СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ФАРИНГИТОВ Российский патент 2010 года по МПК A61K31/245 A61K31/137 A61K31/4412 A61K31/593 A61P11/04 

Изобретение относится к области медицины, а именно к оториноларингологии, и касается лечения хронических фарингитов.

Хронические фарингиты требуют длительного, настойчивого лечения и причисляются к наиболее распространенным заболеваниям дыхательных путей в различных возрастных группах [1]. Однако при наличии значительного количества апробированных способов лечения хронических фарингитов трудно отдать предпочтение одному из них в силу того, что пока не предложено способа, позволяющего достичь стойкого клинического эффекта от лечения. Поэтому создание эффективных медикаментов комбинированного действия, разработка способов их местного применения в глотке при хроническом воспалении представляет собой актуальную задачу [2].

Описан и применяется способ лечения хронических фарингитов путем введения в толщу слизистой оболочки глотки 11 мл 2% теплого раствора новокаина в количестве 2-6 блокад [3].

Известны также способы лечения хронических фарингитов путем введения лекарственных препаратов под слизистую оболочку в боковые отделы задней стенки глотки [4]. При реализации таких способов лечения из шприца под слизистую оболочку в боковые отделы задней стенки среднего отдела глотки с двух сторон вводят либо по 1 мл 2% раствора новокаина, либо осуществляют сочетанное введение 2 мл экстракта алоэ и 1 мл 2% раствора новокаина. Данные способы лечения реализуют курсами по 8-10 процедур, инъекции производят с интервалом в 7 дней.

В качестве способа лечения хронических фарингитов также предложено вводить под слизистую оболочку в боковые и задние отделы ротоглотки с обеих сторон 1% раствор эмоксипина в объеме до 1 мл после аппликационной анестезии 2% раствором лидокаина курсом из 5-10 процедур через день [5]. Данный способ заявлен как более эффективная альтернатива выше указанных способов лечения хронических фарингитов.

Однако всем перечисленным способам-аналогам присущи одни и те же недостатки:

1. инвазивный характер процедуры;

2. наличие выраженного болевого синдрома после введения лекарственных препаратов (несмотря на анальгезирующее действие новокаина);

3. кратковременность клинических эффектов и необходимость многокурсового лечения.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому изобретению является способ лечения хронических фарингитов на фоне дисбактериоза кишечника [6], принятый в качестве способа-прототипа. Сущность способа-прототипа заключается в том, что слизистую оболочку глотки ежедневно на протяжении 6 дней последовательно обрабатывают 0,5% раствором лизоцима в течение 2 минут, 0,5% раствором трипсина в течение 2 минут, водным раствором Люголя 1:2 и кипяченой водой с интервалом в 1 минуту с одновременной коррекцией дисбактериоза кишечника посредством применения пробиотиков, полиэнзимных препаратов, витамино- и фитотерапии на фоне обогащенной пищевыми волокнами диеты в течение 30 дней.

Недостатки способа-прототипа:

1. лизоцим, проявляя антибактериальные и бактериостатические свойства, и раствор Люголя, оказывая антисептическое действие, способствуют консервации локального дисбиотического состояния слизистой оболочки глотки;

2. используемые растворы лекарственных препаратов при курсовом применении часто вызывают аллергические реакции и симптомы иодизма;

3. высокая стоимость курсового лечения при высокой повторной обращаемости за медицинской помощью.

Цель изобретения - повышение эффективности терапии хронических фарингитов путем применения способа лечения, позволяющего стимулировать местную противовирусную защиту и подавлять вегетирование нерезидентной микрофлоры на слизистой оболочке глотки.

Данная цель достигается тем, что на протяжении трех-четырех недель на фоне ежедневного однократного перорального введения раствора витамина D₃ в дозе 2000 ME (50 мкг) назначают ежедневно двукратно интраназально капельно 1,67% раствор мексидола (эмоксипина сукцината) и 0,25% лазолвана (амброксола гидрохлорида) в 0,33% растворе новокаина в объеме 1,5 мл в каждый носовой ход в течение 7-8 минут (1 мл раствора содержит 16,7 мг эмоксипина сукцината, 2,5 мг амброксола гидрохлорида и 3,3 мг новокаина). Используемый при реализации заявляемого способа лечения раствор лекарственных препаратов изготовляют непосредственно перед его применением, смешивая в одном флаконе в равных объемах официнальные 1% ампульный раствор новокаина, 5% ампульный раствор мексидола (эмоксипина сукцината) и 0,75% ампульный раствор лазолвана (амброксола гидрохлорида).

Новокаин, попадая на слизистую оболочку носоглотки, частично всасывается, оказывая слабое местное анестезирующее действие, и относительно быстро гидролизуется, распадаясь на пара-аминобензойную кислоту и диэтиламиноэтанол, который обладает только сосудорасширяющим действием [7]. Пара-аминобензойная кислота (витамин В₁₀) представляет собой «фактор роста» для представителей симбионтной микрофлоры [8]. А стимуляция роста симбионтной микрофлоры сопровождается подавлением вегетирования нерезидентных микроорганизмов [9]. Кроме того, пара-аминобензойная кислота - эффективный индуктор интерферона [10], способна оказывать нормализующее воздействие на обмен в соединительной ткани и оптимизировать усвоение организмом человека других витаминов группы В. Новокаин, как предшественник пара-аминобензойной кислоты, в организме человека также проявляет свойства индуктора интерферона [11].

Кроме того, фармакологические эффекты новокаина удачно дополняются проявлениями физиологической активности мексидола (эмоксипина сукцината), патогенетически значимыми при хронических фарингитах. Мексидол (эмоксипина сукцинат) достаточно давно известен и с успехом применяется в терапии критических состояний [12]. Эмоксипина сукцинат имеет широкий спектр фармакологической активности: является антигипоксическим, стресспротективным, ноотропным, противосудорожным и анксиолитическим средством, эффективно ингабирующим свободнорадикальное окисление липидов. Данное лекарственное средство обладает противовоспалительным действием, улучшает микроциркуляцию и стимулирует репаративно-регенеративные процессы. Столь широкий спектр фармакологической активности мексидола (эмоксипина сукцината) обусловлен способностью препарата стимулировать сукцинатоксидазное окисление (компенсаторный путь синтеза АТФ) [13], фосфорилироваться в биологических системах и оказывать ингибирующее воздействие на сериновые и металлозависимые протеиназы [14] и хелатировать ионы железа, исключая тем самым каталитическую продукцию прооксидантов с участием данного иона металла переменной валентности [15].

Важный аспект фармакологической активности эмоксипина сукцината - способность продуктов биотрансформации данной субстанции ингибировать различные протеиназы. Это, с одной стороны, обусловливает противовоспалительные и пртивоаллергические эффекты мексидола (эмоксипина сукцината), а с другой, - может предопределять и противогриппозную активность данного лекарственного средства. Известно, что для проникновения вируса гриппа А человека в клетку необходим процессинг гликопротеинов оболочки вирусной частицы, который осуществляется лейкопротеиназами (трипсин-подобными протеиназами) [16]. Естественно, что при ингибировании секреторных протеиназ фосфорилированным производным эмоксипина возможно снижение вирулентности вируса гриппа А человека, т.е. подавление процесса репликации данного ДНК-вируса. Кроме того, известно, что воспалительная реакция обеспечивает и поддерживает в зоне воспаления присутствие свободных ионов железа, которые, помимо прочего, играют роль «фактора роста» для патогенной микрофлоры [17]. Естественно ожидать, что локальное снижение уровня свободных ионов железа в мягких тканях глотки под влиянием фосфорилированных производных мексидола (эмоксипина сукцината), способных хелатировать ионы железа, будет проявляться в виде бактериостатических эффектов. Вероятно именно противовирусные и бактериостатические проявления фармакологической активности метаболитов эмоксипина гидрохлорида могут быть приняты в качестве объяснения эффективности мексидола (эмоксипина сукцината) в качестве средства терапии хронического фарингита [5], лечения и профилактики пневмоний при острых экзогенных отравлениях [18].

Спектр фармакологических эффектов новокаина и эмоксипина сукцината для достижения цели изобретения дополняется проявлениями физиологической активности амброксола гидрохлорида. Так, амброксола гидрохлорид стимулирует синтез ферментов, расщепляющих связи между молекулами мукополисахаридов мокроты, уменьшая ее вязкость и адгезивные свойства [19], усиливает местный иммунитет, активируя тканевые макрофаги и повышая уровень секреторного IgA [20], подавляет продукцию медиаторов воспаления [21], проявляет противоотечное и противовоспалительное действие [22], подавляет неферментативное окисление путем ингибирования образования супероксидного анион-радикала и стимуляции декомпозиции оксида азота [23].

Только в последние годы стала проясняться роль витамина D₃ в осуществлении защитной функции эпителиальных барьеров [24] и новые аспекты участия в этом процессе симбионтной микрофлоры [25]. В частности, установлено, что эпителиоциты при контакте с инфекционными агентами потенциально способны резко увеличивать экспрессию таких белков, как кателицидин и дефензин-β-2, обладающих противомикробным действием и активных в отношении многих бактерий, вирусов и грибов. Кателицидин, помимо прочего, стимулируя ангиогенез и деление эпителиальных клеток, способствует поддержанию структурно-функциональной полноценности эпителиального барьера верхних дыхательных путей [26]. Но эти защитные реакции эпителиальных клеток могут реализоваться только в присутствии активной формы витамина D₃. Иммуномодулирующее действие 1,25-дигидроксивитамина D₃ (активная форма витамина D₃) опосредуется его рецепторами и осуществляется при взаимодействии с факторами транскрипции NF-AT и NF-кВ, либо непосредственно с воспринимающими витамин D₃ элементами промоторных областей генов (экспрессия, по крайней мере, тысячи генов контролируется витамином D₃) [27]. В присутствии активной формы витамина D₃ не только супрессируется экспрессия провоспалительных цитокинов, но и стимулируется синтез рецепторов распознавания микроорганизмов [28]. Это обеспечивает колонизационную резистентность симбионтной микрофлоры и своевременность включения защитных механизмов при контакте с нерезидентными микроорганизмами. Превращение 25-гидроксивитамина D₃ в его активную форму катализируется 1α-гидроксилазой CYP27B1. Достаточный уровень данного энзима в эпителиоцитах индуцируется только при контакте микроорганизмов с соответствующими рецепторами распознавания плазматической мембраны эпителиальных клеток (симбионтные микроорганизмы стимулируют поддержание фоновой 1α-гидроксилазной активности в клетках эпителиальных барьеров) [29]. Таким образом, условия достижения стойкого клинического эффекта при лечении хронических фарингитов - достаточная обеспеченность организма витамином D₃, восстановление и поддержание нормобиоценоза на слизистой глотки. Это и предопределило пероральное ежедневное назначение витамина D₃ в суточной дозе 2000 ME (50 мкг) при лечении хронических фарингитов заявляемым способом.

Все выше перечисленное позволило предположить, а в последующем и подтвердить наличие противовирусной активности у используемой для реализации заявляемого способа лечения комбинации лекарственных препаратов и витамина D₃ (таблица 1). Как видно из таблицы 1, в группе больных хроническими фарингитами из 49 пациентов носителями вирусов группы ОРВИ были 17 человек (34,7%), а после лечения заявляемым способом случаев носительства в данной группе не выявлено (P<0,001). При лечении по способу-прототипу санация носоглотки была менее выражена - носоглоточное носительство вирусов ОРВИ сократилось только на 10%.

Поскольку санирующая активность 1,67% раствора мексидола (эмоксипина сукцината) и 0,25% раствора лазолвана (амброксола гидрохлорида) в 0,33% растворе новокаина относительно носительства вирусов ОРВИ в носоглотке обусловлена в том числе эффектами пара-аминобензойной кислоты как индуктора интерферона, постольку следует ожидать, что реализация заявляемого способа лечения хронических фарингитов будет сопровождаться антигерпетическими, противоцитомегаловирусными и противоаденовирусными эффектами, характерными для пара-аминобензойной кислоты [10, 30].

Резидентная микрофлора носоглотки, тесно связанная с эпителиоцитами слизистой оболочки, принимает участие в обеспечении колонизационной резистентности, препятствуя вегетированию условнопатогенных и патогенных микроорганизмов, что обеспечивает антиинфекционную защиту [31]. Антиинфекционная защитная функция обеспечивается как прямой, так и опосредованной активностью индигенной микрофлоры. В последние годы прямое ингибиторное действие симбионтных микроорганизмов в отношении нерезидентной микрофлоры связывают с бактериоцинами - пептидными антибиотиками, обладающими широким спектром антагонистической активности [32]. Кроме того, нормальная микрофлора слизистой оболочки носоглотки выполняет и ряд других физиологически значимых функций, важнейшая из которых - иммуногенная (усиление фагоцитарной функции макрофагов, стимуляция синтеза иммуноглобулинов, поддержание на оптимальном уровне продукции интерферона) [33]. Именно в рамках этих представлений можно получить объяснение высокой эффективности пробиотика на основе лактобактерий при санации назофарингиального носительства патогенной микрофлоры [9].

Заявляемый способ лечения хронических фарингитов, предполагающий использование витамина D₃, мексидола (эмоксипина сукцината), лазолвана (амброксола гидрохлорида) и новокаина, как предшественника пара-аминобензойной кислоты, обеспечивал значимое сокращение носоглоточного носительства нерезидентной микрофлоры (таблица 2). Как видно из таблицы 2, показатели носоглоточного носительства S.aureus и S.pneumoniae в группе больных после лечения заявляемым способом уменьшилось более чем на порядок, а в отношении Н.influenzae имела место полная санация. В отличие от этого в случае лечения по способу-прототипу показатель санации не превышал величины 3, 6, и, следовательно, способ-прототип был менее эффективен.

Помимо подавления вегетирования нерезидентных микроорганизмов на слизистой оболочке носоглотки при лечении хронических фарингитов заявляемым способом зафиксировано стимулирование роста симбионтных бактерий (таблица 3). Как видно из таблицы 3, показатели колонизации слизистой оболочки носоглотки аутохтонными микроорганизмами после лечения заявляемым способом достигли показателей нормы, а в случае лечения по способу-прототипу данный показатель достигнут не был.

Сравнение эффективности лечения хронических фарингитов заявляемым способом (основная группа, 49 пациентов) и по способу-прототипу (контрольная группа, 41 пациент) позволило констатировать:

1. Купирование отечности и гиперемии слизистой оболочки глотки фиксировали на 3,4±0,55 день у пациентов основной группы и на 8,1±1,3 день у пациентов контрольной группы (P<0,001).

2. Исчезновение отделяемого и налета на задней стенке глотки наблюдали на 3,1±0,45 день у больных основной группы и на 5,4±0,8 день у больных контрольной группы (P<0,02).

3. Полное отсутствие воспалительных явлений в глотке к моменту окончания курса лечения зарегистрировали у 95,9% (47 человек) больных основной группы и только у 39% (16 человек) больных контрольной группы (P<0,001).

4. Восстановление нормального микробиоценоза слизистой носоглотки по окончании лечения по данным микробиологического исследования установили у 93,9% (46 человек) больных основной группы и только у 29% (12 человек) больных контрольной группы (P<0,001).

5. За шестимесячный период после окончания лечения обратились за медицинской помощью 2,04% (1 человек) больных основной группы и 26,8% (11 человек) больных контрольной группы (P<0,01).

Динамика частоты обострений хронического фарингита под влиянием лечения заявляемым способом представлена в таблице 4. Как видно, подавляющее большинство больных основной группы (79,6%) в течение года за медицинской помощью не обращались, а у остальных пациентов данной группы (20,4%) имело место снижение частоты обращений. При лечении по способу-прототипу за медицинской помощью в течение года не обращались только 32% пациентов.

Таким образом, заявляемый способ лечения хронических фарингитов не только более эффективен в сравнении со способом-прототипом, но и прост в исполнении, хорошо переносится больными, не вызывает каких-либо побочных эффектов и для его осуществления используются доступные отечественные официнальные препараты. Совокупность представленных данных доказывает возможность реализации заявляемого изобретения.

Заявляемое изобретение удовлетворяет критерию «новизна», так как впервые предлагается способ лечения хронических фарингитов, основанный на комбинированном неинвазивном местном применении новокаина, мексидола (эмоксипина сукцината), лазолвана (амброксола гидрохлорида) на фоне перорального назначения витамина D₃.

Заявляемое изобретение удовлетворяет критерию «изобретательский уровень», так как в известных и доступных источниках информации, содержащих описание способов лечения хронических фарингитов, нет сведений, из которых была бы очевидна возможность стимулирования локальной противовирусной защиты и подавления вегетирования нерезидентной микрофлоры на слизистой оболочке глотки посредством назначения витамина D₃, местного применения комбинации лекарственных препаратов, включающей мексидол (эмоксипина сукцинат), лазолван (амброксола гидрохлорид) и новокаин, а также пригодность данного подхода для лечения хронических фарингитов.

Соответствие критерию «пригодность для промышленного применения» доказывается результатами клинических исследований, из которых видно, что заявляемый способ лечения хронических фарингитов обеспечивает достижение выраженного клинического эффекта посредством использования доступных в Российской Федерации официнальных лекарственных препаратов. Заявляемый способ лечения хронических фарингитов прост в исполнении и может осуществляться как в стационарных, так и в амбулаторных условиях.

Таблица 1 Носительство патогенов вирусной природы в носоглотке до и после лечения заявляемым способом и по способу-прототипу Способ лечения Носоглоточное носительство вирусов ОРВИ в группе (чел/%) Санация до лечения после лечения (крат) Заявляемый способ (n=49) 17/37,4 0/0 полная Способ-прототип (n=41) 16/39,0 12/29,3 1,33

Таблица 2 Носительство патогенов бактериальной природы в носоглотке до и после лечения заявляемым способом и по способу-прототипу Способ лечения Вид возбудителя Носоглоточное носительство в группе (%) Санация до лечения после лечения (крат) Заявляемый способ (n=49) S.aureus 28,6 2,04 14,0 S.pneumoniae 36,7 2,04 18,0 Н.influenzae 49,0 0 полная Способ-прототип (n=41) S.aureus 31,7 9,8 3,2 S.pneumoniae 39,0 17,1 2,3 H.influenzae 43,9 12,2 3,6

Таблица 3 Колонизация носоглотки индигенными микроорганизмами до и после лечения заявляемым способом и по способу-прототипу Способ лечения Вид бактерий Колонизация носоглотки (КОЕ/мл) до лечения после лечения Заявляемый способ Lactobacterium spp (0-0,8)·10² (0,8-9,9)·10³ Bifidobacterium spp (0-0,8)·10² (0,7-0,9)·10³ Способ-прототип Lactobacterium spp (0-0,8)·10² (0,2-0,7)·10³ Bifidobacterium spp (0-0,8)·10² (0,2-0,6)·10³

Таблица 4 Динамика частоты обострений хронического фарингита под влиянием лечения заявляемым способом и по способу-прототипу Частота обострений Количество пациентов, чел. (%) До лечения После лечения без динамики уменьшение исчезновение Заявляемый способ 1-2 раза в год 35 - 4 31 3-4 раза в год 13 - 5 8 5 и более раз в год 1 - 1 - Всего 49 (100) - 10 (20,4) 39 (79,6) Способ-прототип 1-2 раза в год 28 2 14 12 3-4 раза в год 11 6 4 1 5 и более раз в год 2 1 1 - Всего 41 (100) 9 (22) 19 (46,3) 13 (31,7)

Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии, и может быть использовано для лечения хронических фарингитов. Для этого интраназально вводят раствор, содержащий новокаин, лазолван и мексидол. Дополнительно перорально вводят витамин D₃. Изобретение обеспечивает эффективное лечение указанных заболеваний и подержание стойкого клинического эффекта за счет стимулирования местной противовирусной защиты, подавления вегетирования нерезидентной микрофлоры на слизистой оболочке глотки, противоотечного, противовоспалительного действия, улучшения местной микроциркуляции и стимулирования процессов репарации. 4 з.п.ф-лы, 4 табл.

1. Способ лечения хронических фарингитов путем использования раствора лекарственных препаратов, отличающийся тем, что в качестве лекарственных препаратов для приготовления раствора назначают новокаин, лазолван (амброксола гидрохлорид) и мексидол (эмоксипина сукцинат) и дополнительно назначают витамин D₃.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что раствор лекарственных препаратов изготовляют непосредственно перед его введением путем смешивания в одном флаконе равных объемов 1%-ного ампульного раствора новокаина, 0,75%-ного ампульного раствора лазолвана (амброксола гидрохлорида) и 5%-ного ампульного раствора мексидола (эмоксипина сукцината).

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что введение раствора лекарственных препаратов осуществляют интраназально ежедневно двукратно капельно в объеме 1,5 мл в течение 7-8 мин в каждый носовой ход.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что витамин D₃ назначают перорально ежедневно в суточной дозе 2000 ME (50 мкг).

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что интраназальное введение раствора лекарственных препаратов и пероральное назначение витамина D₃ осуществляют в течение трех-четырех недель.