СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-АЦЕТИЛ-4-ПРОПИОНИЛБЕНЗОЛА Российский патент 2009 года по МПК C07C49/76 C07C45/28 C07C45/45 

Изобретение относится к области органического синтеза, в частности к способам получения дикетонов бензольного ряда, конкретно касается способа получения 1-ацетил-4-пропионилбензола.

Среди ароматических дикетонов 1,4-диацилбензолы, в том числе 1-ацетил-4-пропионилбензол [синонимы; 4-ацетилпропиофенон, пара-ацетилпропиофенон, 1-(4-ацетилфенил)-1-пропанон], являются исходными соединениями для синтеза из них (через соответствующие диоксимы) дипирролилбензолов в условиях реакции Трофимова. На основе таких дипирролов получают новые проводящие сопряженные полимерные системы, которые находят применение в качестве электродных материалов для накопителей энергии, биосенсоров, материалов для фотолюминесценции, электролюминесценции, электромагнитных экранов. Полимеры, содержащие высокоделокализованную систему π-электронов, в том числе поли(дипирролилбензолы), обладают нелинейно-оптическими свойствами. Таким образом, 1-ацетил-4-пропионилбензол является исходным соединением для синтеза поли(дипирролилбензолов) - перспективных материалов для передовых технологий.

Кроме того, 1-ацетил-4-пропионилбензол является исходным соединением для синтеза нового медицинского препарата «Propyfol» (ссылка в Интернете http://w3.gre.ac.uk/schools/cls/PHAM0003_2003.doc), обладающего мощным анестезирующим действием и выпускаемого в настоящее время английской фирмой Abbey Pharmaceuticals (West Thamesmead, Kent, UK).

В известных способах получения 1-ацетил-4-пропионилбензола применяются сложные катализаторы на основе комплексов палладия. Вакита и сотрудники [Wakita Y., Yasunaga Т., Akita М., Kojima М.J. Organomet. Chem., 1986, Vol. 301, No.2, P.17-C20] получили 1-ацетил-4-пропионилбензол реакцией карбонилирующего кросс-сочетания триэтилборана с 1-ацетил-4-йодбензолом в присутствии палладиевого и цинкового комплексов с выходом 71.5%

Несмотря на достаточно высокий выход целевого продукта, в работе не приводятся его физико-химические и спектральные характеристики (температура плавления, спектры ИК и ЯМР), и, по-видимому, он не был выделен препаративно. Существенными недостатками приведенного выше способа является использование труднодоступных и высокотоксичных реагентов, таких как 1-ацетил-4-йодбензол, триэтилборан, моноокись углерода, дорогостоящего палладиевого катализатора, кроме того, триэтилборан относится к легко воспламеняемым веществам, все это делает данный способ непригодным для промышленного применения.

Сато и Нарита (Sato N., Narita N. Synthesis, 2001, pp.1551-1555) синтезировали 1-ацетил-4-пропионилбензол по реакции Стилле взаимодействием 1-трибутилстаннил-1-этокси-1-пропена с 1-ацетил-4-бромбензолом в присутствии палладиевого катализатора и йодида меди с выходом 42%

Недостатками этого способа, ограничивающими его применение, являются также использование труднодоступных (1-трибутилстаннил-1-этокси-1-пропен) и токсичных реагентов (1-трибутилстаннил-1-этокси-1-пропен, 1-ацетил-4-бромбензол) и дорогостоящего палладиевого катализатора.

Целью настоящего изобретения является разработка способа получения 1-ацетил-4-пропионилбензола, лишенного недостатков указанных выше и пригодного для промышленного применения.

Цель достигается ацилированием промышленно доступного этилбензола промышленно доступным пропионилхлоридом в среде дихлорметана или бензола в присутствии безводного хлорида алюминия с последующим окислением образующегося 1-пропионил-4-этилбензола в 1-ацетил-4-пропионилбензол перманганатом калия в водном растворе азотнокислого магния

Ацилирование этилбензола проводится в органическом растворителе (бензоле, дихлорметане) при температуре 25-40°C (предпочтительно 30-35°C) в течение 20-60 мин (предпочтительно 25-35 мин), мольном соотношении реагентов этилбензол:пропионилхлорид:хлорид алюминия безводный=(0.5-1.5):(0.5-1.5):(1-2.5) (предпочтительно 1: 1:1.5) и концентрации реагентов 0.5-1.5, 0.5-1.5, 1-2.5 моль/л соответственно (предпочтительно 1,1 и 1.5 моль/л), причем следует отметить, что лучшие выходы получаются, если соблюдать следующий порядок ведения процесса: к раствору пропионилхлорида и безводного хлорида алюминия в дихлорметане добавляют этилбензол, а не наоборот (см. пример 3). Выделение 1-пропионил-4-этилбензола осуществляется разложением реакционной массы смесью льда с концентрированной соляной кислотой в массовом соотношении 1.5:1, отделением органического слоя, промывкой последнего водой и высушиванием безводным поташом, отгонкой растворителя с последующей фракционной перегонкой в вакууме.

Окисление полученного 1-пропионил-4-этилбензола осуществляется обработкой его суспензии в водном растворе азотнокислого магния перманганатом калия при температуре 65-80°C (предпочтительно 70-75°C) в течение 3-5 ч (предпочтительно 3-3.5 ч), мольном соотношении реагентов 1-пропионил-4-этилбензол:перманганат калия:азотнокислый магний=(0.5-1.5):(0.5-1.5):(0.5-1.5) (предпочтительно 1:1.1:1) и концентрации 1-пропионил-4-этилбензола и азотнокислого магния 0.3-0.4, 0.3-0.5 моль/л соответственно (предпочтительно 0.35 и 0.39 моль/л соответственно). Выделение 1-ацетил-4-пропионилбензола проводится экстракцией толуолом, отделением органического слоя, промывкой последнего водой и высушиванием безводным поташом, отгонкой растворителя с последующей кристаллизацией целевого продукта из н-гексана или петролейного эфира (фракция с температурой кипения 70-100°C).

При проведении процесса в оптимальных условиях общий выход 1-ацетил-4-пропионилбензола (считая на взятый этилбензол) составляет 45%. Таким образом, преимуществом заявляемого способа является применение достаточно дешевых, доступных и безопасных в обращении реагентов, что позволяет значительно снизить стоимость целевого продукта и при необходимости синтезировать его в укрупненном масштабе.

Следующие неограничивающиеся примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1.

Колбу объемом 0.5 л помещают в водяную баню, установленную на магнитную мешалку. В колбу заливают дихлорметан (100 мл), включают перемешивание, добавляют через широкую воронку хлорид алюминия безводный (20 г, 0.15 моль) и порциями пропионилхлорид (9.25 г, 0.10 моль). Смесь темнеет, и ее температура поднимается. В баню для охлаждения порциями добавляют холодную воду и температуру смеси поддерживают в интервале 30-35°C. Примерно за 15-20 минут образующийся комплекс хлорида алюминия с пропионилхлоридом растворяется в дихлорметане. Этилбензол (10.6 г, 0.1 моль) из капельной воронки при температуре 30-35°C в течение 10 минут при интенсивном перемешивании прикапывают к реакционной смеси. Через 1-2 мин после окончания прибавления этилбензола (HCl тоже перестает выделяться) реакционный раствор при перемешивании выливают в широкий 0.5-литровый стакан со смесью 100 мл концентрированной соляной кислоты и 150 г измельченного льда. После полного растворения хлористого алюминия и таяния льда нижний слой отделяют в делительной воронке, трижды промывают его холодной водой порциями по 15 мл, сушат прокаленным поташом. После отгонки растворителя фракционной перегонкой в вакууме получают 15.1 г 1-пропионил-4-этилбензола (4-этилпропиофенона). (выход 93.0%, считая на взятый этилбензол). 1-пропионил-4-этилбензол - бесцветная жидкость, т.кип. 93°C/3 мм рт.ст.,

n_D ²⁰ 1.525, d₄ ²⁰ 0.980. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д.): 7.88 (д, 2H, J=7.6 Гц, Н_o), 7.26 (д, 2H, J=7.6 Гц, H_м), 2.96 (к, 2H, J=7.6 Гц, CH ₂Me), 2.68 (к, 2H, J=7.6 Гц, CH ₂Me), 1.24 (т, 3H, J=7.6 Гц, CH₂ Me), 1.20 (т, 3H, J=7.6 Гц, CH₂ Me). Данные элементного анализа: рассчитано, C 81.44, H 8.70; брутто-формула C₁₁H₁₄O; найдено, C 81.41, H 8.77. Физико-химические и спектральные характеристики полученного соединения совпадают с характеристиками (n_D ²⁰ 1.522-1.526, d₂₀ ²⁰ 0.977-0.981 г/мл, спектр ЯМР ¹H) товарного продукта фирмы "Labseeker" http://www.labseeker.corn/ChemicalBiotech/chem (moreinfo.asp?catalog_no=16927).

К нагретой до 50°C смеси 1-пропионил-4-этилбензола (15 г, 0.09 моль), азотнокислого магния шестиводного (23 г, 0.09 моль) и 250 мл воды в течение 40 мин при перемешивании мелкими порциями добавляют перманганат калия (16 г, 0.1 моль). Реакционную смесь перемешивают далее в течение 3 ч при 70-75°C до полного исчезновения фиолетовой окраски. После охлаждения продукт экстрагируют толуолом (5×30 мл), промывают водой (3×5 мл), сушат безводным сульфатом натрия. После отгонки толуола полученную смесь растворяют в 150 мл горячего (60-65°C) н-гексана или петролейного эфира (фракция с температурой кипения 70-100°C). Полученный раствор охлаждают до -10°C, выпавший осадок отфильтровывают на фильтре Шотта и промывают холодным н-гексаном или петролейным эфиром (15 мл). Получают 8.0 г целевого 1-ацетил-4-пропионилбензола (выход 45%, считая на взятый этилбензол), бесцветные игольчатые кристаллы, т.пл. 78°C (из н-гексана или петролейного эфира). ИК (KBr), см^-1: 1680 (C=O), 1401, 1354, 1222, 955, 856, 797. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃, δ, м.д.): 8.03 (с, 4H, CH), 3.03 (кв, 2H, J=7.2 Гц, CH ₂Me), 2.64 (с, 3Н, COMe, 124 (т, 3Н, J=7.2 Гц, CH₂ Me). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 200.08 (COMe), 197.42 (COEt), 140.06, 140.01, 128.52, 128.09, 32.24 (COMe), 26.80 (CH ₂Me), 8.05 (CH₂ Me). Данные элементного анализа: рассчитано: С 74.98, Н 6.86; брутто-формула C₁₁H₁₂O₂; найдено: C 75.02, H 6.87. Физико-химические (т.пл. 77-78°C) и спектральные характеристики (ИК, ЯМР ¹Н) полученного продукта полностью совпадают с литературными данными (Sato N., Narita N. Synthesis, 2001, pp.1551-1555).

Пример 2.

В условиях примера 1, в той же посуде, используя те же загрузки, за исключением того, что ацилирование этилбензола проводят в бензоле, а не в дихлорметане. После всех описанных в примере 1 процедур получают 4.3 г целевого 1-ацетил-4-пропионилбензола (выход 30%, считая на взятый этилбензол).

Пример 3.

В условиях примера 1, в той же посуде, используя те же загрузки, за исключением того, что к смеси хлорида алюминия и этилбензола в дихлорметане порциями добавляют пропионилхлорид. После всех описанных в примере 1 процедур получают 4.5 г целевого 1-ацетил-4-пропионилбензола (выход 32%, считая на взятый этилбензол).

Пример 4.

В условиях примера 1, используя те же загрузки, за исключением того, что ацилирование этилбензола проводят при температуре 25-30°C в течение 1 ч. После всех описанных в примере 1 процедур получают 7.1 г целевого 1-ацетил-4-пропионилбензола (выход 39%, считая на взятый этилбензол).

Пример 5.

В условиях примера 1, используя те же загрузки, за исключением того, что ацилирование этилбензола проводят при температуре 35-40°C в течение 20 мин. После всех описанных в примере 1 процедур получают 6.3 г целевого 1-ацетил-4-пропионилбензола (выход 35%, считая на взятый этилбензол).

Пример 6.

В условиях примера 1, используя те же загрузки, за исключением того, что окисление 1-пропионил-4-этилбензола проводят при температуре 75-80°C в течение 3 мин. После всех описанных в примере 1 процедур получают 6.1 г целевого 1-ацетил-4-пропионилбензола (выход 33%, считая на взятый этилбензол).

Изобретение относится к способу получения 1-ацетил-4-пропионилбензола, который является исходным сырьем для получения медицинских препаратов и дипирролилбензолов, на основе которых получают проводящие сопряженные полимерные системы, которые находят применение в качестве электродных материалов для накопителей энергии, биосенсоров, материалов для фотолюминесценции, электролюминесценции, электромагнитных экранов. Способ заключается в том, что в качестве исходных компонентов используют пропионилхлорид и этилбензол в среде органического растворителя и реакцию ведут в присутствии безводного хлорида алюминия при температуре 25-40°С в течение 20-60 мин с образованием промежуточного продукта 1-пропионил-4-этилбензола, который, будучи выделен и затем окислен перманганатом калия в водном растворе азотнокислого магния при температуре 65-80°С в течение 3-5 ч, образует целевой продукт, выделение которого проводят экстракцией толуолом, с последующей перекристаллизацией из н-гексана или петролейного эфира. В способе используют нетоксичные и легкодоступные компоненты, что делает предлагаемый способ пригодным для промышленного применения. 3 з.п. ф-лы.

1. Способ получения 1-ацетил-4-пропионилбензола 4-EtCOC₆H₄COMe, отличающийся тем, что в качестве исходных используют пропионилхлорид и этилбензол в среде органического растворителя, реакция ведут в присутствии безводного хлорида алюминия при температуре 25-40°C в течение 20-60 мин, с образованием промежуточного продукта 1-пропионил-4-этилбензола, который, будучи выделен и затем окислен перманганатом калия в водном растворе азотнокислого магния при температуре 65-80°C в течение 3-5 ч, образует целевой продукт; выделение последнего проводят экстракцией толуолом, с последующей перекристаллизацией из н-гексана или петролейного эфира.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что исходные компоненты берут в мольном соотношении - этилбензол:пропионилхлорид:алюминия хлорид безводный, равном (0,5-1,5):(0,5-1,5):(1-2,5) (предпочтительно 1:1:1,5) и концентрации реагентов 0,5-1,5, 0,5-1,5, 1-2,5 моль/л, соответственно (предпочтительно 1,1 и 1,5 моль/л), а окисление 1-пропионил-4-этилбензола проводят при мольном соотношении реагентов 1-пропионил-4-этилбензол:перманганат калия:азотнокислый магний шестиводный=(0,5-1,5):(0,5-1,5):(0,5-1,5) (предпочтительно 1:1.1:1) и концентрации 1-пропионил-4-этилбензола и азотнокислого магния шестиводного 0,3-0,4, 0,3-0,5 моль/л, соответственно (предпочтительно 0,35 и 0,39 моль/л).

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве органических растворителей используют бензол и дихлорметан.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что наибольший выход 1-ацетил-4-пропионилбензола достигается при соблюдении следующего порядка ведения процесса: к раствору пропионилхлорида и безводного хлорида алюминия в дихлорметане добавляют этилбензол.