Toledo DL38. Приблизительно 10-20 мг образца помещали в титрационный сосуд Карла Фишера, содержащий Hydranal methanol-dry и перемешивали в течение 10 секунд до полного растворения. Затем образец титровали с использованием Hydranal Composite 5 до соответствующей конечной точки. Для подтверждения воспроизводимости анализ проводили в двух повторах. Титрант стандартизировали с Hydranal Water Standard 10.0.

Были получены следующие результаты:

Таблица IVМетодСерия 1 % Н₂OСерия 2Серия 3Средний % Н₂OСреднее число моль Н₂OВолюметрический8,959,04-9,001,08Волюметрический9,229,80-9,511,15Кулонометрический8,128,218,588,300,99

Данные, приведенные в Таблице IV, показывают, что авторами изобретения был получен 4-циклопентил-резорцина моногидрат.

Пример фармацевтической композиции

МазьИнгредиентКоличество4-цикпопентил-резорцина моногидрат в виде полиморфа Формы I5 мгланолин70 мгвазелин210 мгвазелиновое масло15 мг

4-Циклопентил-резорцина моногидрат в виде полиморфа Формы I тщательно растирают с вазелиновым маслом, после чего добавляют теплый сплав ланолина с вазелином и гомогенизируют.

Настоящее изобретение относится к новой твердой форме 4-циклопентил-резорцина - 4-циклопентил-резорцина моногидрату и его кристаллическому полиморфу Формы I, а также к фармацевтической композиции для депигментации кожи на их основе и к их применению для изготовления лекарства для снижения пигментации. Полиморф Формы I дает картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, полученную с использованием CuK_α-излучения, с характеристическими пиками, выраженными в градусах 2θ, при приблизительно 8,1, 16,2 и 23,8. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 4 табл., 3 ил.

1. 4-Циклопентил-резорцина моногидрат.2. Соединение по п.1, представляющее собой кристаллический полиморф Формы I, который дает картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, полученную с использованием CuK_α-излучения, с характеристическими пиками, выраженными в градусах 2θ, при приблизительно 8,1, 16,2 и 23,8.3. Соединение по п.1 с, по меньшей мере, одним пиком, выраженным в градусах 2θ, при приблизительно 20,1 и 25,8.4. Соединение по п.1 с, по меньшей мере, одним пиком, выраженным в градусах 2θ, при приблизительно 13,9, 14,3, 18,4, 19,3, 20,1, 21,2, 25,8 или 26,54.5. Соединение по п.2, которое дает картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу, аналогичную картине, представленной на фиг 1.6. Соединение по п.1, представляющее собой кристаллический полиморф, который по данным рентгеновского кристаллографического анализа при 160 К представляет собой монокристалл с параметрами элементарной ячейки кристалла, равными следующим:

Таблица 1Пространственная группа и параметры элементарной ячейки для полиморфа Формы IФормаIКристаллическая системамоноклиннаяПространственная группаP2₁/cРазмеры ячейки а (Å)11,313±0,001b (°)7,495±0,001с (Å)12,881±0,001β (°)110,00±0,01Объем (ų)987±1Z (молекулы/элементарная ячейка)4Плотность (г/см³)1,27 г/см³Температура160 К