СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРАНС-ДИХЛОРОМЕТИЛАМИНЭТИЛАМИНПЛАТИНЫ (II) Российский патент 2012 года по МПК C01G55/00 C07F15/00 

Изобретение относится к способам получения чистых соединений платины(II), а именно транс-дихлорометиламинэтиламинплатины(II), которое обладает противоопухолевой активностью.

Существует несколько способов получения смешанолигандных дихлоридных комплексов транс-конфигурации. Например, способ получения транс-дихлородиметиламинизопропиламинплатины(II) основан на реакции аминирования цис-дихлоробис-диметиламинплатины(II) с образованием соединения [Pt((СН₃)₂NH)₂(i-C₃H₇NH₂)₂]Cl₂, с последующим взаимодействием с соляной кислотой [Eva I. Montero, Sonia Diaz, Ana M. Gonzalez-Vadillo, Jose M. Perez, C. Alonso and Carmen Navarro-Ranninger Preparation and Characterization of Novel trans-[PtCl₂(amine)(isopropilamine)] Compounds: Cytotoxic Activity and Apoptosis Induction in ras-Transformed Cells. J. Med. Chem. 1999, 42, 4264-4268] по реакциям

цис-[Pt((СН₃)₂NH)₂Cl₂]+2i-(C₃H₇NH₂)=[Pt((СН₃)₂NH)₂(i-C₃H₇NH₂)₂]Cl₂

[Pt((СН₃)₂NH)₂(i-C₃H₇NH₂)₂]Cl₂+2HCl=транс-[Pt((CH₃)₂NH)(i-C₃H₇NH₂)Cl₂]+(СН₃)₂NH·HCl+i-(C₃H₇NH₂)·HCl

Наиболее близким к заявляемому является способ получения транс-дихлорометиламинизопропиламинплатины(II), основанный на взаимодействии цис-дихлоробисизопропиламинаплатины(II) с гидрохлоридом метиламина в среде гидроокиси калия с последующей обработкой раствора соляной кислотой. [Leticia Cubo, Adoracion G. Quiroga, Junyong Zhang, Donald S. Thomas, Amancio Carnero, Carmen Navarro-Ranninger and Susan J. Berners-Price. Influence of amine ligands on the aquation and cytotoxicity of trans-diamine platinum(II) anticancer complexes. Dalton Trans., 2009, 3457-3466].

Цис-[Pt(i-C₃H₇NH₂)₂Cl₂] 65,4 мг, 0,16 ммоль перемешивали в воде (1,6 мл) и добавляли гидрохлорид метиламина (236,8 мг, 3,38 ммоль). Полученную смесь обрабатывали при комнатной температуре в темноте раствором КОН (3,38 ммоль в 1 мл), а затем нагревали при 40°С, пока не получили бесцветный раствор. Раствор охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали от небольшого количества исходного вещества. Добавляли соляную кислоту (2,08 ммоль в 184 мкл) и раствор нагревали до кипения в течение 24 часов. Полученный желтый раствор помещали в ледяную баню для выделения осадка. Желтый осадок отфильтровывали, отмывали ледяной водой и высушивали под вакуумом. Получали твердый осадок желтого цвета транс-[Pt(CH₃NH₂)(i-C₃H₇NH₂)Cl₂] (28,6 мг, 50%).

Недостатком этого способа, как и предыдущего, является низкий выход основного продукта, а также более длительное время протекания синтеза.

Целью изобретения является повышение выхода и чистоты транс-дихлорометиламинэтиламинплатины(II).

Поставленная цель достигается:

- использование высокочистого цис-[Pt(C₂H₅NH₂)₂Cl₂] [Старков А.К., Кожуховская Г.А., Кирик С.Д, Способ получения цис-дихлороди(этиламин)платины(II). Патент РФ №2361817 от 20.07.2009];

- создание оптимального соотношения концентрации комплекса в растворе, концентрации метиламина и концентрации соляной кислоты;

- использование инертной атмосферы для исключения процессов окисления комплексов платины(II) в реакции;

- уменьшение времени синтеза.

Сущность заявляемого способа состоит в следующем:

Соль цис-дихлороди(этиламин)платины(II) растворяют в водном растворе гидрохлорид метиламина, затем к раствору этой смеси при комнатной температуре прибавляют раствор метиламина и нагревают при 40°С. Полученный раствор охлаждают и отфильтровывают, добавляют к нему концентрированную соляную кислоту и нагревают на плитке в инертной атмосфере. Полученный желтый раствор охлаждают, выделившуюся соль транс-дихлорометиламинэтиламинплатины(II) отфильтровывают, промывают спиртом и сушат.

В основу предлагаемого способа получения транс-дихлорометиламинэтиламинплатины(II) положены следующие новые данные.

Найдено максимальное накопление основного продукта от времени и концентрации соляной кислоты при проведении реакции. Исключен процесс окисления комплексов платины(II), приводящий к загрязнению солями платины(IV), которые понижали выход и чистоту основного продукта.

Из сравнения с прототипом видно, что предлагаемый способ имеет следующие преимущества:

- уменьшается концентрация метиламина в реакции аминирования;

- используется инертная атмосфера для предотвращения реакции окисления комплексов платины(II);

- уменьшается время реакции при взаимодействии комплексов платины(II) с соляной кислотой.

В результате получаем повышение выхода и чистоты основного продукта транс-дихлорометиламинэтиламинплатины(II) до 78%.

Пример 1. К 2 г цис-[Pt(C₂H₅NH₂)₂Cl₂] (5,6·10^-3 моль) добавляют 0,756 г CH₃NH₂·HCl (1,12·10^-3 моль) в 15 мл H₂O. Затем к раствору этой смеси при комнатной температуре прибавляют 2 мл CH₃NH₂ и нагревают при 40°С, пока раствор не обесцветится. Раствор охлаждают и отфильтровывают. Добавляют 15 мл концентрированной соляной кислоты и нагревают на плитке в инертной атмосфере в течение 8 часов. Полученный желтый раствор охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом и сушат. Количество выделенного комплекса транс-[Pt(CH₃NH₂)(C₂H₅NH₂)Cl₂] 1,50 г, что составляет 78% от теоретического. Комплексное соединение транс-[Pt(CH₃NH₂)(C₂H₅NH₂)Cl₂] охарактеризовано следующими методами: РФА, элементным анализом (табл.1), УФ-спектрофотометрией (табл.2), ИК-спектроскопией (табл.3). Примеси комплексных соединений платины (IV) не обнаружены.

Таблица 1 Элементный анализ транс-[Pt(CH₃NH₂)(C₂H₅NH₂)Cl₂] Pt С N Cl Н Найдено: 57,01 10,48 8,25 20,71 3,65 Вычислено: 57,11 10,53 8,18 20,78 3,51

Таблица 2 Молярные коэффициенты поглощения комплекса транс-[Pt(CH₃NH₂)(C₂H₅NH₂)Cl₂] ν·10^-3 см^-1 41 40 39 38 37 36 35 34 33 32 31 30 29 28 ε, (моль^-1л см^-1) 165 76 73 101 112 98 75 63 67 76 66 42 30 28

Таблица 3 Отнесение частот поглощения см^-1 в ИК-спектрах комплексного соединения транс-[Pt(CH₃NH₂)(C₂H₅NH₂)Cl₂] транс-[Pt(CH₃NH₂)(C₂H₅NH₂)Cl₂] Отнесение 3263   3226 ν(NH) 3152 2983   2937 ν(CH) 2888 1590 δ(NH₂) 1452 δ(СН₃) 1410 1384 δ(CH₂) 1352 1271 ω(NH₂) 1240 1085 γ(NH₂) 1037 ν(CN) 994 ρ(СН₃) 740 ρ(NH₂) 513 ν(Pt-N)

Пример 2. К 6 г цис-[Pt(C₂H₅NH₂)₂Cl₂] (1,68·10^-2 мол) добавляют 2,27 г CH₃NH₂·HCl (3,36·10^-2 моль) в 20 мл H₂O. Затем к раствору этой смеси при комнатной температуре прибавляют 6 мл CH₃NH₂ и нагревают при 40°С, пока раствор не обесцветится. Раствор охлаждают и отфильтровывают. Добавляют концентрированную соляную кислоту 10 мл и нагревают на плитке в инертной атмосфере в течение 6 часов. Полученный желтый раствор охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом и сушат. Количество выделенного комплекса транс-[Pt(CH₃NH₂)(C₂H₅NH₂)Cl₂] 4,03 г, что составляет 70% от теоретического.

Комплексное соединение транс-[Pt(CH₃NH₂)(C₂H₅NH₂)Cl₂] охарактеризовано следующими методами: РФА, элементным анализом, УФ-спектрофотометрией, ИК-спектроскопией. Примеси комплексных соединений платины(IV) не обнаружены. Пример 3. К 4 г цис-[Pt(C₂H₅NH₂)₂Cl₂] - (1,12·10^-2 моль) добавляют 1,51 г CH₃NH₂·HCl (2,24·10^-2 моль) в 15 мл Н₂О. Затем к раствору этой смеси при комнатной температуре прибавляют 4 мл CH₃NH₂ и нагревают при 40°С, пока раствор не обесцветится. Раствор охлаждают и отфильтровывают. Добавляют 30 мл концентрированной соляной кислоты и нагревают на плитке в инертной атмосфере в течение 12 часов. Полученный желтый раствор охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом и сушат. Количество выделенного комплекса транс-[Pt(CH₃NH₂)(C₂H₅NH₂)Cl₂] 2,84 г, что составляет 74% от теоретического.

Комплексное соединение транс-[Pt(CH₃NH₂)(C₂H₅NH₂)Cl₂] охарактеризовано следующими методами: РФА, элементным анализом, УФ-спектрофотометрией, ИК-спектроскопией. Примеси комплексных соединений платины(IV) не обнаружены.

В примере 1 приведены оптимальные условия получения как по концентрации платины в растворе, так и по чистоте основного продукта. Уменьшение концентрации соляной кислоты в растворе, а также уменьшение времени синтеза не приводит к увеличению выхода основного продукта (пример 2).

Увеличение концентрации соляной кислоты в растворе и увеличение времени синтеза по сравнению с оптимальными не увеличивает выход основного продукта (пример 3). Таким образом, данный способ позволяет получить соль транс-дихлорометиламинэтиламинплатины(II) с большим выходом, без примеси (пример 1).

Изобретение относится к способу получения чистой соли транс-дихлорометиламинэтиламинплатины(II), которая обладает биологической активностью. Соль цис-дихлородиметиламинплатины(II) растворяют в водном растворе гидрохлорида метиламина при комнатной температуре, прибавляют раствор метиламина. Затем смесь нагревают до 40°С, пока раствор не обесцветится. Раствор охлаждают, добавляют концентрированную соляную кислоту и нагревают на плитке в инертной атмосфере в течение 8 часов. Полученный желтый раствор охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом и сушат. Выход соли транс-дихлорометиламинэтиламинплатины(II) 78% от теоретического. Примеси комплексных соединений платины(IV) не обнаружены. Техническим результатом изобретения является повышение выхода и чистоты транс-дихлорометиламинэтиламинплатины(II). 3 пр., 3 табл.

Способ получения транс-дихлорометиламинэтиламинплатины (II) из водного раствора с использованием гидрохлорида метиламина, отличающийся тем, что соль цис-дихлороди(этиламин)платины (II) растворяют в водном растворе гидрохлорид метиламина, к раствору этой смеси при комнатной температуре прибавляют раствор метиламина и нагревают при 40°С, полученный раствор охлаждают и отфильтровывают, добавляют к нему концентрированную соляную кислоту и нагревают на плитке в инертной атмосфере.