ГЕТЕРОАРИЛ-БИФЕНИЛ АМИНЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ PD-L1 ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2025 года по МПК C07D471/04 C07D519/00 A61K31/42 A61K31/422 A61K31/4985 A61K45/06 A61P31/00 A61P35/00 A61P37/00 

Предшествующий уровень техники

1 Белок запрограммированной смерти клеток-1 (PD-1) является представителем надсемейства CD28, который обуславливает негативные сигналы при взаимодействии с двумя своими лигандами, PD-L1 или PD-L2. PD-1 и его лиганды широко экспрессированы и выполняют ряд иммунорегуляторных функций в активации и толерантности Т-клеток. PD-1 и его лиганды участвуют в ослаблении иммунитета к инфекциям и иммунитета к опухолям, и способствуют развитию хронических инфекций и развитию опухоли.

Модулирование PD-1 сигнального пути имеет терапевтический потенциал при различных заболеваниях человека (Hyun-Tak Jin et al., Curr Top Microbiol Immunol. (2011); 350:17-37). Блокада PD-1 сигнального пути стала привлекательной мишенью в терапии рака. Терапевтические антитела, блокирующие иммунную контрольную точку белка запрограммированной смерти клеток-1 (PD-1), предотвращают снижение выработки Т-клеток и промотируют иммунный ответ против рака. Несколько ингибиторов PD-1 пути показали сильную активность на разных фазах клинических испытаний (RD Harvey, Clinical Pharmacology и Therapeutics (2014); 96(2), 214-223).

Есть потребность в агентах, которые блокируют взаимодействие PD-L1 с PD-1 или CD80. Некоторые антитела были разработаны и выпущены на рынок. Было опубликовано несколько патентных заявок, раскрывающих непептидные низкомолекулярные молекулы (WO 2015/160641, WO 2015/034820, и WO 2017/066227 и WO2018/009505 от BMS; WO 2015/033299 и WO 2015/033301 от Aurigene; WO 2017/070089, US 2017/0145025, WO 2017/106634, US2017/0174679, WO2017/192961, WO2017/222976, WO2017/205464, WO2017/112730, WO2017/041899 и WO2018/013789 от Incyte, WO2018/006795 от Maxinovel и WO2018/005374 от Заявителя, ChemoCentryx). Однако все еще есть потребность в альтернативных соединениях, таких как низкомолекулярные молекулы, в качестве ингибиторов PD-L1, которые бы имели улучшенные характеристики в разрезе перорального введения, стабильности, биодоступности, терапевтического индекса и токсичности.

Краткое описание изобретения

В одном аспекте, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулу (I):

или их фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или биоизостер; где A, Z, X¹, R^2a, R^2b, R³, R^3a, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸ и подстрочный индекс n имеют указанные в настоящем тексте значения.

2 Помимо описанных в настоящей заявке соединений, настоящее изобретение включает также фармацевтические композиции, содержащие одно или больше из этих соединений, а также способы, связанные с получением и применением этих соединений. В некоторых вариантах осуществления, описанные в настоящем изобретении соединения применяются в терапевтических способах лечения заболеваний, ассоциированных с PD-1/PD-L1 путем.

Подробное описание изобретения

Аббревиатуры и определения

При использовании в настоящем тексте, применение единственного числа охватывает не только аспекты с одним представителем, но также и аспекты с несколькими представителями. Например, формы единственного числа могут означать несколько представителей, если из контекста явно не следует иное. Так, например, слово “клетка” включает случаи с множеством клеток, а “агент” может означать один или несколько агентов, известных в данной области, и т.д.

Термины “около” и “примерно” в целом означают приемлемую степень ошибки для измеренного значения, принимая во внимание природу и точность проведенного измерения. В типичном случае примеры степени погрешности находятся в диапазоне 20 процентов (%), предпочтительно в диапазоне 10%, и более предпочтительно - в диапазоне 5% от указанного значения или диапазона значений. Альтернативно, и особенно в биологических системах, термины “около” и “примерно” могут означать значения, находящиеся в пределах одного порядка, предпочтительно в 5-кратных пределах, и более предпочтительно - в 2-кратных пределах от указанного значения. Приведенные в настоящем тексте числовые значения являются приблизительными, если не указано иное, и это значит, что термин «около» или «примерно» может подразумеваться в тех случаях, когда он не применен в явном виде.

3 Термин "алкил", сам по себе и как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, линейную или разветвленную углеводородную группу, имеющую обозначенное число атомов углерода (например, C₁-₈ означает 1-8 атомов углерода). Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и т.п.. Термин "алкенил" означает ненасыщенную алкильную группу, содержащую одну или больше двойных связей. Аналогично, термин «алкинил» означает ненасыщенную алкильную группу, содержащую одну или больше тройных связей. Примеры алкенильных групп включают винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил). Примеры алкинильных групп включают этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и их высшие гомологи и изомеры. Термин "циклоалкил" относится к углеводородному кольцу или кольцам, содержащим указанное число атомов в кольце (например, C_3-6 циклоалкил) и являющимся полностью насыщенными или содержащим не более одной двойной связи между вершинами цикла. Термин "циклоалкил" относится также к бициклическим и полициклическим углеводородным кольцам, таким как, например, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и т.д. Бициклические или полициклические кольца могут быть конденсированными, мостиковыми, спиро- или представлять собой их комбинацию. Термин "гетероциклоалкил" или “гетероциклил” относится к циклоалкильной группе, содержащей 1-5 гетероатомов, выбранных из N, O, и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом(ы) азота необязательно кватернизован(ы). Гетероциклоалкил может представлять собой моноциклическую, бициклическую или полициклическую кольцевую систему. Бициклические или полициклические кольца могут быть конденсированными, мостиковыми, спиро- или представлять собой их комбинацию. Термин «C_4-12 гетероциклил», например, означает группу, содержащую от 4 до 12 членов в цикле, где по меньшей один из членов цикла представляет собой гетероатом. Неограничивающие примеры гетероциклоалкильных групп включают пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, бутиролактам, валеролактам, имидазолидинон, тетразолон, гидантоин, диоксолан, фталимид, пиперидин, 1,4-диоксан, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин-S-оксид, тиоморфолин-S,S-оксид, пиперазин, пиран, пиридон, 3-пирролин, тиопиран, пирон, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, хинуклидин и т.п. Гетероциклоалкильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через атом углерода в цикле или гетероатом в цикле.

Термин "алкилен" в отдельности или как часть другого заместителя означает двухвалентную группу, являющуюся производным алкана, в качестве примера можно привести -CH₂CH₂CH₂CH₂-. Алкиленовая группа может быть линейной или разветвленной. Примерами последних являются -CH₂C(CH₃)₂CH₂-, -CH₂C(CH₃)₂- или -CH(CH₃)CH₂CH₂-.В типичном случае алкильная (или алкиленовая) группа содержит от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительными по настоящему изобретению являются группы, содержащие 8 или меньше атомов углерода. Аналогично, «алкенилен» и «алкинилен» означает ненасыщенные формы «алкилена», содержащие двойные или тройные связи, соответственно.

Термин “гетероалкил” сам по себе или в комбинации с другим термином, если не указано иное, означает стабильную линейную, разветвленную или циклическую углеводородную группу, или их комбинацию, содержащую указанное число атомов углерода и от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N, Si и S, и где атомы азота и серы необязательно могут быть окислены, и атом азота необязательно может быть кватернизован. Гетероатом(ы) O, N и S могут находиться в любом внутреннем положении гетероалкильной группы. Гетероатом Si может находиться в любом положении гетероалкильной группы, включая положение, через которое алкильная группа присоединена к остальной части молекулы. Примеры включают -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂,-S(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, -CH=CH-O-CH₃, -Si(CH₃)₃, -CH₂-CH=N-OCH₃ и -CH=CH-N(CH₃)-CH₃. До двух гетероатомов могут располагаться последовательно, например, -CH₂-NH-OCH₃ и -CH₂-O-Si(CH₃)₃. Сходным образом, термины “гетероалкенил” и “гетероалкинил” сами по себе или в комбинации с другим термином, если не указано иное, означают алкенильную группу или алкинильную группу, соответственно, содержащую указанное число атомов углерода и от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N, Si и S, и где атомы азота и серы необязательно могут быть окислены, и атом азота необязательно может быть кватернизован. Гетероатом(ы) O, N и S могут находиться в любом внутреннем положении гетероалкильной группы.

Термин “гетероалкилен” в отдельности или как часть другого заместителя означает двухвалентную группу, насыщенную или ненасыщенную или полиненасыщенную, являющуюся производным гетероалкила, и ее примерами являются -CH₂-CH₂-S-CH₂CH₂-, -CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-CH₂-, -OCH₂CH=CH-, -CH₂CH=C(H)CH₂OCH₂- и -SCH₂C≡C-. В гетероалкиленовых группах гетероатомы также могут занимать одно или оба концевых положения в цепочке (например, алкиленокси, алкилендиокси, алкиленамино, алкилендиамино и т.п.).

Термины "алкокси," "алкиламино" и "алкилтио" (или тиоалкокси) применяются в их обычном смысле и относятся к алкильным группам, присоединенным к остальной части молекулы через атом кислорода, аминогруппу или атом серы, соответственно. Кроме того, для диалкиламино-групп, алкильные фрагменты могут быть одинаковыми или разными, а также могут объединяться с формированием 3-7-членного цикла с атомом азота, к которому они присоединены. Соответственно, группа, изображаемая как -NR^aR^b, включает пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, азетидинил и т.п.

Термин "галоген" сам по себе или как часть другого заместителя означает, если не указано иное, атом фтора, хлора, брома или иода. Кроме того, такие термины как "галогеналкил" включают моногалогеналкил и полигалогеналкил. Например, термин "C_1-4 галогеналкил" включает трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т.п.

Термин “гидроксиалкил” или “алкил-OH” означает алкильную группу, определение которой приведено выше, в которой по меньшей мере один (и до трех) атомов водорода заменены на гидрокси-группу. Что касается алкильной группы, гидроксиалкильные группы могут содержать любое подходящее число атомов углерода, например, C_1-6. Примеры гидроксиалкильных групп включают (но не ограничиваются только ими) гидроксиметил, гидроксиэтил (где гидрокси-группа находится в положении 1 или 2), гидроксипропил (где гидрокси-группа находится в положении 1, 2 или 3) и 2,3-дигидроксипропил.

Термин “C_1-3 алкил-гуанидинил” означает C_1-3 алкильную группу, в которой по меньшей мере один из атомов водорода заменен на гуанидинильную группу (-NHC(NH)NH₂).

Термин "арил" означает, если не указано иное, полиненасыщенную, в типичном случае ароматическую, углеводородную группу, которая может представлять собой один цикл или несколько циклов (до трех циклов), сопряженные или связанные ковалентно. Термин «гетероарил» означает арильные группы (или кольца), которые содержат от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из N, O и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом(ы) азота необязательно кватернизован(ы). Гетероарильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через гетероатом. Под “C_5-10 гетероарилом” понимается гетероарильный фрагмент, содержащий 5-10 членов в кольце, где по меньшей мере один из членов кольца представляет собой гетероатом. Неограничивающие примеры арильных групп включают фенил, нафтил и бифенил, а неограничивающие примеры гетероарильных групп включают пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, триазинил, хинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолил, фталазинил, бензотриазинил, пуринил, бензоимидазолил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензизоксазалил, изобензофурил, изоиндолил, индолизинил, бензотриазинил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиридины, бензотиаксолил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, хинолил, изохинолил, изотиазолил, пиразолил, индазолил, птеридинил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, пирролил, тиазолил, фурил, тиенил и т.п.. Заместители в каждой из перечисленных выше арильных или гетероарильных циклических системах выбраны из группы приемлемых заместителей, описанных ниже.

Термин “карбоциклическое кольцо”, “карбоциклический” или “карбоциклил” означает циклические фрагменты, содержащие только атомы углерода в качестве членов цикла. Карбоциклические фрагменты могут быть насыщенными или ненасыщенными, и могут быть ароматическими. В целом, карбоциклические фрагменты содержат от 3 до 10 членов в цикле. Карбоциклические фрагменты, состоящие из нескольких колец (например, бициклические), могут включать циклоалкильное кольцо, сконденсированное с ароматическим кольцом (например, 1,2,3,4-тетрагидронафталин). Так, карбоциклические кольца включают циклопентил, циклогексенил, нафтил и 1,2,3,4-тетрагидронафтил. Термин “гетероциклическое кольцо” относится и к “гетероциклоалкильным”, и к “гетероарильным” фрагментам. Так, гетероциклические кольца могут быть насыщенными или ненасыщенными, и могут быть ароматическими. В целом, гетероциклические фрагменты содержат от 4 до 10 членов в цикле и включают пиперидинил, тетразинил, пиразолил и индолил.

Когда любой из упомянутых выше терминов (например, "алкил", "арил" и "гетероарил") имеет приставку «замещенный» без дополнительного описания заместителей, то замещенные формы указанных групп будут такими как описано ниже.

Заместителями для алкильных групп (включая группы, часто именуемые алкилен, алкенил, алкинил и циклоалкил) могут быть различные группы, выбранные из следующих: -галоген, -OR', -NR'R'', -SR', -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)₂R', -NH-C(NH₂)=NH, -NR'C(NH₂)=NH, -NH-C(NH₂)=NR', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R'', NR'S(O)₂R'', -CN и -NO₂, в количестве от нуля до (2m'+1), где m' - это общее число атомов углерода в такой группе. R', R'' и R''' каждый независимо представляют собой атом водорода, незамещенный C₁^-₈ алкил, незамещенный гетероалкил, незамещенный арил, арил, замещенный 1-3 галогенами, незамещенный C_1-8 алкил, C_1-8 алкокси или C_1-8 тиоалкокси группы, или незамещенные арил-C_1-4 алкильные группы. Когда R' и R'' присоединены к одном атому азота, они могут объединяться с этим атомом азота, образуя 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо. Например, -NR'R'' включает 1-пирролидинил и 4-морфолинил. Термин “ацил” при использовании в отдельности или как часть другой группы означает алкильную группу, в которой два заместителя у атома углерода, ближайшего к точке присоединения данной группы, заменены на заместитель =O (например, -C(O)CH₃, -C(O)CH₂CH₂OR' и т.п.).

Аналогично, заместители у арильных и гетероарильных групп варьируются и в целом выбраны из следующих: -галоген, -OR', -OC(O)R', -NR'R'', -SR', -R', -CN, -NO₂, -CO₂R', -CONR'R'', -C(O)R', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR''C(O)₂R', -NR'-C(O)NR''R''', -NHC(NH₂)=NH, -NR'C(NH₂)=NH, -NH-C(NH₂)=NR', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R'', -NR'S(O)₂R'', -N₃, перфтор(C₁-C₄)алкокси и перфтор(C₁-C₄)алкил, в количестве от нуля до общего числа свободных валентностей в ароматической системе; и где R', R'' и R''' независимо выбраны из атома водорода, C_1-8 алкила, C_3-6 циклоалкила, C_2-8 алкенила, C_2-8 алкинила, незамещенного арила и гетероарила, (незамещенный арил)-C_1-4 алкила и незамещенного арилокси-C_1-4 алкила. Другие подходящие заместители включают все описанные выше арильные заместители, присоединенные к атому кольца через алкиленовый мостик, содержащий 1-4 атомов углерода.

Два заместителя у соседних атомов в арильном или гетероарильном кольце могут быть опционально заменены на заместитель формулы -T-C(O)-(CH₂)_q-U-, где T и U независимо представляют собой -NH-, -O-, -CH₂- или простую связь, и q представляет собой целое число от 0 до 2. Альтернативно, два из заместителей у соседних атомов в арильном или гетероарильном кольце могут быть опционально заменены на заместитель формулы -A-(CH₂)_r-B-, где A и B независимо представляют собой -CH₂-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂NR'- или простую связь, и r представляет собой целое число от 1 до 3. Одна из простых связей в новом образовавшемся таким образом кольце опционально может быть заменена двойной связью. Альтернативно, два из заместителей у соседних атомов в арильном или гетероарильном кольце могут быть опционально заменены на заместитель формулы -(CH₂)_s-X-(CH₂)_t-, где s и t независимо представляют собой целые числа от 0 до 3, и X представляет собой -O-, -NR'-,-S-, -S(O)-, -S(O)₂- или -S(O)₂NR'-. Заместитель R' в -NR'- и -S(O)₂NR'- выбран из атома водорода или незамещенного C_1-6 алкила.

При использовании в настоящем тексте, термин "гетероатом" включает кислород (O), азот (N), серу (S) и кремний (Si).

4 Настоящее описание касается также пролекарств и биоизостеров. Подходящие биоизостеры, например, включают замены карбоксилатов (фосфоновые кислоты, фосфиновые кислоты, сульфокислоты, сульфиновые кислоты и кислые гетероциклические группы, такие как тетразолы). Подходящие пролекарства включают распространенные группы, которые известны как гидролизующиеся и/или окисляющиеся в физиологических условиях с получением соединения формулы I.

Термины "пациент" и “субъект” включают приматов (в особенности человека), домашних животных-компаньонов (таких как собаки, кошки, лошади и т.п.) и сельскохозяйственных животных (таких как крупный рогатый скот, свиньи, овцы и т.п.).

5 При использовании в настоящем тексте, термин "лечить" или "лечение" охватывает как лечение, модифицирующее заболевание, так и симптоматическое лечение, любое из которых может быть профилактическим (т.е. до появления симптомов, для предотвращения, задержки или уменьшения степени тяжести симптомов) или терапевтическим (т.е. после появления симптомов, для уменьшения степени тяжести и/или длительности симптомов).

Термин "фармацевтически приемлемые соли" включает соли веществ, полученные с относительно нетоксичными кислотами или основаниями, в зависимости от конкретных заместителей в описанных в настоящем тексте соединениях. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно кислые функциональные группы, можно получить основно-аддитивные соли путем взаимодействия нейтральной формы таких соединений с достаточным количество желаемого основания, даже без растворителя или в подходящем инертном растворителе. Примеры солей, являющихся производными фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(II), железа (III), лития, магния, марганца, калия, натрия, цинка и т.д. Соли, являющиеся производными фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, включая замещенные амины, циклические амины, природные амины и т.д., такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п.. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, можно получить кислотно-аддитивные соли путем взаимодействия нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемой кислоты, без растворителя или в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей включают соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная, азотная, угольная, моногидроугольная, фосфорная, моногидрофосфорная, дигидрофосфорная, серная, моногидросерная, иодистоводородная или фосфористая кислота и т.п., а также соли с относительно нетоксичными органическими кислотами, такими как уксусная, пропионовая, изомасляная, малоновая, бензойная, янтарная, субериновая, фумаровая, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, пара-толуолсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая и т.п.. Также охватываются соли с аминокислотами, такие как аргинаты и т.п., и соли таких органических кислот, как глюкуроновая или галактуроновая кислоты и т.п. (см, например, Berge, S.M., et al, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Некоторые частные соединения по настоящему изобретению содержат и основные, и кислотные функциональные группы, что позволяет таким соединениям образовывать как основно-аддитивные, так и кислотно-аддитивные соли.

Нейтральные формы соединений можно регенерировать путем взаимодействия соли с основанием или кислотой и выделения материнского соединения обычным способом. Материнская форма соединения отличается от различных солевых форм определенными физическими характеристиками, такими как растворимость в полярных растворителях, но во всем остальном соли эквивалентны материнским соединениям, в терминах настоящего изобретения.

Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. В целом, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам, и все они охватываются настоящим изобретением. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в нескольких кристаллических или аморфных формах. В целом, все физические формы эквивалентны для областей применения, охватываемых настоящим изобретением, и входят в объем настоящего изобретения.

Некоторые соединения по настоящему изобретению имеют асимметрические атомы углерода (оптические центры) или двойные связи; все рацематы, диастереомеры, геометрические изомеры, региоизомеры и индивидуальные изомеры (например, отдельные энантиомеры) входят в объем настоящего изобретения. Когда показаны стереохимические обозначения, это относится к соединению, которое представляет собой один из изомеров и практически не содержит другого изомера. «Практически не содержит» другого изомера означает соотношение двух изомеров по меньшей мере 80/20, более предпочтительно 90/10 или 95/5 или больше. В некоторых вариантах осуществления, один из изомеров присутствует в количестве по меньшей мере 99%.

Соединения по настоящему изобретению могут также иметь неприродные соотношения изотопов по одному или больше атомов, составляющих эти соединения. Например, соединения могут быть радиоактивно мечены радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (³H), иод-125 (¹²⁵I) или углерод-14 (¹⁴C). Все изотопные вариации соединений по настоящему изобретению, радиоактивные и нерадиоактивные, входят в объем настоящего изобретения. Например, соединения могут быть получены так, что какое-то число атомов углерода заменено на изотоп дейтерия (²H). Соединения по настоящему изобретению могут также иметь неприродные соотношения изотопов по одному или больше атомов, составляющих эти соединения. Неприродное содержание изотопа может находиться в диапазоне от природного содержания до 100%. Например, соединения могут содержать радиоактивные изотопы, такие как, например, тритий (³H), иод-125 (¹²⁵I) или углерод-14 (¹⁴C), или нерадиоактивные изотопы, такие как дейтерий (²H) или углерод-13 (¹³C). Такие изотопные вариации могут придавать дополнительное применение, вдобавок к уже описанному в настоящем тексте. Например, изотопные вариации соединений по настоящему изобретению могут найти дополнительное применение, включая (но не ограничиваясь только ими) применение в качестве диагностических и/или визуализирующих реагентов, или в качестве цитостатических/радиотоксических терапевтических агентов. В дополнение, изотопные вариации соединений по настоящему изобретению могут иметь измененные фармакокинетические и фармакодинамические характеристики, которые могут вносить вклад в повышение безопасности, переносимости или эффективности при лечении ими. Все изотопные вариации соединений по настоящему изобретению, как радиоактивные, так и нерадиоактивные, входят в объем настоящего изобретения.

Соединения

В одном аспекте, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулу (I):

или их фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или биоизостер, где:

A представляет собой 5-10-членную гетероарильную группу, которая является незамещенной или имеет от одного до пяти заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, C_1-3 алкила, C_1-3 галогеналкила, C_1-3 алкокси-группы, C_1-3 галогеналкокси-группы, OH и CN;

X¹ представляет собой C_1-3 алкилен, который является незамещенным или имеет от одного до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из C_1-2 алкила и CO₂H;

R^2a и R^2b каждый независимо выбраны из группы, состоящей из H, C_1-8 алкила, C_1-8 галогеналкила, -Y, -X²-CO₂R^a, -X²OR^a, -X²NR^aR^b, -X²C(O)NR^aR^b, -X²SO₂R^a, -X²SO₂NR^aR^b, -X²SO₃R^a и -X²Y, где каждый X² представляет собой C_1-6 алкилен, и любой C_1-8 алкил или C_1-6 алкилен является незамещенным или имеет от одного до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из OH, SO₂NH₂, C(O)NH₂, C(O)NHOH, PO₃H₂, CO₂C_1-8 алкила и CO₂H, и каждый Y выбран из группы, состоящей из C_3-6 циклоалкила, C_4-8 гетероциклила и 5-6-членного гетероарила, каждый из которых является незамещенным или имеет от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксо-группы, OH, C_1-4 алкила, C_1-4 галогеналкила, C_1-4 -гидроксиалкила, C_1-4 алкокси-группы, C_1-4 галогеналкокси-группы, C_1-4 -гидроксиалкокси-группы, SO₂NH₂, C(O)NH₂, C(O)NHOH, PO₃H₂, CO₂C_1-8 алкила, SO₃H и CO₂H;

или R^2a и R^2b объединены с образованием 4-9-членного кольца или спироциклического кольца, содержащего в кольце от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из O, N и S;

где кольцо, образовавшееся при объединении R^2a и R^2b, является незамещенным или имеет от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксо-группы, C_1-8 алкила, C_1-8 галогеналкила, C_1-8 -гидроксиалкила, -X³-CO₂R^a, -X³OR^a, -X³NR^aR^b, -X³C(O)NR^aR^b, -X³SO₂R^a, -X³SO₂NR^aR^b и -X³SO₃R^a; где X³ представляет собой связь или C_1-6 алкилен;

R³ и R⁴ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из H, F, Cl, CN, CH₃, OCH₃, CH₂CH₃ и CF₃;

подстрочный индекс n равен 0, 1, 2 или 3;

каждый R^3a независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, C_1-3 алкила, C_1-3 алкокси-группы, C_1-3 галогеналкила, C_1-3 галогеналкокси-группы, C_2-3 алкенила и CN;

R⁶, R⁷ и R⁸ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из H, F, Cl, CN, CH₃, OCH₃, CH₂CH₃ и CF₃;

Z представляет собой конденсированное бициклическое гетероарильное кольцо, незамещенное или имеющее от одного до трех заместителей R^c;

каждый R^a независимо выбран из группы, состоящей из H, C_1-6 алкила, C_3-6 циклоалкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 -гидроксиалкила, C_1-6 алкилен-CO₂H и C_1-6 алкилен-SO₃H;

каждый R^b независимо выбран из группы, состоящей из H, C_1-6 алкила, C_3-6 циклоалкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 -гидроксиалкила, C_1-6 алкилен-CO₂H и C_1-6 алкилен-SO₃H, каждый из которых является незамещенным или имеет от одного до двух заместителей, независимо выбранных из OH, SO₂NH₂, C(O)NH₂, C(O)NHOH, PO₃H₂, CO₂C_1-8 алкила и CO₂H;

и R^a и R^b, когда они присоединены к одном атому азота, необязательно объединены с образованием 4-8-членного кольца или спироциклического кольца, которое является незамещенным или замещено галогеном, OH, SO₂NH₂, C(O)NH₂, C(O)NHOH, PO₃H₂, CO₂C_1-8 алкилом или -CO₂H;

каждый R^c независимо выбран из группы, состоящей из H, атома галогена, CN, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, -Y¹, -X⁴-CO₂R^a, -O-X⁴-CO₂R^a, -X⁴OR^a, -X⁴NR^aR^b, -X⁴C(O)NR^aR^b, -O-X⁴C(O)NR^aR^b, -X⁴SO₂R^a, -X⁴SO₂NR^aR^b, -X⁴SO₃R^a и -N(R^a)-X⁴-CO₂R^a, где каждый X⁴ представляет собой связь или C_1-6 алкилен, и каждый Y¹ выбран из группы, состоящей из C_3-6 циклоалкила и C_4-8 гетероциклила; и опционально два R^c у соседних вершин цикла объединены с образованием конденсированного 5- или 6-членного гетероциклического кольца.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулу (I), представленные формулой (Ia):

где группы R^2a, R^2b, R³, R⁴, A, X¹ и Z имеют значения. указанные для формулы (I).

6 В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулу (I), представленные формулой (Ib):

где группы R^2a, R^2b, R³, R⁴, A и Z имеют значения. указанные для формулы (I).

В некоторых частных вариантах осуществления, соединения, имеющие формулы (I), (Ia) или (Ib), представляют собой соединения, где Z представляет собой конденсированное бициклическое гетероарильное кольцо, имеющее формулу, выбранную из группы, состоящей из:

.

В некоторых частных вариантах осуществления, соединения, имеющие формулы (I), (Ia) или (Ib), представляют собой такие, где Z представляет собой моноциклическое 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, необязательно имеющее от одного до трех заместителей R^c; и указанное гетероциклическое кольцо выбрано из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, пиразинила, оксазолила, тиазолила и пиразолила.

В некоторых вариантах осуществления, группа A является незамещенной или имеет от одного до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из CF₃, OH, Et, CN, OCH₃ и F. В некоторых вариантах осуществления, группа A является незамещенной или имеет от одного до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из OCH₃ и F.

В частных вариантах осуществления, включая любые из описанных выше для соединений, имеющих формулы (I), (Ia) или (Ib), дополнительными вариантами осуществления являются такие, где группа A представляет собой 5- или 6-членную гетероарильную группу и является незамещенной или имеет один или два заместителя, независимо выбранных из галогена, C_1-3 алкила, C_1-3 галогеналкила, C_1-3 алкокси-группы, OH и CN. В частных вариантах осуществления, включая любые из описанных выше для соединений, имеющих формулы (I), (Ia) или (Ib), дополнительными вариантами осуществления являются такие, где группа A представляет собой 5- или 6-членную гетероарильную группу и является незамещенной или имеет один или два заместителя, независимо выбранных из галогена, C_1-3 алкила, C_1-3 галогеналкила, C_1-3 алкокси-группы и CN. В частных вариантах осуществления, включая любые из описанных выше для соединений, имеющих формулы (I), (Ia) или (Ib), дополнительными вариантами осуществления являются такие, где группа A представляет собой 5- или 6-членную гетероарильную группу и является незамещенной или имеет один или два заместителя, независимо выбранных из OCH₃ и F.

7 В частных вариантах осуществления, включая любые из описанных выше для соединений, имеющих формулы (I), (Ia) или (Ib), дополнительными вариантами осуществления являются такие, где группа A представляет собой 6-членную гетероарильную группу, которая является незамещенной или имеет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, C_1-3 алкила, C_1-3 галогеналкила, C_1-3 алкокси-группы, OH и CN. В частных вариантах осуществления, включая любые из описанных выше для соединений, имеющих формулы (I), (Ia) или (Ib), дополнительными вариантами осуществления являются такие, где группа A представляет собой 6-членную гетероарильную группу, которая является незамещенной или имеет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, C_1-3 алкила, C_1-3 галогеналкила, C_1-3 алкокси-группы и CN.

В частных вариантах осуществления, включая любые из описанных выше для соединений, имеющих формулы (I), (Ia) или (Ib), дополнительными вариантами осуществления являются такие, где группа A выбрана из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, пиразинила, оксазолила, тиазолила и пиразолила, каждый из которых является незамещенным или имеет от одного до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, C_1-3 алкила, C_1-3 галогеналкила, C_1-3 алкокси-группы, C_1-3 галогеналкокси-группы, OH и CN. В частных вариантах осуществления, включая любые из описанных выше для соединений, имеющих формулы (I), (Ia) или (Ib), дополнительными вариантами осуществления являются такие, где группа A выбрана из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, пиразинила, оксазолила, тиазолила и пиразолила, каждый из которых является незамещенным или имеет от одного до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, C_1-3 алкила, C_1-3 галогеналкила, C_1-3 алкокси-группы, C_1-3 галогеналкокси-группы и CN.

В частных вариантах осуществления, включая любые из описанных выше для соединений, имеющих формулы (I), (Ia) или (Ib), дополнительными вариантами осуществления являются такие, где группа A представляет собой 6-членную гетероарильную группу, выбранную из группы, состоящей из пиридина, пиримидина, пиразина и 1,2,4-триазина, каждый из которых является незамещенным или имеет от одного до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из CF₃, OH, Et, CN, OCH₃ и F. В частных вариантах осуществления, включая любые из описанных выше для соединений, имеющих формулы (I), (Ia) или (Ib), дополнительными вариантами осуществления являются такие, где группа A представляет собой 6-членную гетероарильную группу, выбранную из группы, состоящей из пиридина, пиримидина, пиразина и 1,2,4-триазина, каждый из которых является незамещенным или имеет от одного до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из OCH₃ и F

В частных вариантах осуществления, включая любые из описанных выше для соединений, имеющих формулы (I), (Ia) или (Ib), дополнительными вариантами осуществления являются такие, где R^2a и R^2b каждый представляют собой H.

В частных вариантах осуществления, включая любые из описанных выше для соединений, имеющих формулы (I), (Ia) или (Ib), дополнительными вариантами осуществления являются такие, где R^2a и R^2b объединены с образованием 4-9-членного кольца или спироциклического кольца, необязательно имеющего один или два члена в цикле, выбранные из O, N или S; где указанное кольцо или спироциклическое кольцо имеет 0-4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксо-группы, C_1-8 алкила, C_1-8 галогеналкила, C_1-8 гидроксиалкила, -X²-C(O)₂R^a, -X²OR^a, -X²NR^aR^b, -X²CONR^aR^b, X²SO₂R^a, -X²SO₂NR^aR^b и -X²SO₃R^a; где X² представляет собой связь или C_1-6 алкилен.

В частных вариантах осуществления, включая любые из описанных выше для соединений, имеющих формулы (I), (Ia) или (Ib), дополнительными вариантами осуществления являются такие, где -N(R^2a)(R^2b) выбран из группы, состоящей из:

В частных вариантах осуществления, включая любые из описанных выше для соединений, имеющих формулы (I), (Ia) или (Ib), дополнительными вариантами осуществления являются такие, где -N(R^2a)(R^2b) выбран из группы, состоящей из:

.

В частных вариантах осуществления, включая любые из описанных выше для соединений, имеющих формулы (I), (Ia) или (Ib), дополнительными вариантами осуществления являются такие, где -N(R^2a)(R^2b) выбран из группы, состоящей из:

.

В частных вариантах осуществления, включая любые из описанных выше для соединений, имеющих формулы (I), (Ia) или (Ib), дополнительными вариантами осуществления являются такие, где R^2a представляет собой H или C_1-8 алкил; и R^2b представляет -Y или -X²-Y.

В частных вариантах осуществления, включая любые из описанных выше для соединений, имеющих формулы (I), (Ia) или (Ib), дополнительными вариантами осуществления являются такие, где R^2a представляет H или C_1-8 алкил; R^2b представляет -Y или -X²-Y; и Y выбран из группы, состоящей из C_3-6 циклоалкила и C_4-8 гетероциклила, каждый из которых необязательно дополнительно имеет от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксо-группы, OH, C_1-4 алкила, C_1-4 галогеналкила, C_1-4 гидроксиалкила, C_1-4 алкокси-группы, C_1-4 галогеналкокси-группы, C_1-4 гидроксиалкокси-группы, SO₂NH₂, C(O)NH₂, C(O)NHOH, PO₃H₂, -C(O)₂C_1-8алкила и -CO₂H.

В частных вариантах осуществления, включая любые из описанных выше для соединений, имеющих формулы (I), (Ia) или (Ib), дополнительными вариантами осуществления являются такие, где R³ и R⁴ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из F, Cl, CN, CH₃, OCH₃, CH₂CH₃ и CF₃. В частных вариантах осуществления, включая любые из описанных выше для соединений, имеющих формулы (I), (Ia) или (Ib), дополнительными вариантами осуществления являются такие, где R³ и R⁴ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из Cl, CN, CH₃ и CF₃.

В частных вариантах осуществления, включая любые из описанных выше для соединений, имеющих формулы (I), (Ia) или (Ib), дополнительными вариантами осуществления являются такие, где Z представляет собой 5- или 6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одной или двумя оксо-группами и необязательно содержащее заместитель R^a и/или R^b.

В частных вариантах осуществления, включая любые из описанных выше для соединений, имеющих формулы (I), (Ia) или (Ib), дополнительными вариантами осуществления являются такие, где Z представляет собой моноциклическое 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, необязательно имеющее от одного до трех заместителей R^c.

В частных вариантах осуществления, включая любые из описанных выше для соединений, имеющих формулы (Ia) или (Ib), дополнительными вариантами осуществления являются такие, где Z представляет собой 5- или 6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одной или двумя оксо-группами и необязательно содержащее заместитель R^a и/или R^b.

В частных вариантах осуществления, включая любые из описанных выше для соединений, имеющих формулы (Ia) или (Ib), дополнительными вариантами осуществления являются такие, где Z представляет собой моноциклическое 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, необязательно имеющее от одного до трех заместителей R^c.

В частных вариантах осуществления, включая любые из описанных выше для соединений, имеющих формулы (I), (Ia) или (Ib), дополнительными вариантами осуществления являются такие, где Z представляет собой 5- или 6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одной или двумя оксо-группами и необязательно содержащее заместитель R^a и/или R^b; и указанное неароматическое гетероциклическое кольцо выбрано из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила, тетрагидропиранила и тетрагидрофуранила.

В частных вариантах осуществления, включая любые из описанных выше для соединений, имеющих формулы (I), (Ia) или (Ib), дополнительными вариантами осуществления являются такие, где Z представляет собой моноциклическое 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, необязательно имеющее от одного до трех заместителей R^c; и указанное гетероциклическое кольцо выбрано из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, пиразинила, оксазолила, тиазолила и пиразолила.

В частных вариантах осуществления, включая любые из описанных выше для соединений, имеющих формулы (I), (Ia) или (Ib), дополнительными вариантами осуществления являются такие, где соединение выбрано из соединений, приведенных в Таблице 1.

В частных вариантах осуществления, включая любые из описанных выше для соединений, имеющих формулы (I), (Ia) или (Ib), дополнительными вариантами осуществления являются такие, где соединение выбрано из соединений, приведенных в Таблице 1, имеющих активность ++ или +++.

В частных вариантах осуществления, включая любые из описанных выше для соединений, имеющих формулы (I), (Ia) или (Ib), дополнительными вариантами осуществления являются такие, где соединение выбрано из соединений, приведенных в Таблице 1, имеющих активность +++.

В дополнение к описанным выше соединениям, настоящее изобретение охватывает также фармацевтически приемлемые соли этих соединений. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемые соли выбраны из солей аммония, кальция, магния, калия, натрия, цинка, аргинина, бетаина, кофеина, холина, N,N'-дибензилэтилендиамина, диэтиламина, 2-диэтиламиноэтанола, 2-диметиламиноэтанола, этаноламина, этилендиамина, N-этилморфолина, N-этилпиперидина, глюкамина, глюкозамина, гистидина, гидрабамина, изопропиламина, лизина, метилглюкамина, морфолина, пиперазина, пиперидина, прокаина, пуринов, теобромина, триэтиламина, триметиламина, трипропиламина, трометамина, солей с соляной, угольной кислотами, из моногидрокарбонатов, солей с фосфорной кислотой, моногидрофосфатов, дигидрофосфатов, солей с уксусной, пропионовой, изомасляной, малоновой, бензойной, янтарной, субериновой, фумаровой, миндальной, фталевой кислотой, бензолсульфокислотой, п-толуолсульфокислотой, лимонной кислотой, винной кислотой, метансульфокислотой, аргинатов, солей с глюкуроновой кислотой и галактуроновой кислотой. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемые соли выбраны из солей аммония, кальция, магния, калия, натрия, солей с соляной, угольной кислотами, из моногидрокарбонатов, солей с фосфорной кислотой, моногидрофосфатов, дигидрофосфатов, солей с уксусной, пропионовой, изомасляной, малоновой, бензойной, янтарной, субериновой, фумаровой, миндальной, фталевой кислотой, бензолсульфокислотой, п-толуолсульфокислотой, лимонной кислотой, винной кислотой, метансульфокислотой, аргинатов, солей с глюкуроновой кислотой и галактуроновой кислотой. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемые соли представляют собой соли натрия или гидрохлориды.

Помимо солевых форм, в настоящем изобретении описаны соединения в форме пролекарства. Пролекарствами описанных в настоящем изобретении соединений являются соединения, которые легко претерпевают химические изменения в физиологических условиях, давая соединения по настоящему изобретению. Кроме того, пролекарства могут быть превращены в соединения по настоящему изобретению химическими или биологическими методами в условиях ex vivo. Например, пролекарства могут медленно превращаться в соединения по настоящему изобретению при помещении в резервуар чрезкожного пластыря с подходящим ферментом или химическим реагентом.

Сложный эфир может применяться в качестве пролекарства для соответствующей карбоновой кислоты. Можно применять C_1-10 алкиловый эфир или C_1-10 галогеналкиловый эфир в качестве пролекарства для соответствующей карбоновой кислоты. Могут применяться следующие сложные эфиры: трет-бутиловый эфир, метиловый эфир, этиловый эфир, изопропиловый эфир.

Способы получения

В дополнение к способам, описанным ниже в Примерах, общие способы получения соединений, имеющих формулу (I), представлены на Схемах 1 и 2.

Схема 1

Схема 1 иллюстрирует общий способ получения соединений, имеющих формулу (I). На изображенной выше схеме, A представляет собой 6-членное азот-содержащее гетероарильное кольцо (например, пиридил, пиримидинил), X¹ представляет собой CH₂, и R^s представляет собой один или больше заместителей в гетероарильном кольце.

Сочетание по Сузуки соединения (a) с (b) в присутствии катализатора затем дает бифенильное соединение (c). Группу Z из реагента (d) добавляют в экзоциклический амин соединения (c) по реакции замещения, получая соединение (e). Соединение (e) превращают в боронат (f), затем следует второе сочетание по Сузуки (с галоген-гетероарильным соединением (g)) с получением триарильного альдегида (h). Восстановительное аминирование альдегида соединением HNR^2aR^2b дает затем соединения, имеющие формулу (Ia).

Альтернативно, второе сочетание по Сузуки соединения (c) в присутствии соединения (g') и катализатора дает триарильный альдегид (h), который можно использовать в восстановительном аминировании, как описано выше, получая соединения, имеющие формулу (Ia).

Схема 2

В другом подходе с применением сочетания по Сузуки, экзоциклический амин в соединении (a) сначала вводят в реакцию замещения с реагентом (d), получая соединение (j). Сочетание по Сузуки соединения (j) с (k) в присутствии катализатора дает соединение (h). Триарил альдегид (h) можно использовать в реакции восстановительного аминирования, описанной на Схеме I, получая соединения формулы (Ia).

Фармацевтические композиции

Помимо соединений по настоящему изобретению, композиции этих соединений в типичном случае содержат фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Термин "композиция" при использовании в настоящем тексте охватывает продукт, содержащий указанные ингредиенты и указанных количествах, а также любой продукт, который образуется, напрямую или косвенно, из комбинации указанных ингредиентов в указанных количествах. Термин "фармацевтически приемлемый" означает, что носитель, разбавитель или вспомогательное вещество должны быть совместимыми с другими ингредиентами препарата и не вредными для самого пациента.

В другом варианте осуществления описана фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению, включая соединение формул (I), (Ia) или (Ib), или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно содержит один или больше дополнительных терапевтических агентов. В некоторых вариантах осуществления, указанные один или больше дополнительных терапевтических агентов выбраны из группы, состоящей из противомикробного агента, противовирусного агента, цитотоксического агента, агента, модулирующего экспрессию гена, химиотерапевтического агента, противоракового агента, антиангиогенного агента, иммунотерапевтического агента, противогормонального агента, противофиброзного агента, лучевой терапии, агента для лучевой терапии, противоопухолевого агента и антипролиферативного агента. В некоторых вариантах осуществления, один или больше дополнительных терапевтических агентов представляют собой антагонист хемокинового и/или хемотаксического рецептора, который включает (но не ограничивается только ими) CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CCR11, CCR12, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6, CXCR7, C3aR и/или C5aR. Антагонисты хемокинового и/или хемотаксического рецептора известны в данной области и описаны, например, в WO2007/002667, WO2007/002293, WO/2003/105853, WO/2007/022257, WO/2007/059108, WO/2007/044804, WO2007/115232, WO2007/115231, WO2008/147815, WO2010/030815, WO2010/075257, WO2011/163640, WO2010/054006, WO2010/051561, WO2011/035332, WO2013/082490, WO2013/082429, WO2014/085490, WO2014/100735, WO2014/089495, WO2015/084842, WO2016/187393, WO2017/127409, WO 2017/087607, WO2017/087610, WO2017/176620, WO2018/222598, WO2018/222601, WO2013/130811, WO2006/076644, WO2008/008431, WO2009/038847, WO2008/008375, WO2008/008374, WO2008/010934, WO2009/009740, WO2005/112925, WO2005/112916, WO2005/113513, WO2004/085384, WO2004/046092. Антагонисты хемокинового и/или хемотаксического рецептора включают также CCX354, CCX9588, CCX140, CCX872, CCX598, CCX6239, CCX9664, CCX2553, CCX3587, CCX3624, CCX 2991, CCX282, CCX025, CCX507, CCX430, CCX765, CCX224, CCX662, CCX650, CCX832, CCX168, CCX168-M1, CCX3022 и/или CCX3384.

Фармацевтические композиции для введения соединений по настоящему изобретению можно выпускать в виде дозированных лекарственных форм, и их можно готовить любым из способов, известных в фармакологии и введении лекарственных препаратов. Все способы включают стадию объединения действующего вещества с носителем, который содержит один или несколько вспомогательных ингредиентов. В целом, фармацевтические композиции получают путем однородного и тщательного смешивания действующего вещества с жидким носителем или тонко измельченным твердым носителем, или с обоими, и затем, при необходимости, придание продукту формы желаемого препарата. В фармацевтической композиции действующее вещество присутствует в количестве, достаточном для оказания целевого эффекта на болезнь или на патологическое состояние.

Фармацевтические композиции, содержащие действующее вещество, могут иметь форму, подходящую для перорального применения, например, они могут быть в виде таблеток, саше, пастилок, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий и самоэмульгирующихся препаратов, как описано в Заявке на Патент США 2002-0012680, твердых или мягких капсул, сиропов, эликсиров, растворов, буккальных пластырей, геля для полости рта, жевательной резинки, жевательных таблеток, шипуих порошков и шипучих таблеток. Композиции, предназначенные для перорального приема, можно готовить любыми способами, известными в области производства фармацевтических композиций. Такие композиции могут содержать один или больше агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей, антиоксидантов и консервантов, для создания фармацевтически привлекательных и приятных на вкус препаратов. Таблетки содержат действующее вещество в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, подходящими для производства таблеток. Такими вспомогательными веществами могут быть, например, инертные разбавители, такие как целлюлоза, диоксид углерода, оксид алюмини, карбонат кальция, карбонат натрия, глюкоза, маннит, сорбит, лактоза, фосфат кальция или фосфат нария; гранулирующие агенты и агенты, ускоряющие распад таблеток, например кукурузный крахмал или альгиновую кислоту; связующие агенты, например поливинилпирролидон, целлюлозу, крахмал, желатин или смолу акации, и лубриканты, например стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. Таблетки могут не иметь покрытия или они могут быть покрыты кишечнорастворимой оболочкой, или иметь покрытие, нанесенное каким-либо другим известным способом, с целью замедления распадения и всасывания в желудочнокишечном тракте, тем самым обеспечивая пролонгированное действие в течение более длительного времени. Например, можно применять такие замедляющие распадение материалы как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат. На таблетки можно также наносить покрытие способами, описанными в Патентах США № 4,256,108; 4,166,452 и 4,265,874, с образованием осмотических таблеток с замедленным высвобождением.

Препараты, предназначенные для перорального приема, могут также иметь вид твердых желатиновых капсул, где действующее вещество смешано с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, полиэтиленгликолем (ПЭГ) с разным средним размером молекул (например, ПЭГ400, ПЭГ4000), или в виде мягких желатиновых капсул, где действующее вещество смешано с водной или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом. Кроме того, можно готовить эмульсии с нерастворяющимися в воде ингредиентами, такими как масла, и стабилизировать их поверхностно-активными веществами, такими как моно- или диглицериды, сложные эфиры ПЭГ и т.п.

Водные суспензии содержат действующие вещества в смеси со вспомогательынми веществами, подходящими для производства водных суспензий. Такие вспомогательные вещества представляют собой суспендирующие агенты, например натрия карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь, и смолу акации; диспергирующие или увлажняющие агенты могут представлять собой природные фосфатиды, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтилен стеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситола, такие как полиоксиэтилен сорбитмоноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридами гекситола, например полиэтилен сорбитанмоноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или больше консервантов, например этил или н-пропил пара-гидроксибензоат, один или больше красителей, один или больше ароматизаторов, и один или больше подсластителей, таких как сахароза или сахарин.

Масляные суспензии можно получать путем суспендирования действующего вещества в растительном масле, например в арахисовом масле, оливковом масле, сезамовом масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загустители, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловые спирты. Можно добавлять подсластители, такие как перечисленные выше, и красители, для получения приятной на вкус композиции для перорального приема. Такие композиции можно стабилизировать добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.

Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для приготовления водной суспензии при добавлении воды, содержат действующее вещество в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом и одним или больше консервантами. Примеры диспергирующих или увлажняющих агентов, суспендирующих агентов приведены выше. Могут также присутствовать дополнительные вспомогательные вещества, например подсластители, ароматизаторы и красители.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут также иметь форму эмульсий типа масло-в-воде. Масляной фазой может служить растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например жидкий парафин, или их смесь. Подходящие эмульгаторы могут представлять собой природные смолы, например смолу акации или трагакантовую камедь, природные фосфатиды, например соевое масло, лецитин, и сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гекситола, например сорбитан моноолеат, и продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтилен сорбитанмоноолеат. Эмульсия может также содержать подсластители и ароматизаторы.

В состав сиропов и эликсиров могут входить подсластители, например глицерин, пропиленгликоль, сорбит или сахароза. Такие препараты могут также содержать средства, уменьшающие раздражение, консервант, ароматизаторы и красители. Растворы для перорального приема можно готовить в комбинации с, например, циклодекстрином, ПЭГ и поверхностно-активными веществами.

Фармацевтические композиции могут иметь форму стерильных инъецируемых водных или масляных суспензий. Такую суспензию можно готовить по известным в данной области методикам, с применением подходящих диспергаторов или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов, которые были указаны выше. Стерильные инъецируемые препараты могут также представлять собой стерильные инъецируемые растворы или суспензии в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, могут иметь форму раствора в 1,3-бутандиоле. Среди подходящих носителей и растворителей, которые можно использовать, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные масла часто применяют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели можно использовать любое безвкусное нелетучее масло, включая синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, в приготовлении инъецируемых препаратов находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Описанные в настоящем тексте соединения можно также вводить в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Такие композиции можно готовить путем смешивания лекарственного средства с подходящим нераздражающим вспомогательным веществом, которое твердое при комнатной температуре, но переходит в жидкое состояние при температуре тела, и поэтому плавится в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие материалы включают масло какао и полиэтиленгликоли. Кроме того, соединения можно вводить в виде глазных препаратов как капли или мази. Кроме того, можно осуществлять чрезкожное введение рассматриваемых соединений посредством ионофорезных пластырей и т.п. Для местного нанесения применяют кремы, мази, гели, растворы или супензии, содержащие соединения по настоящему изобретению. В контексте настоящего изобретения, местное нанесение включает также применение полосканий и растворов для рта.

Соединения по настоящему изобретению можно также соединять с носителем, представляющем собой подходящие полимеры, в качестве целенаправленных носителей лекарственного средства. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, пирановый сополимер, полигидрокси-пропил-метакриламид-фенол, полигидроксиэтил-аспартамид-фенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный пальмитоильными остатками. Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно соединять с носителем, относящимся к классу биоразлагаемых полимеров, которые можно применять для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например: полимолочная кислота, полигликолевая кислота, сополимеры полимолочной и полигликолевой кислоты, поли-эпсилон-капролактон, полигидроксимасляная кислота, полиортоэфиры, полиацетали, полидигидропираны, полицианоакрилаты и сшитые или амфипатические блок-сополимеры гидрогелей. Полимеры и полупроницаемые полимерные матриксы можно формовать в изделия, такие как клапаны, стенты, трубки, протезы и т.п. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, соединение по настоящему изобретению соединяют с полимером или полупроницаемым полимерным матриксом, сформованным в виде стента или стент-графта.

Способы лечения заболеваний и нарушений

Соединения по настоящему изобретению могут применяться в качестве иммуномодуляторов. Соединения по настоящему изобретению могут применяться в качестве агонистов, антагонистов, частичных агонистов, обратных агонистов и ингибиторов PD-1 и/или PD-L1 в различном контексте, как in vitro, так и in vivo. В некоторых вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению могут применяться в качестве ингибиторов PD-1/PD-L1 белок-белкового взаимодействия. В некоторых вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению могут применяться в качестве ингибиторов PD-L1. В некоторых вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению могут применяться в качестве ингибиторов CD80/PD-L1 белок-белкового взаимодействия. В некоторых вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению могут применяться для ингибирования взаимодействия между PD-1 и PD-L1 и/или PD-1 и CD80 и/или PD-L1 и PD-L2 in vitro или in vivo. В некоторых вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению могут применяться для ингибирования VISTA и/или TIM-3. В некоторых вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению могут являться ингибиторами PD-1/PD-L1 белок-белкового взаимодействия и ингибиторами VISTA и/или TIM-3. В некоторых вариантах осуществления, в дополнение к функции ингибиторов PD-1/PD-L1 белок-белкового взаимодействия, соединения по настоящему изобретению могут являться ингибиторами CTLA-4 и/или BTLA и/или LAG-3 и/или KLRG-1 и/или 2B4 и/или CD160 и/или HVEM и/или CD48 и/или E-кадгерина и/или MHC-II и/или галектина-9 и/или CD86 и/или PD-L2 и/или VISTA и/или TIM-3 и/или CD80.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить в контакт с рецептором, с которым они взаимодействуют, в водном растворе и в условиях, в остальном подходящих для связывания лиганда с рецептором. Рецептор может находиться в суспензии (например, в выделенной мембране или в препарате клеток), в выращенной или выделенной клетке, или в ткани или органе.

Предпочтительно, количество соединений по настоящему изобретению, контактирующих с рецептором, должно быть достаточно для ингибирования PD-1/PD-L1 связывания in vitro, согласно, например, измерениям методом ELISA. Рецептор может находиться в растворе или суспензии, в препарате выращенных или выделенных клеток, или в организме пациента.

В некоторых вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению могут применяться для восстановления и усиления активации Т-клеток. В некоторых вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению могут применяться для усиления иммунного ответа у пациента. В некоторых вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения, предотвращения или замедления развития заболеваний или нарушений в различных областях терапии, таких как рак и инфекционные заболевания.

В некоторых вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения пациентов, страдающих от патологических состояний, реагирующих на модулирование PD-1/PD-L1 белок-белкового взаимодействия.

8 В некоторых вариантах осуществления описан способ модулирования у субъекта иммунного ответа, осуществляемого через PD-1 сигнальный путь, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, включая соединение формул (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль, или композицию, содержащую соединение формул (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах осуществления описан способ усиления, стимулирования, модулирования и/или повышения иммунного ответа у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, включая соединение формул (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль, или композицию, содержащую соединение формул (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах осуществления описан способ подавления роста, пролиферации или развития метастазов раковых клеток у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, включая соединение формулы (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль, или композицию соединения по настоящему изобретению, включая соединение формулы (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах осуществления описан способ лечения субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, включая соединение формул (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль, или композицию соединения по настоящему изобретению, включая соединение формул (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах осуществления, субъект страдает заболеванием или нарушением, выбранным из группы, состоящей из инфекционного заболевания, бактериального инфекционного заболевания, вирусного инфекционного заболевания, грибкового инфекционного заболевания, солидной опухоли, гематологической злокачественной опухоли, иммунного растройства, воспалительного заболевания и рака. В некоторых вариантах осуществления, заболевание или нарушение выбрано из группы, состоящей из следующих: меланома, глиобластома, рак пищевода, рак носоглотки, увеальная меланома, лимфома, лимфоцитарная лимфома, первичная лимфома ЦНС, Т-клеточная лимфома, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, первичная медистианальная В-крупноклеточная лимфома, рак предстательной железы, кастрационно-резистентный рак предстательной железы, хроническая миелоцитарная лейкемия, саркома Капоши, фибросаркома, липосаркома, хондросаркома, остеогенная саркома, ангиосаркома, лимфангиосаркома, синовиома, менингиома, лейомиосаркома, рабдомиосаркома, саркома мягких тканей, саркома, сепсис, рак желчного пузыря, базальноклеточная карцинома, рак вилочковой железы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак матки, рак надпочечников, инфекция печени, карцинома из клеток Меркеля, рак нервной системы, лимфома из клеток центра фолликула, рак ободочной кишки, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, лейкоз, хронический или острый лейкоз, включая острый миелобластный лейкоз, хронический миелобластный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфобластный лейкоз, множественная миелома, рак яичника, миелодиспластический синдром, кожная или внутриглазная злокачественная меланома, почечно-клеточный рак, мелкоклеточный рак легких, рак легких, мезотелиом, рак груди, плоскоклеточный немелкоклеточный рак легких, неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легких, колоректальный рак, рак яичника, рак желудка, печеночно-клеточный рак, карцинома поджелудочной железы, рак поджелудочной железы, аденокарцинома протоков поджелудочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак головы и шеи, рак желудочно-кишечного тракта, рак желудка, ВИЧ, гепатит А, гепатит В, гепатит С, гепатит D, вирус герпеса, папилломавирус, грипп, рак костей, рак кожи, рак прямой кишки, рак анального отверстия, рак яичка, рак фаллопиевых труб, рак эндометрия, рак шейки матки, рак вагины, рак вульвы, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак эндокринной системы, рак уретры, рак пениса, рак мочевого пузыря, рак почки, рак уретры, рак почечной лоханки, новообразования в центральной нервной системе (ЦНС), ангиогенез опухоли, рак оси позвоночника, глиома стволовой части мозга, аденома гипофиза, эпидермоидный рак, асбестоз, карционома, аденокарцинома, папиллярная карцинома, цистаденокарцинома, бронхогенная карцинома, почечно-клеточный рак, переходно-клеточный рак, хориокарцинома, семинома, эмбриональный рак, опухоль Вильмса, плеоморфная аденома, папиллома клеток печени, почечная канальцевая аденома, цистаденома, папиллома, аденома, лейомиома, рабдомиома, гемангиома, лимфангиома, остеома, хондрома, липома и фиброма.

В некоторых вариантах осуществления, субъекту дополнительно вводят терапевтически эффективное количество одного или больше дополнительных терапевтических агентов. В некоторых вариантах осуществления, один или больше дополнительных терапевтических агентов выбраны из группы, состоящей из противомикробного агента, противовирусного агента, цитотоксического агента, агента, модулирующего экспрессию гена, химиотерапевтического агента, противоракового агента, антиангиогенного агента, иммунотерапевтического агента, противогормонального агента, противофиброзного агента, лучевой терапии, агента для лучевой терапии, противоопухолевого агента и антипролиферативного агента. В некоторых вариантах осуществления, один или больше дополнительных терапевтических агентов представляют собой антагонист хемокинового и/или хемотаксического рецептора, который включает (но не ограничивается только ими) CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CCR11, CCR12, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6, CXCR7, C3aR и/или C5aR. Антагонисты хемокинового и/или хемотаксического рецептора известны в данной области и описаны, например, в WO2007/002667, WO2007/002293, WO/2003/105853, WO/2007/022257, WO/2007/059108, WO/2007/044804, WO2007/115232, WO2007/115231, WO2008/147815, WO2010/030815, WO2010/075257, WO2011/163640, WO2010/054006, WO2010/051561, WO2011/035332, WO2013/082490, WO2013/082429, WO2014/085490, WO2014/100735, WO2014/089495, WO2015/084842, WO2016/187393, WO2017/127409, WO 2017/087607, WO2017/087610, WO2017/176620, WO2018/222598, WO2018/222601, WO2013/130811, WO2006/076644, WO2008/008431, WO2009/038847, WO2008/008375, WO2008/008374, WO2008/010934, WO2009/009740, WO2005/112925, WO2005/112916, WO2005/113513, WO2004/085384, WO2004/046092. Антагонисты хемокинового и/или хемотаксического рецептора включают также CCX354, CCX9588, CCX140, CCX872, CCX598, CCX6239, CCX9664, CCX2553, CCX3587, CCX3624, CCX 2991, CCX282, CCX025, CCX507, CCX430, CCX765, CCX224, CCX662, CCX650, CCX832, CCX168, CCX168-M1, CCX3022 и/или CCX3384.

В некоторых вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению могут применяться для подавления инфекционного заболевания. Инфекционное заболевание включает (но не ограничивается только ими) ВИЧ, грипп, лямблиоз, малярию, лейшманиоз, патогенные инфекции, вызванные вирусом гепатита (А, В и С), вирусом герпеса (например, VZV, HSV-I, HAV-6, HSV-II и CMV, вирус Эпштейна-Барра), аденовирусом, вирусом гриппа, флавивирусами, эховирусом, риновирусом, вирусом коксаки, коронавирусом, респираторно-синцитиальным вирусом, вирусом свинки, ротавирусом, вирусом кори, вирусом краснухи, карвовирусом, вирусом коровьей оспы, Т-лимфотропным вирусом человека, вирусом денге, папилломавирусом, вирусом моллюска, вирусом полиомиелита, вирусом бешенства, вирусом Джона Каннингема и вирусом арбовирусного энцефалита, патогенные бактериальные инфекции, вызванные хламидиями, риккетсиальными бактериями, микобактериями, стафилококками, стрептококками, пневмококками, менингококками и гонококками, клебсиеллой, протеусом, серратией, синегнойной палочкой, кишечной палочкой, легионеллой, бактерией дифтерии, сальмонеллой, палочковидными бактериями (бациллами), бактериями, вызывающими холеру, столбняк, ботулизм, сибирскую язву, чуму, лептоспироз и болезнь Лайма, патогенные инфекции, вызываемые грибами из рода Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis и т.д.), дрожжевыми грибами, грибами из рода Aspergillus (fumigatus, niger и т.д.), плесневыми грибами (мукор, абсидия, ризофус), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum, и патогенные инфекции, вызываемые паразитами Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi, Nippostrongylus brasiliensis.

В некоторых вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению могут применяться для подавления ВИЧ инфекции, замедления развития СПИД, уничтожения резервуара вируса ВИЧ или снижения степени тяжести симптомов или ВИЧ-инфекции и СПИД.

Соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения раковых и предраковых состояний у субъекта.

Методы лечения, описанные в настоящем изобретени, включают введение пациенту эффективного количества одного или больше соединений, описанных в настоящем тексте. Подходящие пациенты включают пациентов, страдающих заболеванием или расстройством или подверженных (т.е., профилактическое лечение) заболеванию или расстройству, указанным в настоящем тексте. Типичные пациенты для описанного в настоящем изобретении лечения включают млекопитающих, в частности приматов, в особенности людей. Другие подходящие пациенты включают домашних животных-компаньонов, таких как собаки, кошки, лошади и т.п., или сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, свиньи, овцы и т.п.

В целом, описанные в настоящем изобретении способы лечения включают введение пациенту эффективного количества одного или больше соединений, описанных в настоящем тексте. В предпочтительном варианте осуществления, соединение (соединения) по настоящему изобретению предпочтительно вводят пациенту (например, человеку) внутривенно, перорально или наружно. Эффективное количество может представлять собой количество, достаточное для модулирования PD-1/PD-L1 взаимодействия, и/или количество, достаточное для уменьшения или ослабления симптомов у пациента. Предпочтительно, вводимое количество достаточно для создания в плазме крови концентрации соединения (или его активного метаболита, если соединение представляет собой пролекарство) достаточно высокой для существенного модулирования PD-1/PD-L1 взаимодействия. Режимы лечения могут варьироваться в зависимости от применяемого соединения и конкретного состояния, подвергающегося лечению; для лечения большинства нарушений, предпочтительная частота введения составляет 4 раза в сутки или меньше. В целом, прием 2 раза в сутки более предпочтителен, и особенно предпочтительно введение 1 раз в сутки. Следует понимать, однако, что конкретный уровень дозировки и режим введения для каждого конкретного пациента зависит от ряда факторов, включая активность конкретного соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, диета, время введения, способ введения, скорость выведения, комбинация лекарств (например, другие лекарственные средства, которые вводят пациенту) и степень тяжести конкретного заболевания, подвергающегося лечению, а также мнение лечащего врача. В целом, предпочтительно применение минимальной дозировки, достаточной для обеспечения эффективной терапии. За терапевтической эффективностью для пациентов можно следить с помощью медицинских или ветеринарных критериев, подходящих для конкретного состояния, подвергающегося лечению.

Комбинации

Комбинированный препарат, содержащий соединения по настоящему изобретению и другое лекарственное средство, можно вводить в виде комбинированного препарата, в котором оба компонента содержатся в одной готовой форме, или в виде раздельных препаратов. Введение раздельных препаратов включает одновременное введение и введение с некоторыми интервалами времени. В случае введения с некоторыми интервалами времени, соединение по настоящему изобретению можно вводить первым, и затем вводить другое лекарственное средство, или другое лекарственное средство можно вводить первым, и затем вводить соединение по настоящему изобретению. Способ введения соответствующих лекарственных средств может быть одинаковым или различаться.

Дозировку другого лекарственного средства можно подобрать надлежащим образом на основе клинически применяемых дозировок. Соотношение количеств соединения по настоящему изобретению и другого лекарственного средства можно надлежащим образом подобрать в соответствии с возрастом и весом тела субъекта, которому осуществлется введение, способом введения, временем введения, заболеванием, которое подвергается лечению, его симптомами и их комбинацией. Например, другое лекарственное средство можно применять в количестве от 0.01 до 100 массовых частей относительно 1 массовой части соединения по настоящему изобретению. Другое лекарственное средство может представлять собой комбинацию двух или больше видов независимых лекарственных средств в нужном соотношении.

Соединения по настоящему изобретению можно применять или комбинировать с одним или больше терапевтическими агентами, такими как противомикробный агент, противовирусный агент, цитотоксический агент, агент, модулирующий экспрессию гена, химиотерапевтический агент, противораковый агент, антиангиогенный агент, иммунотерапевтический агент, противогормональный агент, противофиброзный агент, лучевая терапия, агент для лучевой терапии, противоопухолевый агент и антипролиферативный агент. Эти терапевтические агенты могут быть в форме соединений, антител, полипептидов или полинуклеотидов.

Соединения по настоящему изобретению можно применять или комбинировать с одним или больше агентами из следующих: терапевтические антитела, биспецифические антитела и “антитело-подобные” терапевтические белки (такие как DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, Fab производные), конъюгаты антитело-лекарство, вирус, онколитический вирус, генные модификаторы или редакторы, такие как CRISPR (включая CRISPR Cas9), цинк-пальцевые нуклеазы или синтетические нуклеазы (TALEN), агенты иммунотерапии с использованием Т-клеток с химерными антигенными рецепторами, или любая их комбинация.

Примеры химиотерапевтических средств включают алкилирующий агент, нитрозомочевинный агент, антиметаболит, противораковые антибиотики, алкалоид растительного происхождения, ингибитор топоизомеразы, гормональный лекарственный препарат, антагонист гормонов, ингибитор ароматазы, ингибитор P-гликопротеина, комплексные производные платины, другие иммунотерапевтические агенты и другие противораковые лекарственные средства.

Соединения по настоящему изобретению можно применять или комбинировать со вспомогательным средством противораковой терапии, таким как лекарство для лечения лейкопении (нейтропении), лекарство для лечения тромбоцитопении, противорвотное лекарство и лекарство для лечения раковой боли, в форме сопутствующей или комбинированной терапии.

Соединения по настоящему изобретению можно применять или комбинировать с ингибитором киназ.

В одном варианте осуществления, соединения по настоящему изобретению можно применять с другим иммуномодулятором и/или стимулирующим агентом в форме сопутствующей или комбинированной терапии. Примеры иммуномодулятора включают различные цитокины, вакцины и адъюванты. Примеры таких цитокинов, вакцин и адъювантов, стимулирующих иммунный ответ, включают (но не ограничиваются только ими) GM-CSF, M-CSF, G-CSF, интерферон-альфа, бета или гамма, IL-1, IL-2, IL- 3, IL-12, Poly (I:C) и CPG. Стимулирующие агенты включают циклофосфамид и аналоги циклофосфамида, анти-ТФР и иматиниб (Gleevac), ингибитор митоза, такой как паклитаксел, сунитиниб (Sutent) или другие антиангиогенные агенты, ингибитор ароматазы, такой как летрозол, антагонист A2a аденозинового рецептора (A2AR), ингибитор ангиогенеза, антрациклины, оксалиплатин, доксорубицин, антагонисты TLR4 и антагонисты IL-18.

В некоторых вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению могут применяться или комбинироваться с одним или больше модуляторами CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CCR11, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6, CXCR7, ChemR23, C5aR, C5a, и C5. В некоторых вариантах осуществления, модулятор является антагонистом.

В некоторых вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению могут применяться или комбинироваться с одним или больше антагонистами хемокинового и/или хемотаксического рецептора, описанными, например, в WO2007/002667, WO2007/002293, WO/2003/105853, WO/2007/022257, WO/2007/059108, WO/2007/044804, WO2007/115232, WO2007/115231, WO2008/147815, WO2010/030815, WO2010/075257, WO2011/163640, WO2010/054006, WO2010/051561, WO2011/035332, WO2013/082490, WO2013/082429, WO2014/085490, WO2014/100735, WO2014/089495, WO2015/084842, WO2016/187393, WO2017/127409, WO 2017/087607, WO2017/087610, WO2017/176620, WO2018/222598, WO2018/222601, WO2013/130811, WO2006/076644, WO2008/008431, WO2009/038847, WO2008/008375, WO2008/008374, WO2008/010934, WO2009/009740, WO2005/112925, WO2005/112916, WO2005/113513, WO2004/085384, WO2004/046092. Антагонисты хемокинового и/или хемотаксического рецептора, которые могут применяться по настоящему изобретению, включают также CCX354, CCX9588, CCX140, CCX872, CCX598, CCX6239, CCX9664, CCX2553, CCX3587, CCX3624, CCX 2991, CCX282, CCX025, CCX507, CCX430, CCX765, CCX224, CCX662, CCX650, CCX832, CCX168, CCX168-M1, CCX3022 и/или CCX3384.

Дозировка

Дозировки порядка от примерно 0.1 мг до примерно 140 мг на килограмм веса тела в сутки могут применяться в лечении или профилактики состояний, включающих PD-1/PD-L1 взаимодействие (от примерно 0.5 мг до примерно 7 г на человека в день) Количество действующего вещества, которое можно комбинировать с носителями для производства однократной дозированной формы, варьируется в зависимости от конкретного пациента, подвергающегося лечению, и от применяемого способа введения. Дозированные готовые формы обычно содержат от примерно 1 мг до примерно 500 мг действующего вещества. Для соединений, которые вводят перорально, чрезкожно, внутривенно или подкожно, предпочтительно, чтобы вводилось достаточное количество соединения для достижения концентрации в плазме крови от 5 нг (нанограмм)/мл до 10 мкг (микрограмм)/мл плазмы крови, более предпочтительно - достаточное количество соединения для достижения концентрации в плазме крови от 20 нг/мл до 1 мкг/мл плазмы крови, наиболее предпочтительно - достаточное количество соединения для достижения концентрации в плазме крови от 50 нг/мл до 200 нг/мл плазмы крови. Для прямого введения в синовиальную оболочку (для лечения артрита), следует вводить достаточное количество соединения для локального достижения примерно 1 микромолярной концентрации.

Частота введения также может варьироваться в зависимости от применяемого соединения и конкретного состояния, подвергающегося лечению. Однако, для лечения большинства заболеваний предпочтителен режим введения 4 раза в сутки, три раза в сутки или меньше, при этом особенно предпочтителен режим введения один раз в сутки или 2 раза в сутки. Следует понимать, однако, что конкретный уровень дозировки для каждого конкретного пациента зависит от ряда факторов, включая активность конкретного соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, диета, время введения, способ введения, скорость выведения, комбинация лекарств (например, другие лекарственные средства, которые вводят пациенту), степень тяжести конкретного заболевания, подвергающегося лечению, и другие факторы, включая мнение лечащего врача.

В другом аспекте настоящего изобретения, соединения по настоящему изобретению можно использовать в различных нефармацевтических in vitro и in vivo областях. Соединения по настоящему изобретению можно также применять в качестве положительного контроля в тестах активности в отношении PD-1/PD-L1 взаимодействий, т.е. в качестве стандартов для определения способности кандидата связываться с PD-1 и/или PD-L1, или в качестве радиоактивных индикаторов для позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT).

Также в объем настоящего изобретения входят наборы, содержащие соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и инструкции по применению. Набор может также содержать по меньшей мере один дополнительный реагент. Наборы обычно включают этикетку, на которой указано назначение содержимого набора. Термин «этикетка» включает любые письменные или записанные материалы, находящиеся на упаковке или внутри набора, или иным образом сопровождающие набор.

Примеры

Описанные ниже Примеры иллюстрируют различные способы получения соединений по настоящему изобретению, включая соединения формул (I), (Ia) или (Ib). Следующие далее примеры приведены для иллюстрации, а не для ограничения объема настоящего изобретения.

Описанные ниже реагенты и растворители могут быть получены из коммерческих источников, таких как Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA). ¹H-ЯМР спектры записывали на Varian Mercury 400 МГц ЯМР-спектрометре. Значения хим.сдвигов приведены относительно тетраметилсилана (ТМС) и описаны в порядке: мультиплетность (с, синглет; д, дублет; т, триплет; кв, квартет; м, мультиплет) и число протонов. Результаты масс-спектрометрии приведены в виде значения массы, деленной на заряд. В примерах приведено одно значение m/e для каждого M+H (или, если указано, M-H) иона, содержащего наиболее распространенные изотопы атомов. Во всех случаях изотопное распределение соответствует ожидаемой формуле. Масс-спектрометрию с ионизацией электрораспылением (ESI) проводили на масс-спектрометре Hewlett-Packard MSD с ионизацией электрораспылением, оснащенном ВЭЖХ HP1100 для ввода образца. Обычно аналит растворяли в метаноле или CH₃CN в концентрации 0.1 мг/мл, и 1 микролитр полученного раствора вводили в масс-спектрометр, сканирующий ионы в диапазоне от 100 до 1000 дальтон. Все соединения анализировали в режиме ESI с регистрацией положительных или отрицательных ионов, используя смесь ацетонитрил/вода с 1% муравьиной кислоты в качестве растворителя.

В Примерах и в остальном тексте заявки применяются следующие сокращения: ТСХ означает Тонкослойная хроматография.

Соединения по настоящему изобретению можно синтезировать как описано ниже, применяя разнообразные реакции, известные квалифицированному специалисту в данной области техники. Квалифицированному специалисту в данной области будет также понятно, что могут применяться альтернативные методы синтеза целевых соединений, и что подходы, используемые в тексте настоящего документа, не являются исчерпывающими, но дают работающие и практичные способы получения соединений по настоящему изобретению.

9 Некоторые молекулы, заявленные в настоящем патенте, могут существовать в различных энантиомерных и диастереомерных формах, и все такие варианты соединений входят в объем настоящего изобретения, если только не указан конкретный энантиомер.

Подробное описание экспериментальных методик, используемых для синтеза ключевых соединений в настоящем тексте, ведут к молекулам, которые описаны идентифицирующими их физическими данными, а также описывающими их изображениями химической структуры.

Квалифицированным специалистам в данной области техники будет также понятно, что во время стандартных методик обработки в органической химии часто применяются кислоты и основания. Иногда образуются соли материнских соединений, если они обладают необходимой собственной кислотностью или основностью, во время описанных в настоящем тексте экспериментальных процедур.

Пример 1: (S)-5-((((5-(2,2'-дихлор-3'-(пиридо[3,4-b]пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-ил)метил)амино)метил)пирролидин-2-он

Стадия a: Смесь 2-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (10 г, 39.44 ммоль), 1,3-дибром-2-хлорбензола (32 г, 118.3 ммоль), K₂CO₃ (18.53 г, 134 ммоль) и комплекса Pd(dppf)Cl₂ с ДХМ (3.22 г, 3.94 ммоль) в диоксане (200 мл) и воде (30 мл) перемешивали в атмосфере азота при 90°C в течение 3 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, получая 3'-бром-2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3-амин. MS: (ES) m/z вычислено для C₁₂H₉BrCl₂N [M + H]⁺ 315.9, найдено: 315.9.

10 Стадия b: Смесь 5-хлорпиридо[3,4-b]пиразина (7.20 г, 22.7 ммоль), 3'-бром-2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3-амина (3.76 г, 22.7 ммоль) и Cs₂CO₃ (11.09 г, 34 ммоль) в ДМСО (80 мл) перемешивали при 75°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и фильтровали через слой Celite^®. Фильтрат отделяли, промывали водой и очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, получая N-(3'-бром-2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3-ил)пиридо[3,4-b]пиразин-5-амин. MS: (ES) m/z вычислено для C₁₉H₁₂BrCl₂N₄ [M + H]⁺ 445.0, найдено: 445.0.

Стадия c: Смесь N-(3'-бром-2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3-ил)пиридо[3,4-b]пиразин-5-амина (4.88 г, 10.94 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (3.05 г, 12 ммоль), KOAc (2.68 г, 27.35 ммоль) и комплекса Pd(dppf)Cl₂ с ДХМ (893 мг, 1.09 ммоль) в диоксане (100 мл) перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 10 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, получая N-(2,2'-дихлор-3'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)пиридо[3,4-b]пиразин-5-амин. MS: (ES) m/z вычислено для C₂₅H₂₄BCl₂N₄O₂ [M + H]⁺ 493.1, найдено: 492.9.

Стадия d: Смесь N-(2,2'-дихлор-3'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)пиридо[3,4-b]пиразин-5-амина (340 мг, 0.69 ммоль), 5-бром-3-метоксипиразин-2-карбальдегида (180 мг, 0.83 ммоль), K₂CO₃ (238 мг, 1.73 ммоль) и комплекса Pd(dppf)Cl₂ с ДХМ (81 мг, 0.10 ммоль) в диоксане (5 мл) и воде (0.75 мл) перемешивали в атмосфере азота при 90°C в течение 3 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, получая 5-(2,2'-дихлор-3'-(пиридо[3,4-b]пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-карбальдегид. MS: (ES) m/z вычислено для C₂₅H₁₇Cl₂N₆O₂ [M + H]⁺ 503.1, найдено: 503.0.

Стадия e: Смесь 5-(2,2'-дихлор-3'-(пиридо[3,4-b]пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-карбальдегида (40 мг, 0.080 ммоль), (S)-5-(аминометил) пирролидин-2-он гидрохлорида (15 мг, 0.10 ммоль), Et₃N (15 мг, 0.15 ммоль) и AcOH (90 мг, 1.5 ммоль) в EtOH (1 мл) и ДХМ (1 мл) нагревали при 65°C в течение 0.5 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли NaBH(OAc)₃ (45 мг, 0.71 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут, реакцию гасили насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, и затем методом препаративной ВЭЖХ, получая (S)-5-((((5-(2,2'-дихлор-3'-(пиридо[3,4-b]пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-ил)метил)амино)метил)пирролидин-2-он. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9.25 (с, 1H), 9.06 (с, 1H), 8.54 (с, 1H), 8.03 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 7.93 (д, J = 6.4 Гц, 1H), 7.40 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 7.68 (дд, J = 7.6, 7.6 Гц, 1H), 7.61 (дд, J = 7.6, 7.6 Гц, 1H), 7.53 (м, 2H), 7.47 (д, J = 6.8 Гц, 1H), 4.53 (с, 2H), 4.12 (с, 2H), 4.11 (с, 3H), 3.41 - 3.21 (м, 1H), 2.50 - 2.32 (м, 3H), 2.04 - 1.92 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено C₃₀H₂₇Cl₂N₈O₂ [M + H]⁺ 601.2, найдено: 600.9.

Пример 2: (R)-1-((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)пирролидин-3-ол

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d] пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и (R)-пирролидин-3-ол гидрохлорида по методике, аналогичной описанной в Примере 1. Полученный сырой продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая (R)-1-((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)пирролидин-3-ол. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8.81 (дд, J = 4.2, 1.5 Гц, 1H), 8.09 - 8.01 (м, 2H), 7.84 - 7.74 (м, 2H), 7.61 (дд, J = 7.6, 1.7 Гц, 1H), 7.47 (дд, J = 7.6, 7.6 Гц, 1H), 7.41 - 7.31 (м, 2H), 7.26 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 7.14 - 7.07 (м, 1H), 4.38 (м, 1H), 4.00 (с, 3H), 3.89 - 3.75 (м, 2H), 2.94 (ддд, J = 16.8, 9.4, 6.7 Гц, 2H), 2.71 (ддд, J = 23.4, 10.2, 4.7 Гц, 2H), 2.57 (с, 3H), 2.15 (с, 4H), 1.78 (д, J = 8.7 Гц, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₂H₃₂ClN₆O₂ [M + H]⁺ 567.2, найдено: 567.5.

Пример 3: (S)-5-((((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)метил)пирролидин-2-он

Стадия a: В перемешиваемый раствор N-(2'-хлор-2-метил-3'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (370 мг, 0.76 ммоль), 6-хлор-2-метоксиникотинальдегида (160 мг, 0.91 ммоль) и K₃PO₄ (570 мг, 2.7 ммоль) в 1:1 растворе 1,4-диоксан/H₂O (8 мл) в атмосфере азота добавляли Pd(PPh₃)₄ (110 мг, 0.091 ммоль). После перемешивания при 90°C в течение 16 часов, смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный сырой остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегид. MS: (ES) m/z вычислено для C₂₈H₂₃ClN₅O₂ [M + H]⁺ 496.2, найдено: 496.2.

Стадия b: В перемешиваемый раствор 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d] пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида (53 мг, 0.106 ммоль), (S)-5-(аминометил)пирролидин-2-он гидрохлорида (64 мг, 0.42 ммоль) и триэтиламина (60 мкл, 0.42 ммоль) в 4:1 растворе ДХМ/MeOH (2 мл) добавляли NaBH(OAc)₃ (230 мг, 1.1 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут, смесь фильтровали через целит и летучие компоненты упаривали в вакууме. Полученный сырой остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая целевой продукт (S)-5-((((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)метил)пирролидин-2-он. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9.23 (с, 1H), 8.72 (дд, J = 4.3, 1.5 Гц, 1H), 8.58 (дд, J = 8.2, 1.3 Гц, 1H), 8.09 (дд, J = 8.4, 1.5 Гц, 1H), 7.67 (дд, J = 8.5, 4.2 Гц, 1H), 7.63 (дд, J = 7.7, 1.8 Гц, 1H), 7.58 (д, J = 7.4 Гц, 1H), 7.42 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 7.38 (д, J = 8.1 Гц, 1H), 7.29 (дд, J = 7.5, 1.8 Гц, 1H), 7.26 (д, J = 1.3 Гц, 1H), 7.09 - 7.03 (м, 1H), 6.42 (с, 1H), 4.02 (с, 3H), 3.80 (с, 2H), 3.78 - 3.71 (м, 1H), 2.78 (дд, J = 12.0, 4.2 Гц, 1H), 2.72 (с, 3H), 2.57 (дд, J = 12.0, 8.5 Гц, 1H), 2.39 - 2.32 (м, 3H), 2.26 (с, 3H), 2.25 - 2.16 (м, 1H), 1.83 - 1.67 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₃H₃₃ClN₇O₂ [M + H]⁺ 594.2, найдено: 594.2.

Пример 4: N-(3'-(5-((((1H-имидазол-2-ил)метил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2'-хлор-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d] пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и (1H-имидазол-2-ил)метанамин гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт N-(3'-(5-((((1H-имидазол-2-ил)метил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2'-хлор-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9.84 (с, 1H), 8.93 (дд, J = 4.3, 1.4 Гц, 1H), 8.73 (дд, J = 8.6, 1.4 Гц, 1H), 8.15 (д, J = 8.1 Гц, 1H), 7.92 (дд, J = 8.6, 4.3 Гц, 1H), 7.84 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 7.65 (дд, J = 7.7, 1.7 Гц, 1H), 7.48 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 7.44 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 7.34 (дд, J = 7.6, 1.7 Гц, 2H), 7.31 (с, 2H), 4.66 (с, 2H), 4.32 (с, 2H), 4.06 (с, 3H), 2.89 (с, 3H), 2.24 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₂H₃₀ClN₈O [M + H]⁺ 577.2, найдено: 577.2.

Пример 5: N-(3'-(5-(((2-(1H-имидазол-1-ил)этил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2'-хлор-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d] пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и 2-(1H-имидазол-1-ил)этан-1-амин дигидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт N-(3'-(5-(((2-(1H-имидазол-1-ил)этил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2'-хлор-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9.90 (с, 1H), 9.23 (с, 1H), 8.97 - 8.88 (м, 1H), 8.70 (д, J = 8.5 Гц, 1H), 8.10 - 8.03 (м, 1H), 7.90 (дд, J = 8.6, 4.4 Гц, 1H), 7.73 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 7.58 (дд, J = 7.6, 1.1 Гц, 1H), 7.49 - 7.39 (м, 3H), 7.32 (дд, J = 7.6, 1.1 Гц, 1H), 7.23 (дд, J = 7.5, 2.3 Гц, 2H), 7.18 (с, 1H), 4.81 - 4.72 (м, 2H), 4.23 (с, 2H), 3.98 (с, 3H), 3.75 - 3.64 (м, 2H), 2.86 (с, 3H), 2.19 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₃H₃₂ClN₈O [M + H]⁺ 591.2, найдено: 591.2.

Пример 6: (S)-5-((((6-(2,2'-дихлор-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)метил)пирролидин-2-он

Данное соединение получали из 6-(2,2'-дихлор-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и (S)-5-(аминометил) пирролидин-2-он гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая целевой продукт (S)-5-((((6-(2,2'-дихлор-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)метил)пирролидин-2-он. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.99 (с, 1H), 8.92 (д, J = 4.1 Гц, 1H), 8.88 - 8.80 (м, 1H), 8.24 - 8.16 (м, 1H), 7.96 - 7.90 (м, 1H), 7.87 - 7.80 (м, 1H), 7.69 (с, 1H), 7.60 - 7.53 (м, 2H), 7.45 (д, J = 7.2 Гц, 1H), 7.30 (д, J = 7.4 Гц, 1H), 7.23 (дд, J = 7.7, 5.9 Гц, 1H), 7.17 (д, J = 7.7 Гц, 1H), 3.93 (с, 3H), 3.75 (с, 2H), 3.66 (с, 1H), 2.64 (с, 3H), 2.59 (с, 1H), 2.30 (с, 2H), 2.19 - 2.04 (м, 3H), 1.70 (дт, J = 14.2, 7.7 Гц, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₂H₃₀Cl₂N₇O₂ [M + H]⁺ 614.2, найдено: 614.2.

Пример 7: 1-((6-(2,2'-дихлор-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метилазетидин-3-карбоновая кислота

Данное соединение получали из 6-(2,2'-дихлор-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и 3-метилазетидин-3-карбоновой кислоты, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая целевой продукт 1-((6-(2,2'-дихлор-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метилазетидин-3-карбоновую кислоту. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9.99 (с, 1H), 9.12 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 8.78 (д, J = 4.2 Гц, 1H), 8.11 (д, J = 8.5 Гц, 1H), 7.87 (с, 1H), 7.68 (дд, J = 17.8, 7.8 Гц, 2H), 7.50 (м, 2H), 7.37 - 7.28 (м, 2H), 7.08 (д, J = 7.3 Гц, 1H), 4.36 (с, 2H), 4.08 - 4.00 (м, 5H), 3.39 (д, J = 12.8 Гц, 2H), 2.79 (с, 3H), 1.46 (с, 3H), 1.31 (д, J = 6.4 Гц, 2H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₂H₂₉Cl₂N₆O₂ [M + H]⁺ 615.2, найдено: 615.2.

Пример 8: (1S,2S)-2-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил) амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)циклобутан-1-ол

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d] пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и (1S,2S)-2-аминоциклобутан-1-ола, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт (1S,2S)-2-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)циклобутан-1-ол. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.01 (д, J = 4.4 Гц, 1H), 8.89 (с, 1H), 8.22 (д, J = 8.5 Гц, 1H), 8.05 (дд, J = 8.5, 4.4 Гц, 1H), 7.93 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 7.68 - 7.61 (м, 2H), 7.58 (дд, J = 7.6, 7.6 Гц, 1H), 7.48 - 7.36 (м, 3H), 7.23 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 4.50 - 4.40 (м, 1H), 4.17 - 4.03 (м, 2H), 4.01 - 3.92 (м, 3H), 3.80 - 3.67 (м, 1H), 2.55 (с, 3H), 2.20 - 2.07 (м, 2H), 2.04 (с, 3H), 1.99 - 1.82 (м, 2H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₂H₃₂ClN₆O₂ [M + H]⁺ 567.2, найдено: 567.5.

Пример 9: (S)-5-((((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-этоксипиридин-3-ил)метил)амино)метил)пирролидин-2-он

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d] пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-этоксиникотинальдегида и (S)-5-(аминометил)пирролидин-2-он гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт (S)-5-((((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-этоксипиридин-3-ил)метил)амино)метил)пирролидин-2-он. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9.86 (с, 1H), 8.96 - 8.89 (м, 1H), 8.68 (д, J = 8.5 Гц, 1H), 8.11 (д, J = 8.1 Гц, 1H), 8.05 (с, 1H), 7.92 (дд, J = 8.6, 4.4 Гц, 1H), 7.80 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 7.62 (дд, J = 7.7, 1.7 Гц, 1H), 7.50 - 7.40 (м, 2H), 7.35 - 7.29 (м, 2H), 4.51 (кв, J = 7.0 Гц, 2H), 4.35 - 4.24 (м, 2H), 4.22 - 4.07 (м, 1H), 3.24 - 3.03 (м, 2H), 2.86 (с, 3H), 2.42 - 2.26 (м, 2H), 2.22 (с, 3H), 1.41 (т, J = 7.0 Гц, 3H), 1.25 (с, 2H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₄H₃₅ClN₇O₂ [M + H]⁺ 608.3, найдено: 608.3.

Пример 10: (S)-5-((((6-(2,2'-дихлор-3'-(пиридо[3,2-d]пиримидин-4-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)метил)пирролидин-2-он

Стадия a: В перемешиваемый раствор 4-хлорпиридо[3,2-d]пиримидина (600 мг, 3.6 ммоль) и 2-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (920 мг, 3.6 ммоль) в 7 мл MeCN добавляли AcOH (0.68 мл, 12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут, затем летучие компоненты упаривали в вакууме. Полученный сырой остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая N-(2-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин. MS: (ES) m/z вычислено для C₁₉H₂₁BClN₄O₂ [M + H]⁺ 383.1, найдено: 383.2.

Стадия b: В перемешиваемый раствор N-(2-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (550 мг, 1.4 ммоль), 6-(3-бром-2-хлорфенил)-2-метоксиникотинальдегида (470 мг, 1.4 ммоль) и K₂CO₃ (710 мг, 4.9 ммоль) в 1:1 растворе диоксан/H₂O (14 мл) в атмосфере азота добавляли комплекс Pd(dppf)Cl₂ с ДХМ (140 мг, 0.17 ммоль). Смесь перемешивали при 90°C в атмосфере азота 4 часа, затем разбавляли водой. Водную смесь экстрагировали хлороформом, объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный сырой остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая 6-(2-хлор-2'-метил-3'-(пиридо[3,2-d]пиримидин-4-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегид. MS: (ES) m/z вычислено для C₂₆H₁₈Cl₂N₅O₂ [M + H]⁺ 502.1, найдено: 502.1.

Стадия c: В перемешиваемый раствор 6-(2,2'-дихлор-3'-(пиридо[3,2-d]пиримидин-4-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида (58 мг, 0.12 ммоль), (S)-5-(аминометил)пирролидин-2-он гидрохлорида (72 мг, 0.48 ммоль) и триметиламина (64 мкл, 0.46 ммоль) в 4:1 растворе ДХМ/MeOH (2.5 мл) добавляли NaBH(OAc)₃ (240 мг, 1.2 ммоль). Через 30 минут смесь фильтровали через целит, и фильтрат упаривали. Продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт (S)-5-((((6-(2,2'-дихлор-3'-(пиридо [3,2-d]пиримидин-4-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино) метил)пирролидин-2-он. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10.01 (с, 1H), 9.07 - 8.98 (м, 1H), 8.86 (д, J = 2.3 Гц, 2H), 8.22 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.81 - 7.71 (м, 2H), 7.68 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 7.50 - 7.27 (м, 2H), 7.37 - 7.27 (м, 2H), 7.10 (д, J = 7.4 Гц, 1H), 7.00 (с, 1H), 4.05 (д, J = 1.9 Гц, 3H), 3.98 (с, 3H), 3.02 - 2.65 (м, 3H), 2.40 - 2.20 (м, 3H), 1.76 (д, J = 8.6 Гц, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₁H₂₈Cl₂N₇O₂ [M + H]⁺ 600.2, найдено: 600.2.

Пример 11: (S)-5-((((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((7-метилпиридо[3,4-b]пиразин-5-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-гидроксипиридин-3-ил)метил)амино)метил)пирролидин-2-он

Стадия a: В перемешиваемую суспензию 2,4-дихлор-6-метил-3-нитропиридина (2.5 г, 12 ммоль) в 24 мл ТГФ добавляли 7н. раствор NH₃ в MeOH (14 мл, 98 ммоль). После перемешивания в течение 3 часов, летучие компоненты упаривали в вакууме. Полученный сырой остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая 2-хлор-6-метил-3-нитропиридин-4-амин. C₆H₇ClN₃O₂ [M+H]⁺ 188.0, найдено: 188.0.

Стадия b: В перемешиваемую смесь 2-хлор-6-метил-3-нитропиридин-4-амина (760 мг, 4.1 ммоль) и Fe (1.1 г, 20 ммоль) в 5:1 растворе EtOH/H₂O (24 мл) добавляли 4.4 мл конц. HCl. Смесь кипятили в течение 30 минут, затем охлаждали до комнатной температуры и гасили добавлением 100 мл насыщенного раствора NaHCO₃ (водн.). Смесь экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и упаривали в вакууме, получая 2-хлор-6-метилпиридин-3,4-диамин. MS: (ES) m/z вычислено для C₆H₉ClN₃ [M + H]⁺ 158.0, найдено: 158.0.

Стадия c: В перемешиваемый раствор 2-хлор-6-метилпиридин-3,4-диамина (0.49 г, 3.1 ммоль) в 3 мл EtOH добавляли 40% вес/вес водный раствор глиоксаля (2.0 мл, 12 ммоль). После кипячения в течение 16 часов, смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над MgSO₄, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный сырой остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая 5-хлор-7-метилпиридо[3,4-b]пиразин. MS: (ES) m/z вычислено для C₈H₇ClN₃ [M + H]⁺ 180.0, найдено: 180.1.

11 Стадия d: В перемешиваемый раствор 5-хлор-7-метилпиридо[3,4-b]пиразина (200 мг, 1.0 ммоль) и 2'-хлор-2-метил-3'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-амина (350 мг, 1.0 ммоль) в 2 мл MeCN добавляли AcOH (0.18 мл, 3.1 ммоль). Через 30 минут, летучие компоненты упаривали в вакууме. Полученный сырой остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая N-(2'-хлор-2-метил-3'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-7-метилпиридо[3,4-b]пиразин-5-амин. MS: (ES) m/z вычислено для C₂₇H₂₉BClN₄O₂ [M + H]⁺ 487.2, найдено: 487.2.

Стадия e: В перемешиваемый раствор N-(2'-хлор-2-метил-3'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-7-метилпиридо[3,4-b]пиразин-5-амина (390 мг, 0.66 ммоль), 6-хлор-2-метоксиникотинальдегида (240 мг, 1.4 ммоль) и K₃PO₄ (490 мг, 2.3 ммоль) в 1:1 растворе 1,4-диоксан/H₂O (3.3 мл) в атмосфере азота (g) добавляли Pd(PPh₃)₄ (76 мг, 0.066 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере азота (g) при 90°C в течение 3 часов. Смесь разбавляли водой и затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и упаривали. Полученный сырой остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((7-метилпиридо[3,4-b]пиразин-5-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегид. MS: (ES) m/z вычислено для C₂₈H₂₃ClN₅O₂ [M + H]⁺ 496.2, найдено: 496.2.

Стадия f: В перемешиваемую смесь 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((7-метилпиридо[3,4-b] пиразин-5-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида (120 мг, 0.25 ммоль), (S)-5-(аминометил)пирролидин-2-он гидрохлорида (150 мг, 0.99 ммоль) и триметиламина (0.14 мл, 0.99 ммоль) в 4:1 растворе ДХМ/MeOH (5 мл) добавляли NaBH(OAc)₃ (530 мг, 2.5 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут, смесь фильтровали через целит, и фильтрат упаривали в вакууме. Продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая продукт (S)-5-((((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((7-метилпиридо[3,4-b]пиразин-5-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-гидроксипиридин-3-ил)метил)амино)метил)пирролидин-2-он. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12.59 (с, 1H), 9.32 (с, 1H), 9.07 (д, J = 2.0 Гц, 1H), 8.86 (д, J = 2.0 Гц, 1H), 8.23 (д, J = 8.7 Гц, 1H), 7.76 (д, J = 7.0 Гц, 1H), 7.62 (с, 1H), 7.55 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 7.50 - 7.43 (м, 1H), 7.35 (дд, J = 7.9, 7.9 Гц, 1H), 7.12 (с, 1H), 6.96 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 6.55 (с, 2H), 6.43 (д, J = 7.1 Гц, 1H), 4.07 (с, 3H), 3.95 - 3.84 (м, 1H), 2.48 (с, 4H), 2.26 - 2.15 (м, 3H), 2.11 (с, 3H), 1.86 - 1.70 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₂H₃₁ClN₇O₂ [M + H]⁺ 580.2, найдено: 580.1.

Пример 12: (S)-5-((((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-(трифторметил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)метил) пирролидин-2-он

12 Стадия a: В перемешиваемый раствор 3-аминопиколинамида (5.0 г, 36 ммоль) и пиридина (4.4 мл, 55 ммоль) в 70 мл ДХМ при -78°C в атмосфере азота добавляли по каплям трифторуксусный ангидрид (7.7 мл, 55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 18 часов. Летучие компоненты упаривали, получая 3-(2,2,2-трифторацетамидо)пиколинамид. MS: (ES) m/z вычислено для C₈H₇F₃N₃O₂ [M + H]⁺ 234.0, найдено: 234.1.

Раствор 3-(2,2,2-трифторацетамидо)пиколинамида и пиридина (7.7 мл, 55 ммоль) в 35 мл 1,2-дихлорэтана перемешивали при 115°C в течение 72 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили раствором NaCl (водн.). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали раствором 10% MeOH в ДХМ. Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный сырой остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая 2-(трифторметил)пиридо[3,2-d] пиримидин-4(1H)-он. MS: (ES) m/z вычислено для C₈H₅F₃N₃O [M + H]⁺ 216.0, найдено: 216.0.

Стадия b: В перемешиваемый раствор 2-(трифторметил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4(1H)-она (2.5 г, 11 ммоль) в 50 мл ДХМ в атмосфере азота добавляли 0.2 мл ДМФА, затем по каплям добавляли оксалилхлорид (1.4 мл, 17 ммоль). После перемешивания в течение 18 часов, летучие компоненты упаривали в вакууме. Полученный сырой остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая 4-хлор-2-(трифторметил) пиридо[3,2-d]пиримидин. MS: (ES) m/z вычислено для C₈H₄ClF₃N₃ [M + H]⁺ 234.0, найдено: 234.0.

Стадия c: В перемешиваемый раствор 4-хлор-2-(трифторметил)пиридо[3,2-d] пиримидина (1.9 г, 8.0 ммоль) и 2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил) анилина (1.9 мг, 8.0 ммоль) в 16 мл MeCN добавляли AcOH (1.4 мл, 24 ммоль). Через 30 минут летучие компоненты упаривали в вакууме. Полученный сырой остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая N-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-2-(трифторметил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин. MS: (ES) m/z вычислено для C₂₁H₂₃BF₃N₄O₂ [M + H]⁺ 431.2, найдено: 431.2.

Стадия d: В перемешиваемый раствор N-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-2-(трифторметил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (730 мг, 1.7 ммоль), 6-(3-бром-2-хлорфенил)-2-метоксиникотинальдегида (590 мг, 1.9 ммоль) и K₂CO₃ (690 мг, 5.0 ммоль) в 1:1 растворе 1,4-диоксан/H₂O в атмосфере азота добавляли комплекс Pd(dppf)Cl₂ с ДХМ (160 мг, 0.20 ммоль). Смесь перемешивали при 90°C в атмосфере азота 4 часа, затем разбавляли добавлением 100 мл H₂O. Смесь экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный сырой остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-(трифторметил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегид. MS: (ES) m/z вычислено для C₂₈H₂₀ClF₃N₅O₂ [M + H]⁺ 550.1, найдено: 550.1.

Стадия e: В перемешиваемый раствор 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-(трифторметил) пиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида (200 мг, 0.36 ммоль), (S)-5-(аминометил)пирролидин-2-он гидрохлорида (220 мг, 1.5 ммоль) и триметиламина (0.21 мл, 1.5 ммоль) в 4:1 растворе ДХМ/MeOH (7 мл) добавляли NaBH(OAc)₃ (760 мг, 3.6 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут, смесь фильтровали через целит, фильтрат упаривали в вакууме. Продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт (S)-5-((((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-(трифторметил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)метил)пирролидин-2-он. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9.50 (с, 1H), 8.91 (дд, J = 4.3, 1.5 Гц, 1H), 8.59 - 8.53 (м, 1H), 8.33 (дд, J = 8.5, 1.5 Гц, 1H), 7.83 (дд, J = 8.5, 4.3 Гц, 1H), 7.66 (дд, J = 7.7, 1.8 Гц, 1H), 7.59 (д, J = 7.4 Гц, 1H), 7.44 (т, J = 7.7 Гц, 2H), 7.31 (дд, J = 7.5, 1.8 Гц, 1H), 7.29 (м, 1H), 7.12 (дд, J = 7.6, 1.2 Гц, 1H), 5.99 (с, 1H), 4.04 (с, 3H), 3.81 (с, 2H), 3.76 (д, J = 13.4 Гц, 1H), 2.81 (дд, J = 12.0, 4.2 Гц, 1H), 2.57 (дд, J = 12.0, 8.7 Гц, 1H), 2.41 - 2.33 (м, 2H), 2.29 (с, 3H), 2.28 - 2.19 (м, 1H), 1.84 - 1.71 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₃H₃₀ClF₃N₇O₂ [M + H]⁺ 648.2, найдено: 648.2.

Пример 13: 1-((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-(трифторметил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метилазетидин-3-карбоновая кислота

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-(трифторметил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и 3-метилазетидин-3-карбоновой кислоты, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая целевой продукт 1-((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-(трифторметил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метилазетидин-3-карбоновую кислоту. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9.48 (с, 1H), 8.89 (д, J = 4.4 Гц, 1H), 8.55 (д, J = 8.1 Гц, 1H), 8.31 (д, J = 8.5 Гц, 1H), 7.89 (с, 1H), 7.81 (дд, J = 8.4, 4.4 Гц, 1H), 7.62 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 7.41 (дд, J = 7.8, 7.8 Гц, 2H), 7.30 (д, J = 7.4 Гц, 2H), 7.09 (д, J = 7.7 Гц, 1H), 4.42 (с, 1H), 4.09 (с, 1H), 4.02 (с, 3H), 3.43 (с, 2H), 2.28 - 2.23 (м, 8H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₃H₂₉ClF₃N₆O₃ [M + H]⁺ 649.2, найдено: 649.5.

Пример 14: (S)-5-((((6-(2-хлор-3'-((2-изопропилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-2'-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)метил)пирролидин-2-он

Стадия a: В перемешиваемый раствор 3-аминопиколинамида (2.5 г, 18 ммоль) и триэтиламина (5.8 мл, 42 ммоль) в 3:1 растворе ДХМ/ТГФ (80 мл) в атмосфере азота добавляли по каплям изобутирил хлорид (2.9 мл, 27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 3.5 часа, затем доводили до pH=7 добавлением 1н. HCl (водн.). Смесь экстрагировали дихлорметаном и упаривали. Полученный сырой остаток разбавляли этанолом и перемешивали с NaOH (3.8 г, 54 ммоль). Через 6 часов смесь нейтрализовывали раствором AcOH в H₂O, затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая 2-изопропилпиридо[3,2-d]пиримидин-4(1H)-он. MS: (ES) m/z вычислено для C₁₀H₁₂N₃O [M + H]⁺ 190.1, найдено: 190.2.

Стадия b: В раствор 2-изопропилпиридо[3,2-d]пиримидин-4(1H)-она (2.0 г, 11 ммоль) в ДХМ (70 мл) в атмосфере азота добавляли оксалилхлорид (1.1 мл, 13 ммоль), затем ДМФА (4 капли). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 часов, летучие компоненты упаривали в вакууме. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая 4-хлор-2-изопропилпиридо[3,2-d]пиримидин. MS: (ES) m/z вычислено для C₁₀H₁₁ClN₃ [M + H]⁺ 208.1, найдено: 208.1.

Стадия c: В перемешиваемую смесь 4-хлор-2-изопропилпиридо[3,2-d]пиримидина (180 мг, 0.85 ммоль) и 2'-хлор-2-метил-3'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-амина (300 мг, 0.87 ммоль) в 1.7 мл MeCN добавляли AcOH (0.15 мл, 2.6 ммоль). Смесь перемешивали 1.5 часа, затем летучие компоненты упаривали в вакууме. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая N-(2'-хлор-2-метил-3'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-изопропилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин. MS: (ES) m/z вычислено для C₂₉H₃₃BClN₄O₂ [M + H]⁺ 515.2, найдено: 515.2.

Стадия d: В перемешиваемую смесь N-(2'-хлор-2-метил-3'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-изопропилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (200 мг, 0.39 ммоль), 6-хлор-2-метоксиникотинальдегида (130 мг, 0.77 ммоль) и K₃PO₄ (280 мг, 1.3 ммоль) в 1:1 растворе диоксан/H₂O (2 мл) в атмосфере азота (g) добавляли Pd(PPh₃)₄ (45 мг, 0.039 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 90°C в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли добавлением 5 мл H₂O. Смесь экстрагировали этилацетатом, органические слои объединяли, сушили над MgSO₄, фильтровали и упаривали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая 6-(2-хлор-3'-((2-изопропилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-2'-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегид. MS: (ES) m/z вычислено для C₃₀H₂₇ClN₅O₂ [M + H]⁺ 524.2, найдено: 524.2.

Стадия e: В перемешиваемый раствор 6-(2-хлор-3'-((2-изопропилпиридо[3,2-d] пиримидин-4-ил)амино)-2'-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида (100 мг, 0.19 ммоль), (S)-5-(аминометил)пирролидин-2-он гидрохлорида (120 мг, 0.77 ммоль) и триметиламина (0.11 мл, 0.76 ммоль) в 4:1 растворе ДХМ/MeOH (4 мл) добавляли NaBH(OAc)₃ (410 мг, 1.9 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут, смесь фильтровали через целит и упаривали в вакууме. Продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт (S)-5-((((6-(2-хлор-3'-((2-изопропилпиридо[3,2-d] пиримидин-4-ил)амино)-2'-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино) метил)пирролидин-2-он. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.06 - 8.90 (м, 1H), 8.73 (с, 1H), 8.26 (дд, J = 8.6, 1.5 Гц, 1H), 8.04 (дд, J = 8.5, 4.3 Гц, 1H), 7.96 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 7.68 (д, J = 8.5 Гц, 1H), 7.66 (дд, J = 7.7, 1.8 Гц, 1H), 7.61 (с, 1H), 7.58 (т, J = 7.6 Гц, 1H), 7.45 - 7.38 (м, 3H), 7.23 - 7.18 (м, 1H), 4.30 - 4.17 (м, 2H), 3.98 (с, 3H), 3.90 (ддд, J = 6.7, 6.7, 6.7 Гц, 1H), 3.23 - 3.12 (м, 1H), 3.12 - 3.02 (м, 2H), 2.27 - 2.12 (м, 3H), 2.03 (с, 3H), 1.87 - 1.68 (м, 1H), 1.23 (d J = 6.8 Гц, 3H), 1.21 (д, J = 6.8 Гц, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₅H₃₇ClN₇O₂ [M + H]⁺ 622.3, найдено: 622.3.

Пример 15: N-(2'-хлор-3'-(6-метокси-5-((метиламино)метил)пиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин

Смесь 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида (50 мг, 0.10 ммоль), метанамин гидрохлорида (35 мг, 0.052 ммоль) и AcOH (0.10 мл, 0.71 ммоль) в ДХМ (2 мл) перемешивали 1.5 часа при комнатной температуре. В смесь добавляли NaBH(OAc)₃ (40 мг, 0.18 ммоль). После перемешивания в течение еще 1.5 часов, реакцию гасили насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над Na₂SO₄, упаривали в вакууме и очищали методом хроматографии на силикагеле, получая N-(2'-хлор-3'-(6-метокси-5-((метиламино)метил)пиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метилпиридо [3,2-d]пиримидин-4-амин. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9.23 (с, 1H), 8.73 (дд, J = 4.0, 1.6 Гц, 1H), 8.59 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 8.09 (дд, J = 8.8, 1.6 Гц, 1H), 7.66 - 7.58 (м, 1H), 7.60 (д, J = 7.2 Гц, 1H), 7.40 (дд, J = 7.6, 2.0 Гц, 1H), 7.44 - 7.37 (м, 2H), 7.31 - 7.24 (м, 3H), 7.06 (дд, J = 7.6, 1.2 Гц, 1H), 4.03 (с, 3H), 3.76 (с, 2H), 2.73 (с, 3H), 2.48 (с, 3H), 2.27 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено C₂₉H₂₈ClN₆O [M + H]⁺ 511.2, найдено: 511.5.

Пример 16: 2-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)ацетамид

Смесь 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида (50 мг, 0.10 ммоль), 2-аминоацетамид гидрохлорида (30 мг, 0.27 ммоль), Et₃N (0.070 мл, 0.50 ммоль) и AcOH (0.080 мл, 1.37 ммоль) в ДХМ (2 мл) перемешивали 1.5 часа при комнатной температуре. В смесь добавляли NaBH(OAc)₃ (80 мг, 0.36 ммоль). После перемешивания в течение еще 1.5 часов, реакцию гасили насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над Na₂SO₄, упаривали в вакууме и очищали методом хроматографии на силикагеле, получая 2-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил) амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)ацетамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9.23 (с, 1H), 8.72 (дд, J = 4.0, 1.2 Гц, 1H), 8.58 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 8.09 (дд, J = 8.4, 1.6 Гц, 1H), 7.70 - 7.65 (м, 1H), 7.63 (дд, J = 8.0, 1.6 Гц, 1H), 7.55 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 7.44 - 7.37 (м, 2H), 7.30 (дд, J = 5.6, 2.0 Гц, 1H), 7.32 - 7.24 (м, 2H), 7.06 (д, J = 7.2 Гц, 1H), 4.03 (с, 3H), 3.79 (с, 2H), 3.31 (с, 2H), 2.36 (с, br, 2H), 2.26 (с, 3H), 2.04 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено C₃₀H₂₉ClN₇O₂ [M + H]⁺ 554.2, найдено: 554.1.

Пример 17: N-(2'-хлор-3'-(6-метокси-5-(морфолинометил)пиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин

Смесь 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида (50 мг, 0.10 ммоль), морфолина (30 мг, 0.57 ммоль) и AcOH (80 мг, 1.37 ммоль) в ДХМ (2 мл) перемешивали 1 час при комнатной температуре. В смесь добавляли NaBH(OAc)₃ (75 мг, 0.35 ммоль). После перемешивания в течение еще 40 минут, реакцию гасили насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над Na₂SO₄, упаривали в вакууме и очищали методом хроматографии на силикагеле, получая N-(2'-хлор-3'-(6-метокси-5-(морфолинометил)пиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метилпиридо[3,2-d] пиримидин-4-амин. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9.23 (с, 1H), 8.73 (дд, J = 4.4, 1.6 Гц, 1H), 8.59 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 8.09 (дд, J = 8.8, 1.6 Гц, 1H), 7.73 (д, J = 7.2 Гц, 1H), 7.70 - 7.63 (м, 2H), 7.44 - 7.37 (м, 2H), 7.31 - 7.25 (м, 2H), 7.06 (д, J = 6.8 Гц, 1H), 4.01 (с, 3H), 3.75 (дд, J = 4.8, 4.8 Гц, 4H), 3.56 (с, 2H), 2.73 (с, 3H), 2.55 (дд, J = 4.4, 4.4 Гц, 4H), 2.27 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено C₃₂H₃₂ClN₆O₂ [M + H]⁺ 567.2, найдено: 567.5.

Пример 18: N-(2'-хлор-3'-(6-метокси-5-(((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)метил) пиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин

Смесь 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида (60 мг, 0.12 ммоль), тетрагидро-2H-пиран-4-амина (25 мг, 0.24 ммоль) и AcOH (28 мг, 0.48 ммоль) в ДХМ (1.5 мл) перемешивали 1 час при комнатной температуре. В смесь добавляли NaBH(OAc)₃ (88 мг, 0.41 ммоль). После перемешивания в течение еще 40 минут, реакцию гасили насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над Na₂SO₄, упаривали в вакууме и очищали методом хроматографии на силикагеле, получая N-(2'-хлор-3'-(6-метокси-5-(((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)метил)пиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9.23 (с, 1H), 8.73 (дд, J = 4.0, 1.2 Гц, 1H), 8.58 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 8.09 (дд, J = 8.8, 1.6 Гц, 1H), 7.70 - 7.61 (м, 3H), 7.44 - 7.37 (м, 2H), 7.31 - 7.25 (м, 2H), 7.06 (д, J = 7.2 Гц, 1H), 4.03 (с, 3H), 4.04 - 3.96 (м, 2H), 3.84 (с, 2H), 3.41 (ддд, J = 11.6, 11.6, 2.0 Гц, 2H), 2.73 (с, 3H), 2.80 - 2.70 (м, 1H), 2.27 (с, 3H), 1.80 - 1.94 (м, 4H). MS: (ES) m/z вычислено C₃₃H₃₄ClN₆O₂ [M + H]⁺ 581.2, найдено: 581.5.

Пример 19: (S)-5-((((5-(2,2'-дихлор-3'-(пиридо[3,4-b]пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-этилпиразин-2-ил)метил)амино)метил)пирролидин-2-он

Стадия a: Смесь 2-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (15 г, 59.2 ммоль), 1,3-дибром-2-хлорбензола (48 г, 177.5 ммоль), K₂CO₃ (27.8 г, 201 ммоль) и комплекса Pd(dppf)Cl₂ с ДХМ (4.83 г, 5.9 ммоль) в диоксане (300 мл) и воде (45 мл) перемешивали в атмосфере азота при 90°C в течение 3 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целит/Na₂SO₄, упаривали в вакууме и очищали методом хроматографии на силикагеле, получая 3'-бром-2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3-амин.

13 Стадия b: Смесь 3'-бром-2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3-амина (6.0 г, 14.6 ммоль), 5-хлорпиридо[3,4-b]пиразина (2.42 г, 14.6 ммоль) и Cs₂CO₃ (7.14 г, 21.9 ммоль) в ДМСО (100 мл) перемешивали при 75°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и EtOAC, затем фильтровали через целит. Органический слой фильтрата отделяли, сушили над Na₂SO₄, упаривали в вакууме и очищали методом хроматографии на силикагеле, получая N-(3'-бром-2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3-ил)пиридо[3,4-b]пиразин-5-амин. MS: (ES) m/z вычислено для C₁₉H₁₂BrCl₂N₄ [M + H]⁺ 445.0, найдено: 444.7.

Стадия c: Смесь N-(3'-бром-2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3-ил)пиридо[3,4-b]пиразин-5-амина (2.80 г, 6.3 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (1.76 г, 6.94 ммоль), KOAc (1.55 г, 15.75 ммоль) и комплекса Pd(dppf)Cl₂ с ДХМ (1.30 г, 1.6 ммоль) в диоксане (100 мл) перемешивали в атмосфере азота при 98°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Фильтрат отделяли, упаривали в вакууме и очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, получая N-(2,2'-дихлор-3'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)пиридо[3,4-b]пиразин-5-амин. MS: (ES) m/z вычислено для C₂₅H₂₄BCl₂N₄O₂ [M + H]⁺ 493.1, найдено: 493.1.

Стадия d: Смесь N-(2,2'-дихлор-3'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)пиридо[3,4-b]пиразин-5-амина (125 мг, 0.25 ммоль), 5-бром-3-этилпиразин-2-карбальдегида (54 мг, 0.25 ммоль), K₃PO₄ (161 мг, 0.76 ммоль) и X-PhosPdGen2 (40 мг, 0.050 ммоль) в ТГФ (2.5 мл) и воде (2.5 мл) перемешивали при комнатной температуре 3 часа. Смесь фильтровали через слой целита и Na₂SO₄. Фильтрат отделяли, упаривали в вакууме и очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, получая 5-(2,2'-дихлор-3'-(пиридо[3,4-b]пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-этилпиразин-2-карбальдегид. MS: (ES) m/z вычислено для C₂₆H₁₉Cl₂N₆O [M + H]⁺ 501.1, найдено: 501.1.

Стадия e: Смесь 5-(2,2'-дихлор-3'-(пиридо[3,4-b]пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-этилпиразин-2-карбальдегида (40 мг, 0.080 ммоль), (S)-5-(аминометил)пирролидин-2-он гидрохлорида (15 мг, 0.10 ммоль), Et₃N (60 мг, 0.60 ммоль) и AcOH (90 мг, 1.5 ммоль) в EtOH (1 мл) и ДХМ (1 мл) нагревали при 65°C в течение 20 минут. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли NaBH(OAc)₃ (40 мг, 0.19 ммоль) и перемешивали еще 15 минут. Летучие компоненты упаривали в вакууме, и полученный остаток очищали методом ВЭЖХ, получая (S)-5-((((5-(2,2'-дихлор-3'-(пиридо[3,4-b]пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-этилпиразин-2-ил)метил)амино)метил)пирролидин-2-он. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9.14 (с, 1H), 8.97 (с, 1H), 8.83 (с, 1H), 8.57 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 8.16 (д, J = 6.8 Гц, 1H), 7.71 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 7.64 - 7.50 (м, 3H), 7.40 (д, J = 6.8 Гц, 1H), 7.29 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 4.72 - 4.60 (м, 2H), 4.20 - 4.10 (м, 1H), 3.41 - 3.40 (м, 2H), 2.94 (кв, J = 7.6 Гц, 2H), 2.50 - 2.32 (м, 3H), 2.04 - 1.90 (м, 1H), 1.40 (т, J = 7.4 Гц, 3H). MS: (ES) m/z вычислено C₃₁H₂₉Cl₂N₈O [M + H]⁺ 599.2, найдено: 599.5.

Пример 20: 1-((6-(2,2'-дихлор-3'-(пиридо[3,4-b]пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метилазетидин-3-карбоновая кислота

Стадия a: Смесь N-(2,2'-дихлор-3'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)пиридо[3,4-b]пиразин-5-амина (250 мг, 0.50 ммоль), 6-хлор-2-метоксиникотинальдегида (94 мг, 0.55 ммоль), K₃PO₄ (265 мг, 2.5 ммоль) и X-PhosPdGen2 (70 мг, 0.090 ммоль) в ТГФ (4 мл) и воде (4 мл) перемешивали при комнатной температуре 5 часов. Смесь фильтровали через слой целита и Na₂SO₄. Фильтрат отделяли, упаривали в вакууме и очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, получая 6-(2,2'-дихлор-3'-(пиридо[3,4-b]пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегид. MS: (ES) m/z вычислено для C₂₆H₁₈Cl₂N₅O₂ [M + H]⁺ 502.1, найдено: 502.1.

Стадия b: Смесь 6-(2,2'-дихлор-3'-(пиридо[3,4-b]пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида (40 мг, 0.080 ммоль), 3-метилазетидин-3-карбоновой кислоты (30 мг, 0.26 ммоль) и AcOH (75 мг, 1.25 ммоль) в ДМФА (1 мл) перемешивали при комнатной температуре. Через 1 час добавляли NaBH(OAc)₃ (70 мг, 0.33 ммоль), и смесь перемешивали еще 1 час. Летучие компоненты упаривали в вакууме, и полученный остаток очищали методом ВЭЖХ, получая 1-((6-(2,2'-дихлор-3'-(пиридо[3,4-b]пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метилазетидин-3-карбоновую кислоту. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9.15 (д, J = 1.6 Гц, 1H), 8.97 (с, 1H), 8.48 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 8.12 (д, J = 6.4 Гц, 1H), 7.88 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 7.67 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 7.60 - 7.51 (м, 2H), 7.46 - 7.35 (м, 3H), 7.30 (д, J = 6.8 Гц, 1H), 4.53 (д, J = 14.4 Гц, 1H), 4.51 (с, 3H), 4.14 (д, J = 10.8 Гц, 2H), 4.08 (с, 3H), 1.61 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено C₃₁H₂₇Cl₂N₆O₃ [M + H]⁺ 601.1, найдено: 600.9.

Пример 21: (S)-5-((((6-(2,2'-дихлор-3'-(пиридо[3,4-b]пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)метил)пирролидин-2-он

Смесь 6-(2,2'-дихлор-3'-(пиридо[3,4-b]пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида (30 мг, 0.060 ммоль), (S)-5-(аминометил)пирролидин-2-он гидрохлорида (15 мг, 0.10 ммоль), Et₃N (60 мг, 0.60 ммоль) и AcOH (90 мг, 1.5 ммоль) в EtOH (1 мл) и ДХМ (1 мл) нагревали при 65°C в течение 30 минут. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли NaBH(OAc)₃ (40 мг, 0.19 ммоль). После 30 минут перемешивания летучие компоненты упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали методом ВЭЖХ, получая (S)-5-((((6-(2,2'-дихлор-3'-(пиридо[3,4-b]пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)метил)пирролидин-2-он. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9.11 (с, 1H), 8.93 (с, 1H), 8.80 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 8.27 (д, J = 6.0 Гц, 1H), 7.90 (д, J = 7.2 Гц, 1H), 7.67 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 7.56 - 7.49 (м, 2H), 7.46 - 7.37 (м, 3H), 7.17 (д, J = 6.8 Гц, 1H), 4.34 (с, 2H), 4.11 (с, 3H), 4.10 - 4.02 (м, 1H), 3.30 - 3.20 (м, 2H), 2.48 - 2.30 (м, 3H), 1.96 - 1.84 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено C₃₁H₂₈Cl₂N₇O₂ [M + H]⁺ 600.2, найдено: 599.8.

Пример 22: (3R,4R)-4-(((5-(2,2'-дихлор-3'-(пиридо[3,4-b]пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-ил)метил)амино)тетрагидро-2H-пиран-3-ол

Смесь 5-(2,2'-дихлор-3'-(пиридо[3,4-b]пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-карбальдегида (50 мг, 0.10 ммоль), (3R,4R)-4-аминотетрагидро-2H-пиран-3-ол гидрохлорида (20 мг, 0.13 ммоль), Et₃N (75 мг, 0.75 ммоль) и AcOH (120 мг, 2.0 ммоль) в EtOH (2 мл) и ДХМ (2 мл) нагревали при 65°C в течение 40 минут. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли NaBH(OAc)₃ (65 мг, 0.30 ммоль). После 10 минут перемешивания летучие компоненты упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали методом ВЭЖХ, получая (3R,4R)-4-(((5-(2,2'-дихлор-3'-(пиридо[3,4-b]пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-ил)метил)амино)тетрагидро-2H-пиран-3-ол. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9.14 (д, J = 1.2 Гц, 1H), 8.96 (д, J = 1.6 Гц, 1H), 8.58 - 8.56 (м, 1H), 8.54 (с, 1H), 8.15 (д, J = 6.4 Гц, 1H), 7.73 (д, J = 7.2 Гц, 1H), 7.62 - 7.54 (м, 2H), 7.51 (д, J = 6.8 Гц, 1H), 7.40 (д, J = 6.8 Гц, 1H), 7.29 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 4.84 (с, 2H), 4.12 (с, 3H), 4.08 - 3.94 (м, 3H), 3.64 - 3.53 (м, 2H), 3.46 (дд, J = 11.2, 11.2 Гц, 1H), 2.24 - 2.10 (м, 1H), 1.93 (дд, J = 12.0, 3.6 Гц, 1H). MS: (ES) m/z вычислено C₃₀H₂₈Cl₂N₇O₃ [M + H]⁺ 604.2, найдено: 603.9.

Пример 23: 1-((5-(2,2'-дихлор-3'-(пиридо[3,4-b]пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоновая кислота

Смесь 5-(2,2'-дихлор-3'-(пиридо[3,4-b]пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-карбальдегида (35 мг, 0.10 ммоль), азетидин-3-карбоновой кислоты (25 мг, 0.25 ммоль) и AcOH (60 мг, 1.0 ммоль) в ДМФА (0.5 мл) перемешивали при комнатной температуре. Через 40 минут добавляли NaBH(OAc)₃ (65 мг, 0.30 ммоль), и смесь перемешивали еще 1 час. Летучие компоненты упаривали в вакууме, и полученный остаток очищали методом ВЭЖХ, получая 1-((5-(2,2'-дихлор-3'-(пиридо[3,4-b]пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоновую кислоту. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9.15 (д, J = 1.6 Гц, 1H), 8.97 (с, 1H), 8.48 (с, 1H), 8.46 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 8.11 (д, J = 6.8 Гц, 1H), 7.71 (д, J = 7.2 Гц, 1H), 7.60 - 7.55 (м, 2H), 7.50 (д, J = 7.2 Гц, 1H), 7.40 (д, J = 6.4 Гц, 1H), 7.31 (д, J = 7.2 Гц, 1H), 4.74 (с, 2H), 4.74 - 4.30 (м, 4H), 4.11 (с, 3H), 3.84 - 3.72 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено C₂₉H₂₄Cl₂N₇O₃ [M + H]⁺ 588.1, найдено: 588.0.

Пример 24: 1-((5-(2,2'-дихлор-3'-(пиридо[3,4-b]пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-ил)метил)-3-метилазетидин-3-карбоновая кислота

Смесь 5-(2,2'-дихлор-3'-(пиридо[3,4-b]пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-карбальдегида (37 мг, 0.10 ммоль), 3-метилазетидин-3-карбоновой кислоты (25 мг, 0.25 ммоль) и AcOH (60 мг, 1.0 ммоль) в ДМФА (1 мл) перемешивали при комнатной температуре. Через 1 час добавляли NaBH(OAc)₃ (50 мг, 0.23 ммоль), и смесь перемешивали еще 15 минут. Летучие компоненты упаривали в вакууме, и полученный остаток очищали методом ВЭЖХ, получая 1-((5-(2,2'-дихлор-3'-(пиридо[3,4-b]пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-ил)метил)-3-метилазетидин-3-карбоновую кислоту. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9.14 (д, J = 1.6 Гц, 1H), 8.96 (д, J = 1.6 Гц, 1H), 8.54 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 8.49 (с, 1H), 8.15 (д, J = 6.0 Гц, 1H), 7.71 (д, J = 6.8 Гц, 1H), 7.61 - 7.54 (м, 2H), 7.50 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 7.40 (д, J = 6.4 Гц, 1H), 7.28 (д, J = 7.2 Гц, 1H), 4.75 (с, 2H), 4.70 - 4.10 (м, 4H), 4.11 (с, 3H), 1.65 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено C₃₀H₂₆Cl₂N₇O₃ [M + H]⁺ 602.1, найдено: 602.0.

Пример 25: 1-((((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)метил)циклопропан-1-ол

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и 1-(аминометил)-циклопропан-1-ола, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт 1-((((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)метил)циклопропан-1-ол. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9.03 (д, J = 3.9 Гц, 1H), 8.17 - 8.13 (м, 1H), 8.06 - 8.01 (м, 1H), 7.88 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 7.66 - 7.62 (м, 2H), 7.53 (дд, J = 8.0 , 8.0 Гц, 1H) 7.46 - 7.38 (м, 2H), 7.36 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 7.27 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 4.37 (с, 2H), 4.09 (с, 3H), 3.20 (с, 2H), 2.65 (с, 3H), 2.12 (с, 3H), 0.94 - 0.90 (м, 2H), 0.76 - 0.72 (м, 2H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₂H₃₂ClN₆O₂ [M + H]⁺ 567.2, найдено: 567.5.

Пример 26: 3-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)пропан-1-ол

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и 3-аминопропан-1-ола, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт 3-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил) метил)амино)пропан-1-ол. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9.05 (дд, J = 4.3, 1.4 Гц, 1H), 8.17 (дд, J = 8.6, 1.4 Гц, 1H), 8.05 (дд, J = 8.6, 4.3 Гц, 1H), 7.87 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 7.68 - 7.48 (м, 3H), 7.48 - 7.24 (м, 4H), 4.28 (с, 2H), 4.08 (с, 3H), 3.75 (т, J = 5.7 Гц, 2H), 3.25 (т, J = 6.9 Гц, 2H), 2.65 (с, 3H), 2.12 (с, 3H), 2.00 - 1.89 (м, 2H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₁H₃₂ClN₆O₂ [M + H]⁺ 555.2, найдено: 555.5.

Пример 27: 1-((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метилазетидин-3-ол

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и 3-метилазетидин-3-ол гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт 1-((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метилазетидин-3-ол. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9.05 (дд, J = 4.3, 1.4 Гц, 1H), 8.17 (дд, J = 8.6, 1.4 Гц, 1H), 8.05 (дд, J = 8.6, 4.3 Гц, 1H), 7.88 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 7.68 - 7.48 (м, 3H), 7.40 (ддд, J = 18.2, 16.1, 7.6 Гц, 3H), 7.28 (дд, J = 7.7, 1.3 Гц, 1H), 4.52 (с, 1H), 4.46 (с, 1H), 4.22 (д, J = 10.9 Гц, 2H), 4.07 (с, 5H), 2.66 (с, 3H), 2.11 (с, 3H), 1.53 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₂H₃₂ClN₆O₂ [M + H]⁺ 567.2, найдено: 567.6.

Пример 28: (3R,4R)-4-(((6-(2'-хлор-2-фтор-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)тетрагидро-2H-пиран-3-ол

Данное соединение получали из 6-(2'-хлор-2-фтор-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и (3R,4R)-4-аминотетрагидро-2H-пиран-3-ол гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт (3R,4R)-4-(((6-(2'-хлор-2-фтор-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)тетрагидро-2H-пиран-3-ол. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9.03 (дд, J = 4.4, 1.4 Гц, 1H), 8.33 (дд, J = 8.3, 1.5 Гц, 1H), 8.24 - 8.15 (м, 2H), 8.04 (дд, J = 8.6, 4.4 Гц, 1H), 7.87 (д, J = 7.7 Гц, 1H), 7.64 - 7.52 (м, 2H), 7.50 - 7.39 (м, 3H), 4.34 (д, J = 13.2 Гц, 1H), 4.24 (д, J = 13.3 Гц, 1H), 4.15 (с, 3H), 4.06 - 3.93 (м, 3H), 3.61 - 3.40 (м, 3H), 2.75 (с, 3H), 2.16 - 2.03 (м, 1H), 1.86 (д, J = 12.8 Гц, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₂H₃₁ClFN₆O₃ [M + H]⁺ 601.2, найдено: 601.5.

Пример 29: (S)-5-((((6-(2'-хлор-2-фтор-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)метил)пирролидин-2-он

Данное соединение получали из 6-(2'-хлор-2-фтор-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и (S)-5-аминометилпирролидин-2-он гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт (S)-5-((((6-(2'-хлор-2-фтор-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил) амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)метил)пирролидин-2-он. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9.04 (дд, J = 4.3, 1.4 Гц, 1H), 8.32 (д, J = 8.2 Гц, 1H), 8.24 - 8.15 (м, 2H), 8.05 (дд, J = 8.6, 4.3 Гц, 1H), 7.88 (д, J = 7.7 Гц, 1H), 7.64 - 7.54 (м, 2H), 7.51 - 7.40 (м, 3H), 4.34 (д, J = 2.9 Гц, 2H), 4.16 (с, 3H), 4.09 - 4.01 (м, 1H), 3.30 - 3.21 (м, 2H), 2.75 (с, 3H), 2.46 - 2.32 (м, 3H), 1.91 (д, J = 6.4 Гц, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₂H₃₀ClFN₇O₂ [M + H]⁺ 598.2, найдено: 598.5.

Пример 30: (3R,4R)-4-(((6-(2-фтор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)тетрагидро-2H-пиран-3-ол

Данное соединение получали из 6-(2-фтор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и (3R,4R)-4-аминотетрагидро-2H-пиран-3-ол гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт (3R,4R)-4-(((6-(2-фтор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил) амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)тетрагидро-2H-пиран-3-ол. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9.08 - 9.02 (м, 1H), 8.21 - 8.11 (м, 2H), 8.05 (дд, J = 8.6, 4.4 Гц, 1H), 7.87 (д, J = 7.7 Гц, 1H), 7.65 - 7.51 (м, 2H), 7.50 - 7.34 (м, 4H), 4.34 (д, J = 13.3 Гц, 1H), 4.24 (д, J = 13.3 Гц, 1H), 4.14 (с, 3H), 4.06 - 3.93 (м, 3H), 3.61 - 3.40 (м, 3H), 2.67 (с, 3H), 2.19 (с, 3H), 2.18 - 2.05 (м, 1H), 1.91 - 1.82 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₃H₃₄FN₆O₃ [M + H]⁺ 581.3, найдено: 581.5.

Пример 31: (S)-5-((((6-(2-фтор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)метил)пирролидин-2-он

Данное соединение получали из 6-(2-фтор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и (S)-5-(аминометил)пирролидин-2-он гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт (S)-5-((((6-(2-фтор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)метил)пирролидин-2-он. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8.83 (д, J = 4.3 Гц, 1H), 8.15 - 7.99 (м, 3H), 7.82 (дд, J = 8.6, 4.3 Гц, 1H), 7.70 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 7.48 - 7.33 (м, 4H), 7.21 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 4.07 (с, 3H), 3.88 - 3.79 (м, 3H), 2.73 - 2.63 (м, 2H), 2.59 (с, 3H), 2.38 - 2.23 (м, 3H), 2.23 (с, 3H), 1.81 (с, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₃H₃₃FN₇O₂ [M + H]⁺ 578.3, найдено: 578.5.

Пример 32: N-(3'-(5-((азетидин-3-иламино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2'-хлор-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и трет-бутил 3-аминоазетидин-1-карбоксилата, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, получая трет-бутил 3-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)азетидин-1-карбоксилат. К Boc-защищенному интермедиату добавляли 10% ТФУК в ДХМ. Смесь лиофилизовывали, получая продукт N-(3'-(5-((азетидин-3-иламино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2'-хлор-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9.05 (дд, J = 4.3, 1.4 Гц, 1H), 8.21 - 8.09 (м, 1H), 8.05 (дд, J = 8.6, 4.3 Гц, 1H), 7.88 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 7.69 - 7.48 (м, 3H), 7.48 - 7.25 (м, 4H), 4.45 - 4.34 (м, 5H), 4.24 (с, 2H), 4.08 (с, 3H), 2.66 (с, 3H), 2.12 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₁H₃₁ClN₇O [M + H]⁺ 552.2, найдено: 552.5.

Пример 33: N-(2'-хлор-3'-(6-метокси-5-((пиперидин-4-иламино)метил)пиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, получая трет-бутил 4-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)пиперидин-1-карбоксилат. К полученному Boc-защищенному интермедиату добавляли 10% ТФУК в ДХМ, и раствор лиофилизовывали, получая чистый продукт N-(2'-хлор-3'-(6-метокси-5-((пиперидин-4-иламино)метил)пиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метилпиридо[3,2-d] пиримидин-4-амин. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9.05 (дд, J = 4.4, 1.4 Гц, 1H), 8.16 (дд, J = 8.6, 1.4 Гц, 1H), 8.06 (дд, J = 8.6, 4.3 Гц, 1H), 7.90 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 7.67 - 7.48 (м, 3H), 7.48 - 7.32 (м, 3H), 7.28 (дд, J = 7.6, 1.3 Гц, 1H), 4.35 (с, 2H), 4.09 (с, 3H), 3.59 (дд, J = 9.9, 6.4 Гц, 3H), 3.19 - 3.08 (м, 2H), 2.66 (с, 3H), 2.47 (д, J = 13.6 Гц, 2H), 2.12 (с, 3H), 1.97 (кв, J = 14.2, 12.4 Гц, 2H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₃H₃₅ClN₇O [M + H]⁺ 580.3, найдено: 580.5.

Пример 34: 2-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)(метил)амино)этан-1-ол

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и 2-(метиламино)этан-1-ола, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, получая продукт 2-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)(метил)амино)этан-1-ол. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8.83 (дд, J = 4.3, 1.5 Гц, 1H), 8.05 (ддд, J = 10.4, 8.5, 1.4 Гц, 2H), 7.86 - 7.75 (м, 2H), 7.62 (дд, J = 7.7, 1.8 Гц, 1H), 7.48 (дд, J = 7.6, 7.6 Гц, 1H), 7.42 - 7.32 (м, 2H), 7.25 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 7.16 - 7.09 (м, 1H), 3.99 (с, 3H), 3.72 (т, J = 6.0 Гц, 2H), 3.66 (с, 2H), 2.65 (т, J = 6.1 Гц, 2H), 2.58 (с, 3H), 2.33 (с, 3H), 2.16 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₁H₃₂ClN₆O₂ [M + H]⁺ 555.2, найдено: 555.5.

Пример 35: (S)-3-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)пропан-1,2-диол

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и (S)-3-аминопропан-1,2-диола, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, получая продукт (S)-3-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)пропан-1,2-диол. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8.83 (дд, J = 4.2, 1.5 Гц, 1H), 8.10 - 8.00 (м, 2H), 7.82 (дд, J = 8.5, 4.2 Гц, 1H), 7.71 (д, J = 7.4 Гц, 1H), 7.61 (дд, J = 7.7, 1.7 Гц, 1H), 7.48 (т, J = 7.6 Гц, 1H), 7.42 - 7.32 (м, 2H), 7.24 (д, J = 7.4 Гц, 1H), 7.12 (дд, J = 7.6, 1.2 Гц, 1H), 4.02 (с, 3H), 3.92 - 3.75 (м, 3H), 3.56 - 3.46 (м, 2H), 2.77 (дд, J = 12.1, 3.8 Гц, 1H), 2.63 (дд, J = 12.1, 8.3 Гц, 1H), 2.58 (с, 3H), 2.16 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₁H₃₂ClN₆O₃ [M + H]⁺ 571.2, найдено: 571.5.

Пример 36: (R)-3-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)пропан-1,2-диол

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и (R)-3-аминопропан-1,2-диола, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, получая продукт (R)-3-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)пропан-1,2-диол. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8.82 (дд, J = 4.2, 1.5 Гц, 1H), 8.05 (ддд, J = 8.5, 7.4, 1.4 Гц, 2H), 7.81 (дд, J = 8.5, 4.2 Гц, 1H), 7.71 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 7.60 (дд, J = 7.6, 1.7 Гц, 1H), 7.47 (дд, J = 7.6, 7.6 Гц, 1H), 7.41 - 7.32 (м, 2H), 7.24 (д, J = 7.4 Гц, 1H), 7.15 - 7.08 (м, 1H), 4.02 (с, 3H), 3.93 - 3.74 (м, 3H), 3.58 - 3.46 (м, 2H), 2.79 (дд, J = 12.1, 3.7 Гц, 1H), 2.69 - 2.55 (м, 1H), 2.58 (с, 3H), 2.15 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₁H₃₂ClN₆O₃ [M + H]⁺ 571.2, найдено: 571.5.

Пример 37: (R)-1-((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метилпирролидин-3-карбоновая кислота

14 Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и (R)-3-метилпирролидин-3-карбоновой кислоты, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, получая продукт (R)-1-((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метилпирролидин-3-карбоновую кислоту. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8.82 (дд, J = 4.3, 1.5 Гц, 1H), 8.05 (ддд, J = 9.7, 8.3, 1.4 Гц, 2H), 7.92 - 7.78 (м, 2H), 7.63 (дд, J = 7.7, 1.7 Гц, 1H), 7.50 (дд, J = 7.6, 7.6 Гц, 1H), 7.43 - 7.32 (м, 3H), 7.16 - 7.08 (м, 1H), 4.49 - 4.36 (м, 2H), 4.10 (с, 3H), 3.71 (с, 1H), 3.50 (с, 1H), 3.38 (с, 1H), 2.98 (д, J = 10.7 Гц, 1H), 2.58 (с, 3H), 2.39 (с, 1H), 2.15 (с, 3H), 1.96 (с, 1H), 1.34 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₄H₃₄ClN₆O₃ [M + H]⁺ 609.2, найдено: 609.5.

Пример 38: (R)-1-((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метилпирролидин-3-ол

15 Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и (R)-3-метилпирролидин-3-ол гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, получая продукт (R)-1-((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метилпирролидин-3-ол. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8.82 (дд, J = 4.3, 1.5 Гц, 1H), 8.05 (ддд, J = 9.4, 8.4, 1.4 Гц, 2H), 7.86 - 7.75 (м, 2H), 7.61 (дд, J = 7.7, 1.8 Гц, 1H), 7.48 (т, J = 7.6 Гц, 1H), 7.42 - 7.32 (м, 2H), 7.25 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 7.15 - 7.08 (м, 1H), 4.00 (с, 3H), 3.83 - 3.70 (м, 2H), 2.96 (кв, J = 7.9 Гц, 1H), 2.79 - 2.61 (м, 3H), 2.58 (с, 3H), 2.16 (с, 3H), 1.90 (т, J = 7.0 Гц, 2H), 1.36 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₃H₃₄ClN₆O₂ [M + H]⁺ 581.2, найдено: 581.5.

Пример 39: (3R,4R)-4-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)(метил)амино)тетрагидро-2H-пиран-3-ол

Раствор (3R,4R)-4-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)тетрагидро-2H-пиран-3-ола (43 мг, 0.072 ммоль) и формалина (37% в воде, 0.15 мл, 2.0 ммоль) в MeOH (1 мл) и ДХЭ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре 30 минут. В реакционную смесь добавляли NaBH(OAc)₃ (80 мг, 0.38 ммоль). Еще через 30 минут реакцию гасили водой и экстрагировали 2:1 об/об смесью CHCl₃:ИПС. Органическую фазу отделяли и очищали методом хроматографии на силикагеле, получая продукт (3R,4R)-4-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)(метил)амино)тетрагидро-2H-пиран-3-ол. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8.82 (дд, J = 4.2, 1.5 Гц, 1H), 8.05 (ддд, J = 8.1, 6.0, 1.4 Гц, 2H), 7.85 - 7.73 (м, 2H), 7.62 (дд, J = 7.7, 1.8 Гц, 1H), 7.48 (дд, J = 7.6, 7.6 Гц, 1H), 7.42 - 7.32 (м, 2H), 7.25 (д, J = 7.4 Гц, 1H), 7.15 - 7.08 (м, 1H), 4.06 - 3.87 (м, 4H), 3.99 (с, 3H), 3.62 (д, J = 13.9 Гц, 1H), 3.54 - 3.37 (м, 2H), 2.66 - 2.56 (м, 1H), 2.58 (с, 3H), 2.32 (с, 3H), 2.16 (с, 3H), 2.08 - 1.95 (м, 1H), 1.79 - 1.70 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₄H₃₆ClN₆O₃ [M + H]⁺ 611.3, найдено: 611.5.

Пример 40: (R)-1-((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)пирролидин-3-карбоновая кислота

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и (R)-пирролидин-3-карбоновой кислоты, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, получая продукт (R)-1-((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)пирролидин-3-карбоновую кислоту. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8.82 (дд, J = 4.3, 1.5 Гц, 1H), 8.05 (ддд, J = 8.2, 5.4, 1.4 Гц, 2H), 7.90 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 7.81 (дд, J = 8.5, 4.2 Гц, 1H), 7.63 (дд, J = 7.7, 1.7 Гц, 1H), 7.50 (дд, J = 7.6, 7.6 Гц, 1H), 7.42 - 7.32 (м, 3H), 7.15 - 7.07 (м, 1H), 4.40 (с, 2H), 4.08 (с, 3H), 3.57 (дд, J = 11.3, 5.6 Гц, 1H), 3.40 (м, 3H), 3.16 - 3.04 (м, 1H), 2.57 (с, 3H), 2.31 (м, 2H), 2.15 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₃H₃₂ClN₆O₃ [M + H]⁺ 595.2, найдено: 595.5.

Пример 41: 2-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)пропан-1,3-диол

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и 2-аминопропан-1,3-диола, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, получая продукт 2-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)пропан-1,3-диол. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9.07 - 9.01 (м, 1H), 8.16 (дд, J = 8.6, 1.4 Гц, 1H), 8.05 (дд, J = 8.6, 4.3 Гц, 1H), 7.94 - 7.87 (м, 1H), 7.68 - 7.58 (м, 2H), 7.53 (дд, J = 7.6, 7.6 Гц, 1H), 7.48 - 7.32 (м, 3H), 7.28 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 4.41 (с, 2H), 4.09 (с, 3H), 3.90 (дд, J = 12.0, 4.4 Гц, 2H), 3.80 (дд, J = 11.9, 6.3 Гц, 2H), 3.38 - 3.32 (м, 1H), 2.65 (с, 3H), 2.12 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₁H₃₂ClN₆O₃ [M + H]⁺ 571.2, найдено: 571.5.

Пример 42: 2-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)этан-1-ол

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и 2-аминоэтан-1-ола, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Полученный сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии, получая продукт 2-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)этан-1-ол. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9.06 (дд, J = 4.3, 1.4 Гц, 1H), 8.16 (дд, J = 8.6, 1.5 Гц, 1H), 8.06 (дд, J = 8.6, 4.4 Гц, 1H), 7.93 - 7.85 (м, 1H), 7.68 - 7.49 (м, 3H), 7.48 - 7.25 (м, 4H), 4.32 (с, 2H), 4.09 (с, 3H), 3.89 - 3.81 (м, 2H), 3.24 - 3.16 (м, 2H), 2.66 (с, 3H), 2.12 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₀H₃₀ClN₆O₂ [M + H]⁺ 541.2, найдено: 541.5.

Пример 43: 2-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d] пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диола, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, получая продукт 2-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9.06 (дд, J = 4.4, 1.4 Гц, 1H), 8.17 (дд, J = 8.6, 1.4 Гц, 1H), 8.06 (дд, J = 8.6, 4.4 Гц, 1H), 7.93 - 7.86 (м, 1H), 7.67 - 7.48 (м, 3H), 7.48 - 7.25 (м, 4H), 4.43 (с, 2H), 4.08 (с, 3H), 3.83 (с, 6H), 2.66 (с, 3H), 2.12 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₂H₃₄ClN₆O₄ [M + H]⁺ 601.2, найдено: 601.5.

Пример 44: 1-((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)-4-метилпиперидин-4-ол

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d] пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и 4-метилпиперидин-4-ола, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, получая продукт 1-((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)-4-метилпиперидин-4-ол. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9.06 (дд, J = 4.3, 1.5 Гц, 1H), 8.17 (дд, J = 8.6, 1.5 Гц, 1H), 8.06 (дд, J = 8.6, 4.3 Гц, 1H), 7.99 - 7.88 (м, 1H), 7.66 (дд, J = 7.8, 1.7 Гц, 1H), 7.62 - 7.49 (м, 2H), 7.48 - 7.36 (м, 3H), 7.29 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 4.39 (с, 2H), 4.09 (с, 3H), 3.44 - 3.66 (м, 4H), 2.66 (с, 3H), 2.12 (с, 3H), 1.90 - 1.77 (м, 4H), 1.29 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₄H₃₆ClN₆O₂ [M + H]⁺ 595.3, найдено: 595.5.

Пример 45: (3R,4R)-4-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил) амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)тетрагидро-2H-пиран-3-ол

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d] пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и (3R,4R)-4-аминотетрагидро-2H-пиран-3-ол гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, получая продукт (3R,4R)-4-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил) амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)тетрагидро-2H-пиран-3-ол. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8.82 (дд, J = 4.2, 1.5 Гц, 1H), 8.10 - 8.00 (м, 2H), 7.86 - 7.72 (м, 2H), 7.61 (дд, J = 7.7, 1.7 Гц, 1H), 7.48 (дд, J = 7.6 Гц, 1H), 7.42 - 7.32 (м, 2H), 7.25 (д, J = 7.4 Гц, 1H), 7.15 - 7.08 (м, 1H), 4.02 (с, 3H), 3.96 - 3.82 (м, 5H), 3.54 - 3.38 (м, 2H), 2.88 (д, J = 10.9 Гц, 1H), 2.58 (с, 3H), 2.16 (с, 3H), 1.92 - 1.78 (м, 1H), 1.71 (д, J = 13.2 Гц, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₃H₃₄ClN₆O₃ [M + H]⁺ 597.2, найдено: 597.6.

Пример 46: 2-((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)-2,5,7-триазаспиро[3.4]октан-6-он

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d] пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и 2,5,7-триазаспиро[3.4]октан-6-он гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт 2-((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)-2,5,7-триазаспиро[3.4]октан-6-он. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.91 (с, 1H), 8.88 (дд, J = 4.3, 1.5 Гц, 1H), 8.14 (дд, J = 8.5, 1.5 Гц, 1H), 7.93 - 7.87 (м, 2H), 7.65 (дд, J = 7.7, 1.8 Гц, 1H), 7.56 (дд, J = 7.6, 7.6 Гц, 1H), 7.42 - 7.33 (м, 3H), 7.13 (дд, J = 7.6, 1.3 Гц, 1H), 7.00 (с, 1H), 3.95 (с, 3H), 3.62 - 3.50 (м, 8H), 2.50 (с, 3H), 2.08 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₃H₃₂ClN₈O₂ [M + H]⁺ 607.2, найдено: 607.2.

Пример 47: 1-((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метилазетидин-3-карбоновая кислота

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d] пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и 3-метилазетидин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной описанной в Примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая 1-((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил) метил)-3-метилазетидин-3-карбоновую кислоту. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9.06 (дд, J = 4.4, 1.4 Гц, 1H), 8.26 (дд, J = 8.6, 1.4 Гц, 1H), 8.07 (дд, J = 8.6, 4.4 Гц, 1H), 8.03 - 7.93 (м, 2H), 7.64 (дд, J = 7.7, 1.7 Гц, 1H), 7.62 - 7.57 (м, 1H), 7.53 (дд, J = 7.6, 7.6 Гц, 1H), 7.49 - 7.42 (м, 1H), 7.42 - 7.37 (м, 1H), 7.35 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 7.27 (дд, J = 7.8, 1.3 Гц, 1H), 4.63 - 4.43 (м, 4H), 4.18 (дд, J = 16.9, 11.5 Гц, 2H), 4.07 (с, 3H), 2.68 (с, 3H), 2.10 (с, 3H), 1.63 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₃H₃₂ClN₆O₃ [M+H]⁺ 595.2, найдено: 595.5.

Пример 48: 3-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)-2,2-диметилпропанамид

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d] пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и 3-амино-2,2-диметилпропанамида, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт 3-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)-2,2-диметилпропанамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9.06 (дд, J = 4.3, 1.4 Гц, 1H), 8.17 (дд, J = 8.6, 1.4 Гц, 1H), 8.06 (дд, J = 8.6, 4.4 Гц, 1H), 7.87 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 7.68 - 7.51 (м, 3H), 7.48 - 7.29 (м, 4H), 4.29 (с, 2H), 4.12 (с, 3H), 3.14 (с, 2H), 2.66 (с, 3H), 2.12 (с, 3H), 1.35 (с, 6H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₃H₃₄ClN₇O₂ [M + H]⁺ 596.3, найдено: 596.5.

Пример 49: (S)-5-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)пиперидин-2-он

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d] пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и (S)-5-аминопиперидин-2-он гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт (S)-5-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)пиперидин-2-он. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8.82 (дд, J = 4.3, 1.5 Гц, 1H), 8.05 (ддд, J = 8.1, 5.3, 1.4 Гц, 2H), 7.83 - 7.74 (м, 2H), 7.61 (дд, J = 7.7, 1.7 Гц, 1H), 7.50 - 7.34 (м, 3H), 7.24 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 7.12 (дд, J = 7.6, 1.3 Гц, 1H), 4.02 (с, 3H), 3.90 - 3.81 (м, 2H), 3.49 (ддд, J = 12.1, 4.6, 1.5 Гц, 1H), 3.13 (дд, J = 12.2, 7.6 Гц, 1H), 3.04 - 2.98 (м, 1H), 2.58 (с, 3H), 2.50 - 2.29 (м, 2H), 2.16 (с, 3H), 2.16 - 2.04 (м, 1H), 1.83 - 1.73 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₃H₃₃ClN₇O₂ [M + H]⁺ 594.2, найдено: 594.6.

Пример 50: (R)-4-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)пирролидин-2-он

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d] пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и (R)-4-аминопирролидин-2-он гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт (R)-4-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)пирролидин-2-он. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8.82 (дд, J = 4.2, 1.5 Гц, 1H), 8.06 (ддд, J = 8.2, 6.0, 1.4 Гц, 2H), 7.83 - 7.73 (м, 2H), 7.61 (дд, J = 7.6, 1.7 Гц, 1H), 7.48 (дд, J = 7.6, 7.6 Гц, 1H), 7.39 - 7.35 (м, 2H), 7.25 (д, J = 7.4 Гц, 1H), 7.13 - 7.11 (м, 1H), 4.02 (с, 3H), 3.82 (д, J = 2.3 Гц, 2H), 3.69 - 3.60 (м, 2H), 3.27 - 3.24 (м, 1H), 2.64 - 2.60 (м, 1 H), 2.58 (с, 3H), 2.30 - 2.24 (м, 1H), 2.16 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₂H₃₁ClN₇O₂ [M + H]⁺ 580.2, найдено: 580.5.

Пример 51: (R)-5-((((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил) амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)метил)пирролидин-2-он

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d] пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и (R)-5-(аминометил)пирролидин-2-он гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт (R)-5-((((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)метил)пирролидин-2-он. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8.85 (дд, J = 4.3, 1.5 Гц, 1H), 8.06 (ддд, J = 11.5, 8.3, 1.4 Гц, 2H), 7.83 (дд, J = 8.5, 4.3 Гц, 1H), 7.74 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 7.61 (дд, J = 7.6, 1.8 Гц, 1H), 7.49 (дд, J = 7.6, 7.6 Гц, 1H), 7.40 - 7.32 (м, 2H), 7.25 (д, J = 7.4 Гц, 1H), 7.13 (дд, J = 7.6, 1.2 Гц, 1H), 4.03 (с, 3H), 3.86 (с, 3H), 2.78 - 2.68 (м, 2H), 2.59 (с, 3H), 2.37 - 2.13 (м, 6H), 1.85 - 1.75 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₃H₃₃ClN₇O₂ [M + H]⁺ 594.2, найдено: 594.5.

Пример 52: N-(2'-хлор-3'-(5-((изопропиламино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d] пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и пропан-2-амина, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт N-(2'-хлор-3'-(5-((изопропиламино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8.82 (дд, J = 4.3, 1.5 Гц, 1H), 8.06 (ддд, J = 8.2, 3.1, 1.4 Гц, 2H), 7.81 (дд, J = 8.5, 4.2 Гц, 1H), 7.73 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 7.61 (дд, J = 7.7, 1.8 Гц, 1H), 7.47 (дд, J = 7.6, 7.6 Гц, 1H), 7.41 - 7.32 (м, 2H), 7.25 (д, J = 7.4 Гц, 1H), 7.11 (дд, J = 7.6, 1.2 Гц, 1H), 4.03 (с, 3H), 3.84 (с, 2H), 2.91 (септ, J = 6.3 Гц, 1H), 2.58 (с, 3H), 2.16 (с, 3H), 1.16 (д, J = 6.3 Гц, 6H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₁H₃₂ClN₆O [M + H]⁺ 539.2, найдено: 539.2.

Пример 53: 2-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)-2-метилпропановая кислота

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d] пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и 2-амино-2-метилпропановой кислоты, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт 2-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил) метил)амино)-2-метилпропановую кислоту. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9.05 (дд, J = 4.4, 1.5 Гц, 1H), 8.17 (дд, J = 8.6, 1.4 Гц, 1H), 8.06 (дд, J = 8.6, 4.3 Гц, 1H), 7.91 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 7.65 - 7.48 (м, 3H), 7.46 - 7.28 (м, 4H), 4.29 (с, 2H), 4.09 (с, 3H), 2.66 (с, 3H), 2.13 (с, 3H), 1.70 (с, 6H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₂H₃₂ClN₆O₃ [M + H]⁺ 583.2, найдено: 583.2.

Пример 54: ((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)глицин

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d] пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и глицина, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт ((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)глицин. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9.06 (дд, J = 4.4, 1.4 Гц, 1H), 8.18 (дд, J = 8.6, 1.4 Гц, 1H), 8.06 (дд, J = 8.6, 4.3 Гц, 1H), 7.88 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 7.67 - 7.48 (м, 3H), 7.46 - 7.28 (м, 4H), 4.35 (с, 2H), 4.09 (с, 3H), 3.96 (с, 2H), 2.66 (с, 3H), 2.12 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₀H₂₈ClN₆O₃ [M + H]⁺ 555.2, найдено: 555.2.

Пример 55: N-(2'-хлор-3'-(5-((диметиламино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d] пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и диметиламина, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт N-(2'-хлор-3'-(5-((диметиламино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8.83 (дд, J = 4.3, 1.5 Гц, 1H), 8.06 (ддд, J = 8.3, 8.3, 1.4 Гц, 2H), 7.82 (дд, J = 8.5, 4.2 Гц, 1H), 7.72 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 7.63 (дд, J = 7.7, 1.8 Гц, 1H), 7.49 (дд, J = 7.6, 7.6 Гц, 1H), 7.43 - 7.33 (м, 2H), 7.26 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 7.12 (дд, J = 7.5, 1.3 Гц, 1H), 4.00 (с, 3H), 3.61 (с, 2H), 2.59 (с, 3H), 2.34 (с, 6H), 2.16 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₀H₃₀ClN₆O [M + H]⁺ 525.2, найдено: 525.2.

Пример 56: 1-((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)пиперидин-4-ол

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d] пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и пиперидин-4-ола, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт 1-((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил) метил)пиперидин-4-ол. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8.83 (дд, J = 4.3, 1.5 Гц, 1H), 8.06 (ддд, J = 9.5, 8.2, 1.4 Гц, 2H), 7.86 - 7.72 (м, 2H), 7.62 (дд, J = 7.6, 1.7 Гц, 1H), 7.48 (дд, J = 7.6, 7.6 Гц, 1H), 7.42 - 7.31 (м, 2H), 7.27 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 7.13 (дд, J = 7.6, 1.2 Гц, 1H), 4.00 (с, 3H), 3.67 (с, 3H), 2.95 - 2.91 (м, 2H), 2.59 (с, 3H), 2.42 - 2.34 (м, 2H), 2.16 (с, 3H), 1.92 - 1.87 (м, 2H), 1.67 - 1.58 (м, 2H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₃H₃₄ClN₆O₂ [M + H]⁺ 581.2, найдено: 581.2.

Пример 57: (3S,4S)-4-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил) амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)тетрагидро-2H-пиран-3-ол

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d] пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и (3S,4S)-4-аминотетрагидро-2H-пиран-3-ола, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт (3S,4S)-4-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)тетрагидро-2H-пиран-3-ол. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8.83 (дд, J = 4.3, 1.5 Гц, 1H), 8.06 (ддд, J = 12.0, 8.3, 1.4 Гц, 2H), 7.86 - 7.76 (м, 2H), 7.62 (дд, J = 7.7, 1.8 Гц, 1H), 7.49 (дд, J = 7.6, 7.6 Гц, 1H), 7.42 - 7.33 (м, 2H), 7.29 (д, J = 7.4 Гц, 1H), 7.13 (дд, J = 7.7, 1.2 Гц, 1H), 4.09 - 3.87 (м, 8H), 3.56 - 3.39 (м, 1H), 3.08 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 2.59 (с, 3H), 2.16 (с, 3H), 1.98 - 1.88 (м, 1H), 1.77 (д, J = 12.2 Гц, 1H), 1.29 (т, J = 7.3 Гц, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₃H₃₄ClN₆O₃ [M + H]⁺ 597.2, найдено: 597.6.

Пример 58: (S)-5-((((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил) амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метилпиридин-3-ил)метил)амино)метил)пирролидин-2-он

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d] пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метилникотинальдегида и (S)-5-(аминометил)пирролидин-2-она, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт (S)-5-((((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метилпиридин-3-ил)метил)амино)метил)пирролидин-2-он. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8.84 (дд, J = 4.3, 1.5 Гц, 1H), 8.07 (ддд, J = 16.4, 8.3, 1.4 Гц, 2H), 7.92 - 7.78 (м, 2H), 7.56 - 7.33 (м, 5H), 7.12 (дд, J = 7.5, 1.2 Гц, 1H), 4.02 - 3.82 (м, 2H), 3.24 - 3.19 (м, 1H), 2.89 - 2.78 (м, 2H), 2.64 (с, 3H), 2.58 (с, 3H), 2.40 - 2.22 (м, 3H), 2.17 (с, 3H), 1.93 - 1.84 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₃H₃₃ClN₇O [M + H]⁺ 578.2, найдено: 578.5.

Пример 59: 1-((6-(2,2'-дихлор-3'-(пиридо[3,4-b]пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)азетидин-3-ол

Данное соединение получали из 6-(2,2'-дихлор-3'-(пиридо[3,4-b]пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и азетидин-3-ола, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт 1-((6-(2,2'-дихлор-3'-(пиридо[3,4-b]пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)азетидин-3-ол. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9.14 (д, J = 1.8 Гц, 1H), 8.96 (д, J = 1.9 Гц, 1H), 8.69 - 8.62 (м, 1H), 8.21 (д, J = 6.4 Гц, 1H), 7.89 (д, J = 7.7 Гц, 1H), 7.68 (дд, J = 7.8, 1.9 Гц, 1H), 7.57 - 7.52 (м, 2H), 7.48 - 7.34 (м, 3H), 7.28 - 7.20 (м, 1H), 4.78 - 4.60 (м, 1H), 4.49 - 4.39 (м, 4H), 4.11 - 3.98 (м, 5H). MS: (ES) m/z вычислено для C₂₉H₂₅Cl₂N₆O₂ [M + H]⁺ 559.1, найдено: 559.1.

Пример 60: (S)-4-(((6-(2,2'-дихлор-3'-(пиридо[3,4-b]пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)пирролидин-2-он

Данное соединение получали из 6-(2,2'-дихлор-3'-(пиридо[3,4-b]пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и (S)-4-аминопирролидин-2-она, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт (S)-4-(((6-(2,2'-дихлор-3'-(пиридо[3,4-b]пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)пирролидин-2-он. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9.10 (с, 1H), 8.93 (с, 1H), 8.86 (д, J = 8.3 Гц, 1H), 8.30 (д, J = 6.4 Гц, 1H), 7.91 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 7.70 - 7.63 (м, 1H), 7.58 - 7.35 (м, 5H), 7.16 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 4.33 (с, 2H), 4.28 - 4.21 (м, 1H), 4.12 (с, 3H), 3.91 - 3.83 (м, 1H), 3.61 - 3.57 (м, 1H), 2.95 - 2.87 (м, 1H), 2.66 - 2.55 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₀H₂₆Cl₂N₇O₂ [M + H]⁺ 586.2, найдено: 586.1.

Пример 61: 1-((6-(2,2'-дихлор-3'-(пиридо[3,4-b]пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)азетидин-3-карбоновая кислота

Данное соединение получали из 6-(2,2'-дихлор-3'-(пиридо[3,4-b]пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и азетидин-3-карбоновой кислоты, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт 1-((6-(2,2'-дихлор-3'-(пиридо[3,4-b]пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)азетидин-3-карбоновую кислоту. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9.13 (с, 1H), 8.95 (с, 1H), 8.70 - 8.63 (м, 1H), 8.21 (д, J = 6.3 Гц, 1H), 7.89 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 7.68 (дд, J = 7.7, 1.8 Гц, 1H), 7.56 - 7.52 (м, 2H), 7.47 - 7.34 (м, 3H), 7.23 (дд, J = 7.7, 1.7 Гц, 1H), 4.5 (с, 2H), 4.43 - 4.41 (м, 4H), 4.09 (с, 3H), 3.78 - 3.69 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₀H₂₅Cl₂N₆O₃ [M + H]⁺ 587.1, найдено: 587.1.

Пример 62: 3-(5-((((3R,4R)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил

Данное соединение получали из 3-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила и (3R,4R)-4-аминотетрагидропиран-3-ол гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт 3-(5-((((3R,4R)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9.24 (с, 1H), 8.74 (дд, J = 4.3, 1.5 Гц, 1H), 8.63 (дд, J = 8.4, 1.5 Гц, 1H), 8.10 (дд, J = 8.4, 1.5 Гц, 1H), 7.82 (дд, J = 7.9, 1.2 Гц, 1H), 7.76 - 7.64 (м, 3H), 7.49 - 7.40 (м, 2H), 7.37 (д, J = 7.9 Гц , 1H), 7.14 (д, J = 7.9 Гц , 1H), 4.11 (с, 3H), 4.05 (дд, J = 12.8, 2.8 Гц, 1H ), 3.98 - 3.77 (м, 3H), 3.43 (ддд, J = 23.8, 12.0, 2.0 Гц, 2H), 2.84 - 2.78 (м, 1H), 2.74 (с, 3H), 2.34 (с, 3H), 1.89 - 1.75 (м, 1H), 1.70 - 1.50 (м, 2H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₄H₃₄N₇O₃ [M + H]⁺ 588.3, найдено: 588.2.

Пример 63: (S)-5-((((6-(2-хлор-2'-метил-3'-(пиридо[3,4-b]пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)метил)пирролидин-2-он

16 Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-(пиридо[3,4-b]пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и (S)-5-(аминометил)пирролидин-2-она, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая (S)-5-((((6-(2-хлор-2'-метил-3'-(пиридо[3,4-b] пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)метил) пирролидин-2-он. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9.01 (с, 1H), 8.85 (с, 1H), 8.14 (д, J = 6.2 Гц, 1H), 8.04 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.72 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 7.59 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 7.46 (дд, J = 7.7, 7.7 Гц, 1H), 7.39 - 7.32 (м, 2H), 7.25 - 7.19 (м, 2H), 7.07 (д, J = 7.4 Гц, 1H), 4.01 (с, 3H), 3.87 - 3.77 (м, 3H), 2.77 - 2.61 (м, 2H), 2.36 - 2.20 (м, 3H), 2.15 (с, 3H), 1.85 - 1.75 (с, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₂H₃₁ClN₇O₂ [M+H]⁺ 580.2, найдено: 580.5.

Пример 64: (3R,4R)-4-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил) амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-этилпиридин-3-ил)метил)амино)тетрагидро-2H-пиран-3-ол

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d] пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-этилникотинальдегида и (3R,4R)-4-аминотетрагидро-2H-пиран-3-ол гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт (3R,4R)-4-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-этилпиридин-3-ил)метил)амино)тетрагидро-2H-пиран-3-ол. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9.35 (с, 1H), 8.77 (дд, J = 4.2, 1.5 Гц, 1H), 8.50 (д, J = 7.9 Гц, 1H), 8.18 (дд, J = 8.5, 1.5 Гц, 1H), 7.80 (д, J = 7.9 Гц, 1H), 7.72 (дд, J = 8.5, 4.0 Гц, 1H), 7.61 (дд, J = 7.7, 1.8 Гц, 1H), 7.53 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 7.46 - 7.36 (м, 2H), 7.31 (дд, J = 7.6, 1.8 Гц, 1H), 7.09 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 4.17 - 3.89 (м, 4H), 3.55 - 3.39 (м, 2H), 3.12 - 3.00 (м, 2H), 2.96 (кв, J = 7.2 Гц, 2H), 2.75 (с, 3H), 2.25 (с, 3H), 1.95 - 1.85 (м, 1H), 1.80 - 1.73 (м, 1H), 1.36 (т, J = 7.3 Гц, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₄H₃₆ClN₆O₂ [M + H]⁺ 595.3, найдено: 595.2.

Пример 65: (S)-5-((((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил) амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-этилпиридин-3-ил)метил)амино)метил)пирролидин-2-он

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d] пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-этилникотинальдегида и (S)-5-(аминометил) пирролидин-2-он гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт (S)-5-((((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-этилпиридин-3-ил)метил)амино)метил)пирролидин-2-он. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9.26 (с, 1H), 8.74 (дд, J = 4.3, 1.5 Гц, 1H), 8.57 (д, J = 8.2 Гц, 1H), 8.11 (дд, J = 8.5, 1.5 Гц, 1H), 7.76 - 7.65 (м, 2H), 7.61 (дд, J = 7.7, 1.8 Гц, 1H), 7.50 (д, J = 8.2 Гц, 1H), 7.45 - 7.36 (м, 2H), 7.30 (дд, J = 7.5, 1.8 Гц, 1H), 7.06 (д, J = 8.2 Гц, 1H), 6.35 (с, 1H), 3.95 (м, 2H), 3.83 (ушир.с, 1H), 3.09 (кв, J = 7.3 Гц, 2H), 2.99 - 2.88 (м, 2H), 2.73 (с, 3H), 2.42 - 2.30 (м, 2H), 2.25 (с, 3H), 2.04 (д, 1H), 1.83 (м, 1H), 1.36 (т, J = 7.3 Гц, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₄H₃₅ClN₇O [M + H]⁺ 592.3, найдено: 592.2.

Пример 66: 3-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)-3-метилбутан-1-ол

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d] пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и 3-амино-3-метилбутан-1-ола, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт 3-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил) метил)амино)-3-метилбутан-1-ол. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9.06 (дд, J = 4.4, 1.5 Гц, 1H), 8.17 (дд, J = 8.7, 1.5 Гц, 1H), 8.06 (дд, J = 8.6, 4.3 Гц, 1H), 7.89 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 7.66 - 7.48 (м, 3H), 7.48 - 7.25 (м, 4H), 4.26 (с, 2H), 4.07 (с, 3H), 3.92 (т, J = 5.8 Гц, 2H), 2.66 (с, 3H), 2.12 (с, 3H), 1.96 (т, J = 5.8 Гц, 2H), 1.53 (с, 6H), 1.38 (д, J = 4.2 Гц, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₃H₃₆ClN₆O₂ [M + H]⁺ 583.3, найдено: 583.5.

Пример 67: 3-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)-2,2-диметилпропан-1-ол

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d] пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и 3-амино-2,2-диметилпропан-1-ола, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт 3-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил) метил)амино)-2,2-диметилпропан-1-ол. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9.06 (дд, J = 4.4, 1.4 Гц, 1H), 8.18 (дд, J = 8.6, 1.5 Гц, 1H), 8.06 (дд, J = 8.6, 4.4 Гц, 1H), 7.86 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 7.68 - 7.49 (м, 3H), 7.48 - 7.25 (м, 4H), 4.26 (с, 2H), 4.08 (с, 3H), 3.48 (с, 2H), 3.09 (с, 2H), 2.66 (с, 3H), 2.12 (с, 3H), 1.02 (с, 6H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₃H₃₆ClN₆O₂ [M + H]⁺ 583.3, найдено: 583.5.

Пример 68: 1-((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)азетидин-3-ол

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d] пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и азетидин-3-ола, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт 1-((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо [3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)азетидин-3-ол. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9.04 (дд, J = 4.3, 1.4 Гц, 1H), 8.16 (дд, J = 8.6, 1.4 Гц, 1H), 8.04 (дд, J = 8.6, 4.3 Гц, 1H), 7.90 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 7.68 - 7.58 (м, 2H), 7.53 (дд, J = 7.6 Гц, 1H), 7.46 - 7.39 (м, 2H), 7.36 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 7.27 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 4.63 (ушир., 1H), 4.49 (с, 2H), 4.41 (ушир.с, 2H), 4.08 (с, 3H), 4.03 (ушир., 2H), 2.65 (с, 3H), 2.12 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₁H₃₀ClN₆O₂ [M + H]⁺ 553.2, найдено: 553.5.

Пример 69: (S)-N-(2'-хлор-3'-(6-метокси-5-(((тетрагидрофуран-3-ил)амино)метил) пиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d] пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и (S)-тетрагидрофуран-3-амина, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт (S)-N-(2'-хлор-3'-(6-метокси-5-(((тетрагидрофуран-3-ил)амино)метил)пиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9.24 (с, 1H), 8.73 (дд, J = 4.3, 1.5 Гц, 1H), 8.58 (дд, J = 8.2, 1.3 Гц, 1H), 8.11 (дд, J = 8.5, 1.5 Гц, 1H), 7.73 - 7.59 (м, 3H), 7.41 (дд, J = 7.8 Гц, 2H), 7.33 - 7.24 (м, 2H), 7.06 (дд, J = 7.8, 1.3 Гц, 1H), 4.04 (с, 3H), 3.98 (м, 1H), 3.90 - 3.78 (м, 4H), 3.71 (дд, J = 9.6, 3.6 Гц 1H), 3.55 - 3.45 (м, 1H), 2.73 (с, 3H), 2.27 (с, 3H), 2.22 - 2.09 (м, 1H), 1.90 - 1.80 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₂H₃₂ClN₆O₂ [M + H]⁺ 567.2, найдено: 567.5.

Пример 70: 3-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)-2,2-диметилпропановая кислота

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d] пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и 3-амино-2,2-диметилпропановой кислоты, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт 3-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)-2,2-диметилпропановую кислоту. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9.23 (с, 1H), 8.73 (дд, J = 4.1, 1.5 Гц, 1H), 8.58 (д, J = 8.3 Гц, 1H), 8.10 (дд, J = 8.4, 1.5 Гц, 1H), 7.73 - 7.60 (м, 3H), 7.46 - 7.36 (м, 2H), 7.32 - 7.28 (м, 2H), 7.06 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 4.10 (с, 3H), 4.00 (с, 2H), 2.75 (с, 2H), 2.73 (с, 3H), 2.26 (с, 3H), 2.06 (с, 1H), 1.23 (с, 6H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₃H₃₄ClN₆O₃ [M + H]⁺ 597.2, найдено: 597.5.

Пример 71: 1-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)-2-метилпропан-2-ол

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d] пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и 1-амино-2-метилпропан-2-ола, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт 1-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил) метил)амино)-2-метилпропан-2-ол. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9.05 (дд, J = 4.3, 1.4 Гц, 1H), 8.17 (дд, J = 8.6, 1.4 Гц, 1H), 8.06 (дд, J = 8.6, 4.4 Гц, 1H), 7.90 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 7.66 (дд, J = 7.6, 1.4 Гц, 1H), 7.60 (д, J = 8.6 Гц, 1H), 7.53 (дд, J = 7.6 Гц, 1H), 7.46 - 7.38 (м, 2H), 7.37 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 7.28 (дд, J = 7.6, 1.4 Гц, 1H), 4.34 (с, 2H), 4.09 (с, 3H), 3.03 (с, 2H), 2.66 (с, 3H), 2.12 (с, 3H), 1.31 (с, 6H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₂H₃₄ClN₆O₂ [M + H]⁺ 569.2, найдено: 569.5.

Пример 72: (R)-4-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)-3-гидроксибутановая кислоты

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d] пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и (R)-4-амино-3-гидроксибутановой кислоты, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая (R)-4-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил) метил)амино)-3-гидроксибутановую кислоту. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9.03 (дд, J = 4.4, 1.4 Гц, 1H), 8.15 (дд, J = 8.6, 1.4 Гц, 1H), 8.03 (дд, J = 8.6, 4.3 Гц, 1H), 7.88 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 7.64 (ддд, J = 7.7, 1.9, 1.9 Гц, 2H), 7.53 (дд, J = 7.6, 7.6 Гц, 1H), 7.48 - 7.38 (м, 2H), 7.35 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 7.25 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 4.37 - 4.31 (м, 3H), 4.09 (с, 3H), 3.30 - 3.26 (м, 1H), 3.07 (дд, J = 12.7, 9.8 Гц, 1H), 2.65 (с, 3H), 2.57 (д, J = 6.3 Гц, 2H), 2.12 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₂H₃₂ClN₆O₄ [M+H]⁺ 599.2, найдено: 599.4.

Пример 73: (S)-5-((((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил) амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)амино)метил) пирролидин-2-он

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d] пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-(трифторметил)никотинальдегида и (S)-5-(аминометил)пирролидин-2-она, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая (S)-5-((((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)амино)метил)пирролидин-2-он. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8.83 (дд, J = 4.3, 1.5 Гц, 1H), 8.30 (д, J = 8.2 Гц, 1H), 8.06 (ддд, J = 9.5, 8.3, 1.4 Гц, 2H), 7.94 (д, J = 8.2 Гц, 1H), 7.82 (дд, J = 8.5, 4.3 Гц, 1H), 7.61 (дд, J = 7.7, 1.8 Гц, 1H), 7.53 (дд, J = 7.6, 7.6 Гц, 1H), 7.44 (дд, J = 7.5, 1.8 Гц, 1H), 7.39 (дд, J = 7.9, 7.9 Гц, 1H), 7.14 (дд, J = 7.7, 1.3 Гц, 1H), 4.06 (с, 2H), 3.88 - 3.79 (м, 1H), 2.83 - 2.62 (м, 2H), 2.58 (с, 3H), 2.42 - 2.21 (м, 3H), 2.17 (с, 3H), 1.91 - 1.80 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₃H₃₀ClF₃N₇O [M+H]⁺ 632.2, найдено: 632.5.

Пример 74: (R)-1-((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)пиперидин-3-карбоновая кислота

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и (R)-пиперидин-3-карбоновой кислоты, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая (R)-1-((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил) метил)пиперидин-3-карбоновую кислоту. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8.83 (дд, J = 4.2, 1.5 Гц, 1H), 8.07 (дд, J = 8.5, 1.5 Гц, 1H), 8.04 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 7.87 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 7.82 (дд, J = 8.5, 4.3 Гц, 1H), 7.66 (дд, J = 7.6, 1.6 Гц), 7.51 (дд, J = 7.6, 7.6 Гц, 1H), 7.43 - 7.33 (м, 3H), 7.12 (дд, J = 7.5, 1.3 Гц, 1H), 4.25 (т, J = 13.7 Гц, 2H), 4.10 (с, 3H), 3.30 - 3.24 (м, 1H), 3.17 - 3.04 (м, 3H), 2.70 (ушир.с, 1H), 2.58 (с, 3H), 2.16 (с, 3H), 2.08 - 1.74 (м, 3H), 1.28 (т, J = 7.3 Гц, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₄H₃₄ClN₆O₃ [M+H]⁺ 609.2, найдено: 609.6.

Пример 75: (S)-4-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)-3-гидроксибутановая кислота

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d] пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и (S)-4-амино-3-гидроксибутановой кислоты, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая (S)-4-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил) метил)амино)-3-гидроксибутановую кислоту. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8.74 (дд, J = 16.8, 4.4 Гц, 1H), 8.11 - 7.94 (м, 2H), 7.82 - 7.66 (м, 2H), 7.54 (дт, J = 7.7, 2.3 Гц, 1H), 7.38 (ддд, J = 7.6, 7.6, 1.6 Гц, 1H), 7.35 - 7.24 (м, 2H), 7.12 (дд, J = 7.6, 1.5 Гц, 1H), 7.03 (дд, J = 7.6, 3.0 Гц, 1H), 4.62 (ушир.с, 2H), 4.30 (ушир.с, 1H), 3.96 (с, 3H), 4.08 - 3.72 (м, 2H), 3.34 (с, 3H), 2.82 (м, 1H), 2.53 (с, 3H), 2.52 - 2.28 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₂H₃₂ClN₆O₄ [M+H]⁺ 599.2, найдено: 599.5.

Пример 76: (S)-1-((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)пиперидин-2-карбоновая кислота

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d] пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и (S)-пиперидин-2-карбоновую кислоту, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая (S)-1-((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил) метил)пиперидин-2-карбоновую кислоту. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8.82 (дд, J = 4.3, 1.5 Гц, 1H), 8.06 (дд, J = 8.8, 1.6 Гц, 1H), 8.04 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 7.97 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 7.81 (дд, J = 8.5, 4.2 Гц, 1H), 7.63 (дд, J = 7.7, 1.7 Гц, 1H), 7.49 (дд, J = 7.6, 7.6 Гц, 1H), 7.43 - 7.33 (м, 3H), 7.11 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 4.51 - 4.15 (м, 2H), 4.04 (с, 3H), 3.48 - 3.33 (м, 2H), 2.88 (ушир.с, 1H), 2.58 (с, 3H), 2.25 - 2.16 (м, 1 H), 2.15 (с, 3H), 1.93 - 1.63 (м, 4H), 1.58 - 1.45 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₄H₃₄ClN₆O₃ [M+H]⁺ 609.2, найдено: 609.6.

Пример 77: 2-((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-5-он

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d] пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и (2,6-диазаспиро[3.4]октан-5-она, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая 2-((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил) метил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-5-он. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8.82 (дд, J = 4.3, 1.5 Гц, 1H), 8.05 (ддд, J = 7.9, 6.5, 1.4 Гц, 2H), 7.81 (дд, J = 8.4, 4.3 Гц, 1H), 7.68 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 7.59 (дд, J = 7.7, 1.7 Гц, 1H), 7.47 (дд, J = 7.6, 7.6 Гц, 1H), 7.43 - 7.31 (м, 2H), 7.22 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 7.11 (дд, J = 7.6, 1.3 Гц, 1H), 3.99 (с, 3H), 3.73 (с, 2H), 3.53 (д, J = 8.8 Гц, 2H), 3.40 (д, J = 8.4 Гц, 2H), 3.34 (с, 2H), 2.58 (с, 3H), 2.49 (т, J = 6.8 Гц, 2H), 2.15 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₄H₃₃ClN₇O₂ [M+H]⁺ 606.2, найдено: 606.5.

Пример 78: 2-((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)-2,5-диазаспиро[3.4]октан-6-он

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d] пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и 2,5-диазаспиро[3.4]октан-6-она, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая 2-((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил) метил)-2,5-диазаспиро[3.4]октан-6-он. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9.06 (дд, J = 4.3, 1.4 Гц, 1H), 8.17 (дд, J = 8.6, 1.5 Гц, 1H), 8.06 (дд, J = 8.6, 4.4 Гц, 1H), 7.92 (дд, J = 7.3, 7.3 Гц, 1H), 7.64 (дд, J = 7.7, 1.9 Гц, 1H), 7.58 (д, J = 7.7 Гц, 1H), 7.53 (дд, J = 6.8 Гц, 1H), 7.48 - 7.37 (м, 2H), 7.37 (дд, J = 7.6, 2.0 Гц, 1H), 7.28 (д, J = 7.7 Гц, 1H), 4.66 - 4.44 (м, 3H), 4.39 - 4.23 (м, 3H), 4.09 (с, 3H), 3.37 - 3.32 (м, 2H), 2.66 (с, 3H), 2.54 (т, J = 6.8 Гц, 2H), 2.11 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₄H₃₃ClN₇O₂ [M+H]⁺ 606.2, найдено: 606.5.

Пример 79: (R)-5-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)пиперидин-2-он

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d] пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и (R)-5-аминопиперидин-2-она, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая (R)-5-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил) метил)амино)пиперидин-2-он. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9.05 (дд, J = 4.4, 1.4 Гц, 1H), 8.17 (дд, J = 8.6, 1.5 Гц, 1H), 8.05 (дд, J = 8.6, 4.3 Гц, 1H), 7.95 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 7.64 (дд, J = 7.7, 1.8 Гц, 1H), 7.61 (д, J = 7.9 Гц, 1H), 7.53 (дд, J = 7.7, 7.7 Гц, 1H), 7.47 - 7.39 (м, 2H), 7.37 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 7.28 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 4.40 (д, J = 12.8 Гц, 1H), 4.35 (д, J = 13.2 Гц, 1H), 4.10 (с, 3H), 3.81 - 3.73 (м, 2H), 3.53 - 3.46 (м, 1H), 2.66 (с, 3H), 2.52 (д, J = 6.4, Гц, 1H), 2.50 (д, J = 6.0 Гц, 1H), 2.43 - 2.35 (ушир.с, 1H), 2.16 - 2.06 (м, 1H) 2.12 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₃H₃₃ClN₇O₂ [M+H]⁺ 594.2, найдено: 594.5.

Пример 80: (S)-4-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)пирролидин-2-он

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d] пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и (S)-4-аминопирролидин-2-она, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая (S)-4-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил) метил)амино)пирролидин-2-он. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9.06 (дд, J = 4.3, 1.4 Гц, 1H), 8.18 (дд, J = 8.6, 1.5 Гц, 1H), 8.06 (дд, J = 8.6, 4.4 Гц, 1H), 7.94 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 7.64 (дд, J = 7.7, 1.7 Гц, 1H), 7.58 (дд, J = 8.0, 1.2 Гц, 1H), 7.53 (дд, J = 7.6, 7.6 Гц, 1H), 7.48 - 7.39 (м, 2H), 7.37 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 7.28 (дд, J = 7.7, 1.3 Гц, 1H), 4.33 (с, 2H), 4.24 (д.кв, J = 8.4, 4.2 Гц, 1H), 4.10 (с, 3H), 3.88 (дд, J = 11.6, 7.6 Гц, 1H), 3.61 (дд, J = 11.6, 4.0 Гц, 1H), 2.91 (дд, J = 17.7, 8.8 Гц, 1H), 2.66 (с, 3H), 2.59 (дд, J = 17.7, 4.7 Гц, 1H), 2.12 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₂H₃₁ClN₇O₂ [M+H]⁺ 580.2, найдено: 580.5.

Пример 81: 1-((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)азетидин-3-карбоновая кислота

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d] пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и азетидин-3-карбоновой кислоты, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая 1-((6-(2-хлор-2'-метил-3'-((2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил) метил)азетидин-3-карбоновую кислоту. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9.05 (дд, J = 4.4, 1.4 Гц, 1H), 8.19 (дд, J = 8.6, 1.4 Гц, 1H), 8.05 (дд, J = 8.6, 4.4 Гц, 1H), 7.89 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 7.64 (дд, J = 7.8, 1.7 Гц, 1H), 7.59 (дд, J = 8.0, 1.3 Гц, 1H), 7.53 (ддд, J = 7.6, 7.6, 3.4 Гц, 1H), 7.44 (д, J = 8.1 Гц, 1H), 7.40 (ддд, J = 7.6, 2.9, 1.6 Гц, 1H), 7.36 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 7.28 (д, J = 7.7 Гц, 1H), 4.60 - 4.30 (м, 4H), 4.08 (с, 3H), 3.74 (п, J = 8.6 Гц, 1H), 2.92 (с, 2H), 2.66 (с, 3H), 2.11 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₂H₂₉ClN₆O₃ [M+H]⁺ 581.2, найдено: 581.5.

Пример 82: (3R,4R)-4-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-(пиридо[3,4-b]пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)тетрагидро-2H-пиран-3-ол

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-(пиридо[3,4-b]пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и (3R,4R)-4-аминотетрагидро-2H-пиран-3-ола, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая (3R,4R)-4-(((6-(2-хлор-2'-метил-3'-(пиридо[3,4-b]пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил) амино)тетрагидро-2H-пиран-3-ол. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.36 (с, 1H), 9.11 (с, 1H), 8.93 (с, 1H), 8.22 (д, J = 5.9 Гц, 1H), 8.14 (д, J = 8.1 Гц, 1H), 7.82 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 7.61 (д, J = 7.1 Гц, 1H), 7.51 (дд, J = 7.7, 7.7 Гц, 1H), 7.40 - 7.29 (м, 2H), 7.29 - 7.19 (м, 2H), 7.01 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 4.63 (ушир.с, 1H), 3.90 (с, 3H), 3.79 - 3.58 (м, 4H), 3.36 - 3.25 (м, 4H), 2.67 (с, 1H), 2.09 (с, 3H), 1.65 (т, J = 10.2 Гц, 1H), 1.51 (д, J = 13.2 Гц, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₂H₃₂ClN₆O₃ [M+H]⁺ 583.2, найдено: 583.5.

Пример 83: 1-((6-(2-хлор-2'-метил-3'-(пиридо[3,4-b]пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)азетидин-3-карбоновая кислота

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-(пиридо[3,4-b]пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и азетидин-3-карбоновой кислоты, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая 1-((6-(2-хлор-2'-метил-3'-(пиридо[3,4-b]пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)азетидин-3-карбоновую кислоту. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.36 (с, 1H), 9.12 (с, 1H), 8.93 (с, 1H), 8.22 (д, J = 6.1 Гц, 1H), 8.13 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 7.74 - 7.63 (м, 1H), 7.61 (д, J = 7.4 Гц, 1H), 7.51 (дд, J = 7.7, 7.7 Гц, 1H), 7.40 - 7.29 (м, 2H), 7.24 (дд, J = 8.3, 6.6 Гц, 2H), 7.08 - 6.96 (м, 1H), 3.89 (с, 3H), 3.54 (с, 2H), 3.49 - 3.15 (м, 6H), 2.08 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₁H₂₈ClN₆O₃ [M+H]⁺ 567.2, найдено: 567.5.

Пример 84: 1-((6-(2-хлор-2'-метил-3'-(пиридо[3,4-b]пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)азетидин-3-ол

Данное соединение получали из 6-(2-хлор-2'-метил-3'-(пиридо[3,4-b]пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида и азетидин-3-ола, используя методику, аналогичную стадии e в Примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая 1-((6-(2-хлор-2'-метил-3'-(пиридо[3,4-b]пиразин-5-иламино)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)азетидин-3-ол. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.36 (с, 1H), 9.11 (д, J = 1.8 Гц, 1H), 8.93 (д, J = 1.9 Гц, 1H), 8.22 (д, J = 6.0 Гц, 1H), 8.17 - 8.14 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 7.66 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 7.61 (дд, J = 7.8, 1.7 Гц, 1H), 7.50 (дд, J = 7.7, 7.7 Гц, 1H), 7.40 - 7.30 (м, 2H), 7.26 - 7.21 (м, 2H), 7.02 (д, J = 7.2 Гц, 1H), 5.31 (д, J = 6.5 Гц, 1H), 4.20 (кв, J = 6.2 Гц, 1H), 3.89 (с, 3H), 3.64 - 3.49 (м, 4H), 2.91 - 2.75 (м, 2H), 2.08 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₀H₂₈ClN₆O₂ [M+H]⁺ 539.2, найдено: 539.4.

Биологический пример: Твердофазный иммуноферментный анализ (ИФА) - ELISA

96-луночные планшеты покрывали 1 мкг/мл раствором человеческого PD-L1 (получено от R&D) в фосфатно-солевом буфере (PBS) на ночь при 4°C. Затем лунки блокировали 2%-ным BSA в PBS (вес/об) с 0.05 % TWEEN-20 в течение 1 часа при 37°C. Затем планшеты промывали 3 раза раствором PBS/0.05% TWEEN-20, тестируемые соединения подвергали серийным разведениям (1:5) в среде и добавляли в ELISA планшеты. Добавляли человеческий PD-1 и биотин 0.3мкг/мл (ACRO Biosystems) и инкубировали 1 час при 37°C, затем промывали 3 раза раствором PBS/0.05% TWEEN-20. Второе блокирование проводили с помощью 2% BSA в PBS (вес/об)/0.05% TWEEN-20 в течение 10 минут при 37°C, и планшеты промывали 3 раза раствором PBS/0.05% TWEEN-20. Добавляли стрептавидин-HRP на 1 час при 37°C, затем планшеты промывали 3 раза раствором PBS/0.05% TWEEN-20. Добавляли TMB субстрат и проводили реакцию 20 минут при 37°C. Добавляли стоп-раствор (2н. водный раствор H₂SO₄). Считывали поглощение при 450 нм с помощью спектрофотометра для микропланшетов. Полученные результаты приведены в Таблице 1. Значения IC₅₀ приведены в следующем виде: от 1000 до 10000 нМ (+); от 10 до 1000 нМ (++); меньше 10 нМ (+++).

Таблица 1 Соединение Структура ELISA IC50 (нМ) 1.1 +++ 1.2 +++ 1.3 +++ 1.4 +++ 1.5 +++ 1.6 +++ 1.7 +++ 1.8 +++ 1.9 +++ 1.10 +++ 1.11 +++ 1.12 +++ 1.13 +++ 1.14 +++ 1.15 +++ 1.16 +++ 1.17 +++ 1.18 +++ 1.19 +++ 1.20 +++ 1.21 +++ 1.22 +++ 1.23 +++ 1.24 +++ 1.25 +++ 1.26 +++ 1.27 +++ 1.28 +++ 1.29 +++ 1.30 +++ 1.31 +++ 1.32 +++ 1.33 +++ 1.34 +++ 1.35 +++ 1.36 +++ 1.37 +++ 1.38 +++ 1.39 +++ 1.40 +++ 1.41 +++ 1.42 +++ 1.43 +++ 1.44 +++ 1.45 +++ 1.46 +++ 1.47 +++ 1.48 +++ 1.49 +++ 1.50 +++ 1.51 +++ 1.52 +++ 1.53 +++ 1.54 +++ 1.55 +++ 1.56 +++ 1.57 +++ 1.58 +++ 1.59 +++ 1.60 +++ 1.61 +++ 1.62 +++ 1.63 +++ 1.64 +++ 1.65 +++ 1.66 +++ 1.67 ++ 1.68 +++ 1.69 +++ 1.70 +++ 1.71 +++ 1.72 +++ 1.73 +++ 1.74 +++ 1.75 +++ 1.76 +++ 1.77 +++ 1.78 +++ 1.79 +++ 1.80 +++ 1.81 +++ 1.82 +++ 1.83 +++ 1.84 +++

В настоящем тексте описаны частные варианты осуществления изобретения, включая наилучший способ реализации изобретения, известный авторам изобретения. При чтении приведенного выше описания, квалифицированным специалистам в данной области могут быть очевидны вариации описанных вариантов осуществления, и квалифицированный специалист ожидаемо способен применить такие вариации надлежащим образом. Соответственно, настоящее изобретение может быть реализовано на практике способом, отличным от описанных в настоящем тексте частных вариантов, и настоящее изобретение включает все модификации и эквиваленты предмета изобретения, охарактеризованного в прилагающейся Формуле изобретения, в рамках действующего законодательства. Кроме того, любая комбинация описанных выше элементов в их любых возможных вариациях входит в настоящее изобретение, если иное не указано особо или явным образом противоречит контексту.

Все публикации, патентные публикации, учетные номера и другие ссылки, приведенные в настоящей спецификации, включены в настоящий текст посредством ссылки, как если бы каждая отдельная публикация или патентная публикация были конкретно и индивидуально обозначены как включенные в настоящий текст посредством ссылки.

Изобретение относится к соединению, имеющему формулу (Iа), или его фармацевтически приемлемой соли, которые могут найти применение в качестве ингибиторов PD-L1 для лечения связанных с такой активностью заболеваний. В формуле (Iа) A выбран из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиразолила, каждый из которых является незамещенным или имеет от одного до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из C_1-3 алкила, C_1-3 галогеналкила и C_1-3 алкоксигруппы; X¹ представляет собой C_1-3 алкилен; R^2a и R^2b каждый независимо выбраны из группы, состоящей из H, C_1-8 алкила, -Y, -X²-CO₂R^a, -X²OR^a, -X²C(O)NR^aR^b и -X²Y, где каждый X² представляет собой C_1-6 алкилен, и любой C_1-8 алкил или C_1-6 алкилен является незамещенным или имеет от одного до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из OH, C(O)NH₂ и CO₂H, и каждый Y выбран из группы, состоящей из C_3-6 циклоалкила, C_4-8 гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и O, и 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, каждый из которых является незамещенным или имеет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксогруппы и OH; или R^2a и R^2b объединены с образованием 4-9-членного кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, или спироциклического кольца, содержащего в кольце от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из O и N; где 4-9-членное кольцо или спироциклическое кольцо, образовавшееся при объединении R^2a и R^2b, является незамещенным или имеет от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксогруппы, C_1-8 алкила, -X³-CO₂R^a и -X³OR^a, где X³ представляет собой связь; R³ и R⁴ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из F, Cl, CN и CH₃; Z представляет собой конденсированное бициклическое гетероарильное кольцо, выбранное из указанных ниже фрагментов, которое является незамещенным или имеет от одного до трех заместителей R^c; каждый R^a представляет собой независимо H; каждый R^b представляет собой независимо H; каждый R^c независимо выбран из группы, состоящей из C_1-6 алкила и C_1-6 галогеналкила. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, и их применению в способе модулирования у субъекта иммунного ответа, осуществляемого через PD-1 сигнальный путь. 3 н. и 13 з.п. ф-лы, 1 табл., 84 пр.

1. Соединение, имеющее формулу (Iа):

или его фармацевтически приемлемая соль, где

A выбран из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиразолила, каждый из которых является незамещенным или имеет от одного до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из C_1-3 алкила, C_1-3 галогеналкила и C_1-3 алкоксигруппы;

X¹ представляет собой C_1-3 алкилен;

R^2a и R^2b каждый независимо выбраны из группы, состоящей из H, C_1-8 алкила, -Y, -X²-CO₂R^a, -X²OR^a, -X²C(O)NR^aR^b и -X²Y, где каждый X² представляет собой C_1-6 алкилен, и любой C_1-8 алкил или C_1-6 алкилен является незамещенным или имеет от одного до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из OH, C(O)NH₂ и CO₂H, и каждый Y выбран из группы, состоящей из C_3-6 циклоалкила, C_4-8 гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и O, и 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, каждый из которых является незамещенным или имеет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксогруппы и OH;

или R^2a и R^2b объединены с образованием 4-9-членного кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, или спироциклического кольца, содержащего в кольце от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из O и N;

где 4-9-членное кольцо или спироциклическое кольцо, образовавшееся при объединении R^2a и R^2b, является незамещенным или имеет от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксогруппы, C_1-8 алкила, -X³-CO₂R^a и -X³OR^a, где X³ представляет собой связь;

R³ и R⁴ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из F, Cl, CN и CH₃;

Z представляет собой конденсированное бициклическое гетероарильное кольцо, выбранное из

и ,

которое является незамещенным или имеет от одного до трех заместителей R^c;

каждый R^a представляет собой независимо H;

каждый R^b представляет собой независимо H;

каждый R^c независимо выбран из группы, состоящей из C_1-6 алкила и C_1-6 галогеналкила.

2. Соединение по п. 1, имеющее формулу (Ib)

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где A является незамещенным или имеет от одного до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из CF₃, Et и OCH₃.

4. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где A выбран из группы, состоящей из пиридина, пиримидина, пиразина, каждый из которых является незамещенным или имеет от одного до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из CF₃, Et и OCH₃.

5. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Z представляет собой

.

6. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где -N(R^2a)(R^2b) выбран из группы, состоящей из

7. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где -N(R^2a)(R^2b) выбран из группы, состоящей из

8. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где -N(R^2a)(R^2b) выбран из группы, состоящей из

9. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой C_4-8 гетероциклил, который является незамещенным или имеет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксогруппы и OH.

10. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой оптически чистый или обогащенный изомер.

11. Соединение по п. 1, выбранное из

и

или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из

,

,

и

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Фармацевтическая композиция для ингибирования PD-L1, содержащая соединение по любому из пп. 1-12 или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

14. Применение соединения по любому из пп. 1-12 или его фармацевтически приемлемой соли в способе модулирования у субъекта иммунного ответа, осуществляемого через PD-1 сигнальный путь.

15. Применение по п. 14, где субъект страдает заболеванием или нарушением, выбранным из группы, состоящей из инфекционного заболевания, бактериального инфекционного заболевания, вирусного инфекционного заболевания, грибкового инфекционного заболевания, солидной опухоли, гематологической злокачественной опухоли, иммунного расстройства, воспалительного заболевания и рака.

16. Применение по п. 15, где заболевание или нарушение выбрано из группы, состоящей из следующих: меланома, глиобластома, рак пищевода, рак носоглотки, увеальная меланома, лимфома, лимфоцитарная лимфома, первичная лимфома ЦНС, Т-клеточная лимфома, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, первичная медистианальная В-крупноклеточная лимфома, рак предстательной железы, кастрационно-резистентный рак предстательной железы, хроническая миелоцитарная лейкемия, саркома Капоши, фибросаркома, липосаркома, хондросаркома, остеогенная саркома, ангиосаркома, лимфангиосаркома, синовиома, менингиома, лейомиосаркома, рабдомиосаркома, саркома мягких тканей, саркома, сепсис, рак желчного пузыря, базальноклеточная карцинома, рак вилочковой железы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак матки, рак надпочечников, инфекция печени, карцинома из клеток Меркеля, рак нервной системы, лимфома из клеток центра фолликула, рак ободочной кишки, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, лейкоз, хронический или острый лейкоз, острый миелобластный лейкоз, хронический миелобластный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфобластный лейкоз, множественная миелома, рак яичника, миелодиспластический синдром, кожная или внутриглазная злокачественная меланома, почечно-клеточный рак, мелкоклеточный рак легких, рак легких, мезотелиом, рак груди, плоскоклеточный немелкоклеточный рак легких, неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легких, колоректальный рак, рак яичника, рак желудка, печеночно-клеточный рак, карцинома поджелудочной железы, рак поджелудочной железы, аденокарцинома протоков поджелудочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак головы и шеи, рак желудочно-кишечного тракта, рак желудка, ВИЧ, гепатит А, гепатит В, гепатит С, гепатит D, вирус герпеса, папилломавирус, грипп, рак костей, рак кожи, рак прямой кишки, рак анального отверстия, рак яичка, рак фаллопиевых труб, рак эндометрия, рак шейки матки, рак вагины, рак вульвы, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак эндокринной системы, рак уретры, рак пениса, рак мочевого пузыря, рак почки, рак уретры, рак почечной лоханки, новообразования в центральной нервной системе (ЦНС), ангиогенез опухоли, рак оси позвоночника, глиома стволовой части мозга, аденома гипофиза, эпидермоидный рак, асбестоз, карционома, аденокарцинома, папиллярная карцинома, цистаденокарцинома, бронхогенная карцинома, переходно-клеточный рак, хориокарцинома, семинома, эмбриональный рак, опухоль Вильмса, плеоморфная аденома, папиллома клеток печени, почечная канальцевая аденома, цистаденома, папиллома, аденома, лейомиома, рабдомиома, гемангиома, лимфангиома, остеома, хондрома, липома и фиброма.