СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ОБОСТРЕНИЙ РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО РИНОСИНУСИТА Российский патент 2015 года по МПК A61K31/135 A61K31/202 A61K31/203 A61K31/4415 A61K31/51 A61K31/525 A61P11/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно оториноларингологии, касается способа профилактики обострений рецидивирующего риносинусита.

Риносинусит - воспаление слизистой оболочки полости носа и, по крайней мере, одной из околоносовых пазух [1-3].

Отечественные отоларингологи в зависимости от длительности воспаления различают:

- острый риносинусит (длительность болезни менее двенадцати недель и полное исчезновение симптомов заболевания после выздоровления);

- рецидивирующий риносинусит (от одного до четырех эпизодов острого риносинусита в год, периоды между обострениями длятся не менее восьми недель, в это время симптомы заболевания отсутствуют, лечение не проводится);

- хронический риносинусит (наличие симптомов болезни в течение периода времени более чем двенадцать недель) [3].

Специалистами США риносинуситы принято разделять на четыре классификационные группы:

- острый риносинусит (разрешение воспаления в течение четырех недель);

- подострый риносинусит (воспаление продолжается четыре-восемь недель);

- рецидивирующий риносинусит (три и более эпизода острого риносинусита в течение одного года);

- хронический риносинусит (воспаление слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух, персистирующее более восьми недель) [4].

Согласно Европейским рекомендациям по риносинуситам (European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps - EPOS) 2012 г.:

- острый риносинусит - острое воспаление слизистой оболочки носа и придаточных пазух (появившееся внезапно и продолжающееся не менее полутора, но не более двенадцати недель), характеризующееся наличием двух и более симптомов, из них обязательным симптомом является заложенность носа или наличие выделений (из носа или по задней стенке глотки), а дополнительными - боль или давление в области лица, гипо- или аносмия;

- хронический риносинусит - воспаление слизистой оболочки носа и придаточных пазух (продолжающееся более двенадцати недель), характеризующееся теми же симптомами, что и острый риносинусит. В Европейских рекомендациях по риносинуситам (EPOS 2012) постулируется:

- острые риносинуситы инициируются респираторными вирусами;

- хронический риносинусит - воспаление, а не инфекция [5].

Распространенность риносинуситов чрезвычайно велика. Воспалительная патология слизистой оболочки носа и околоносовых пазух занимает лидирующие позиции в структуре воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей и затрагивает в течение года около 16% взрослого населения США [6]. «Риносинусит» - один из десяти наиболее распространенных диагнозов в амбулаторной практике и считается, что до 15% взрослого населения в мире страдает различными формами риносинусита [7]. В странах Евросоюза распространенность только хронического риносинусита составляет 10,9% от численности народонаселения [8]. В конце двадцатого столетия в России риносинусит диагностировался у 10 миллионов человек ежегодно [9]. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о перманентном росте (по неустановленным причинам) заболеваемости риносинуситом - за последние десятилетия данный показатель увеличился почти в три раза [10]. Только за три года (период 2006-2009 гг.) заболеваемость острым риносинуситом в США возросла на 2% (в 2006 г. заболеваемость составляла 11% от взрослого населения страны - 26 миллионов случаев [11]), а в 2009 г. - 13% (29 миллионов случаев [12]). Распространенность хронического риносинусита в США составляет 146:1000 [11] и данный показатель в возрастной группе населения до 45 лет существенно превышает показатели распространенности любых иных хронических заболеваний [13]. Больные, госпитализированные по поводу воспалительной патологии слизистой оболочки носа и околоносовых пазух, составляют до двух третей от общего числа пациентов специализированных ЛОР-стационаров [15]. Среди всех клинических форм риносинусита у детей превалирует острый риносинусит (56,4%), частота встречаемости хронического риносинусита составляет 18,9%, а подострого и рецидивирующего - 13,2% и 11,5%, соответственно [16]. Риносинусита занимают пятое место среди заболеваний, по поводу которых назначаются антибиотики [7]: за семь лет расходы на лечение только хронических риносинуситов в США возросли почти в полтора раза - с 6,0 до 8,6 миллиардов долларов в год [6, 17].

Острые риносинусита отличаются все более выраженной тенденцией к рецидивирующему течению с последующей хронизацией процесса в околоносовых пазухах [18]. И все более распространенным становится понимание того, что рецидивирующий риносинусит рано или поздно может конвертироваться в хроническое воспаление слизистой оболочки носа и околоносовых пазух [19]. Доказано, и это важно заметить, что антибиотики не снижают степени риска прогрессии рецидивирующего риносинусита в его хроническую клиническую форму [20].

Риносинусита самым негативным образом сказываются на качестве жизни больных [21-23], ведут к колоссальным экономическим издержкам [17] и чреваты целым рядом серьезных угрожающих жизни осложнений [24-27]. И хотя встречаемость риносинусогенных интраорбитальных осложнений составляет 0,8%, а интракраниальных «только» 0,01% от численности всех больных с воспалительными заболеваниями слизистой оболочки носа и околоносовых пазух [28], но, учитывая распространенность данной патологии и то, что при глазничных и внутричерепных осложнениях риносинусита смертность достигает 5% [24] и 25% [29], соответственно, трудно недооценить значимость данного аспекта патологии. Кроме того, воспалительные заболевания слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух зачастую ведут к аллергизации, развитию бронхо-легочной патологии, дисфункции многих внутренних органов и систем организма [30-35].

Накоплен внушительный багаж клинических наблюдений и экспериментальных данных, касающихся практически любых аспектов воспалительной патологии синоназальной области. В последнее время предложено несколько новых гипотез этиопатогенеза риносинусита (фунгальная, бактериальных суперантигенов, иммунного барьера, бактериальной биопленки) [36-41], но так и не предложено эффективных терапевтических стратегий [5,42-44].

Все это свидетельствует о том, что рецидивирующий риносинусит представляет собой актуальную проблему современной клинической медицины и организации здравоохранения [5, 45]. Вместе с тем, не определена тактика по профилактике, отсутствует республиканский стандарт специализированной медицинской помощи при рецидивирующем риносинусите [46, 47]. Поэтому остаются злободневными вопросы поиска средств и способов патогенетически обоснованной эффективной профилактики рецидивирующего риносинусита.

В настоящее время не существует единой общепринятой схемы предупреждения обострений рецидивирующего риносинусита. Вместе с тем, известны способы хирургической и терапевтической профилактики обострений рецидивирующего воспаления слизистой оболочки носа и околоносовых пазух. В частности, предложены хирургические вмешательства в качестве способов профилактики обострений рецидивирующего риносинусита: «Способ ремоделирования крючковидного отростка» [48], «Способ лечения хронического рецидивирующего гайморита» [49]. Известны способы и консервативной терапевтической профилактики обострений рецидивирующего риносинусита посредством:

- назначения препарата Синупрет [50];

- десенсибилизации организма при курсовых назначениях противоглистных и противолямблиозных препаратов [51];

- топической эндоназальной аутолимфоцитотерапии («Способ лечения хронических рецидивирующих воспалительных заболеваний слизистой носа и околоносовых пазух методом эндоназальной аутолимфоцитотерапии» [52]);

- заместительной терапии рекомбинантным IL-1β (Беталейкин) при генетически обусловленном недостаточном уровне экспрессии эндогенного IL-1β [53].

Недостатками всех перечисленных способов-аналогов являются низкая эффективность (достигается лишь снижение вероятности рецидивов), наличие показаний для применения только в частных случаях (врожденные либо приобретенные анатомо-физиологические аномалии, генетическая предрасположенность, кишечные инвазии) и инвазивность профилактических процедур (хирургические способы профилактики).

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу является способ профилактики обострений рецидивирующего риносинусита перед осенними и весенними вспышками ОРВИ путем курсового назначения комбинированного иммуномодулятора для интраназального применения ИРС19. Топическая иммунизация препаратом ИРС19, содержащем 18 лизированных штаммов наиболее распространенных возбудителей инфекционных заболеваний дыхательных путей, снижает уровень контаминации слизистой оболочки носа патогенными микроорганизмами, уменьшает выраженность симптомов воспаления и способствует предупреждению рецидивов риносинусита [54-57].

Недостатки способа-прототипа:

1. Вероятность возникновения побочных реакций на препарат, содержащий множество антигенных детерминант бактериальных белков, особенно при повторных курсовых назначениях [58];

2. Кратковременность иммуномодуляторных эффектов препарата (не более трех месяцев) и, вследствие этого, необходимость повторения курсового назначения топического иммуномодулятора через каждые три-четыре месяца [56];

3. Недостаточно высокая эффективность монотерапии посредством назначения ИРС19 [59].

Цель изобретения - повышение эффективности профилактики обострений рецидивирующего риносинусита путем применения способа, обеспечивающего комплексное корригирующее воздействие на основные патогенетические механизмы формирования/поддержания аберрантной провоспалительной готовности слизистой оболочки носа, околоносовых пазух и позволяющего восстановить эубиоз, местную противовирусную защиту.

Указанная цель достигается тем, что комплексно курсом в течение трех недель, в межрецидивный период (период отсутствия воспаления слизистой оболочки носа и околоносовых пазух), назначая препараты системного и местного действия, воздействующие на основные патогенетические механизмы рецидивирующего воспаления слизистой оболочки носа и околоносовых пазух, проводят:

1. Стресс-протективную терапию. В качестве стресс-протектора, усиливающего эффекты мексидола, мелатонина и омега-3 полиненасыщенных жирных кислот, назначают трициклический антидепрессант амитриптилин ежедневно перорально два раза в день в субтерапевтической дозе 6,25 мг (1/4 таблетки).

2. Диетотерапию. Основным содержанием диетотерапии является включение в рацион питания утренней и вечерней порций овсяной каши объемом по 200-300 мл, каждую порцию готовят из 100-125 г овсяных хлопьев; в обеденное меню включают кашу из гречневой крупы и один сырой яичный белок; из рациона исключают моносахариды, дисахариды и блюда их содержащие, напитки и продукты, в состав которых входят ингибиторы фосфодиэстераз (шоколад, какао, кофе, чай); для приготовления первых, вторых блюд, десертов и напитков используют только профильтрованную воду, а предназначенную для питья еще и кипятят.

3. Терапию по устранению дефицита омега-3 полиненасыщенных жирных кислот. Для устранения дефицита омега-3 полиненасыщенных жирных кислот назначают рыбий жир в виде препарата «Биафишенол» ежедневно три раза в день во время еды по 5 капсул (каждая капсула содержит по 300,0 мг рыбьего жира) в течение трех недель.

4. Витаминотерапию. Витамины B₁ (тиамина гидрохлорид), B₆ (пиридоксина гидрохлорид), B₁₂ (цианокобаламин) назначают в составе препарата «Нейромультивит» ежедневно перорально один раз в день после еды по одной таблетке, каждая из которых содержит 100,0 мг тиамина гидрохлорида, 200,0 мг пиридоксина гидрохлорида и 200, мкг цианокобаламина; витамин B₉ назначают в составе препарата «Фолиевая кислота» ежедневно перорально один раз в день перед едой по 1/2 таблетки (0,5 мг); витамин B₇ назначают в составе препарата «Биотин комплекс» ежедневно перорально один раз во время еды (1 таблетка содержит 121-150 мкг биотина); витамин A назначают в составе препарата «Ретинола ацетат» в течение первой недели ежедневно перорально один раз в день после приема пищи по одной капсуле, содержащей 33000 ME ретинола ацетата, и через день перорально один раз в день после приема пищи по одной капсуле, содержащей 33000 ME ретинола ацетата, в течение последующих двух недель; витамин E (α-токоферол) назначают ежедневно в составе препарата «Альфа-токоферола ацетат» перорально три раза в день по одной капсуле (100,0 мг) в течение первой недели и по одной капсуле (100,0 мг) ежедневно перорально два раза в день в течение последующих двух недель; витамин D₃ (кальцитриол) назначают ежедневно в составе препарата «АкваДетрим» перорально один раз в день в дозе 2000 ME (четыре капли); витамин C (аскорбиновую кислоту) назначают ежедневно в составе препарата «Аскорбиновая кислота» перорально три раза в день по два драже, каждое из которых содержит по 50,0 мг аскорбиновой кислоты, в течение первой недели и по два драже (всего 100,0 мг аскорбиновой кислоты) ежедневно перорально два раза в день в течение последующих двух недель.

5. Пробиотикотерапию. При проведении пробиотикотерапии ежедневно перорально после приема пищи назначают пробиотик третьего поколения «Бифиформ» по одной капсуле три раза в день.

6. Терапию препаратами, обладающими пребиотик-подобной активностью. Для восстановления эубиоза слизистой оболочки верхних дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта назначают ежедневно три раза в день интраназально капельно 1,67% раствор эмоксипина сукцината («Мексидол») и 0,25% раствор амброксола гидрохлорида («Лазолван») в 0,33% растворе новокаина в объеме по 3,0 мл в каждый носовой ход в течение 8-10 минут (1 мл раствора содержит 16,7 мг эмоксипина сукцината, 2,5 мг амброксола гидрохлорида и 3,3 мг новокаина); трехкомпонентный раствор, включающий эмоксипина сукцинат, амброксола гидрохлорид и новокаин, изготовляют непосредственно перед применением посредством смешивания в одном флаконе по 2,0 мл официнальных 1% ампульного раствора новокаина, 5% ампульного раствора эмоксипина сукцината («Мексидола») и 0,75% ампульного раствора амброксола гидрохлорида («Лазолвана»); закапываемый в носовые ходы раствор, по мере его отекания по слизистой оболочке полости носа и задней стенке носоглотки, рекомендуют проглатывать. Препарат «Энтеросгель» назначают ежедневно перорально три раза в день через два часа после приема пищи и лекарственных препаратов по 15 г (по одной столовой ложке); кальция глицерофосфат назначают перорально три раза в день после приема пищи по одной таблетке, содержащей 0,2 г субстанции.

7. Антиоксидантную терапию. В качестве антиоксидантов, дополнительно к витаминам-антиоксидантам (ретинолу ацетату, α-токоферолу и аскорбиновой кислоте) назначают: липоевую (тиоктовую) кислоту - ежедневно в течение трех недель перорально три раза в день после приема пищи по одной таблетке (25,0 мг); N-ацетилцистеин (препарат «АЦЦ») - ежедневно в течение трех недель перорально три раза в день по одной шипучей таблетке (200,0 мг) после растворения в воде; дигидрокверцетин - ежедневно перорально три раза в день по одной таблетке (25,0 мг) во время еды в течение первой недели и по одной таблетке (25,0 мг) два раза в день во время еды в течение последующих двух недель; мелатонин (препарат «Мелаксен») - ежедневно в течение трех недель перорально один раз в день по одной таблетке (3 мг мелатонина) за тридцать минут до отхода ко сну; селен (препарат «Селен-Актив») - ежедневно перорально один раз в день во время еды по одной таблетке (50 мкг) в течение трех недель.

8. Местную иммунокорригирующую терапию. Для стимуляции местного иммунитета верхних отделов дыхательных путей назначают в течение трех недель ежедневно шесть раз в день (через каждые два часа) поливалентный антигенный комплекс в форме таблеток для рассасывания - препарат «Имудон».

В качестве теоретического базиса заявляемого способа профилактики обострений рецидивирующего риносинусита предлагается новое видение патогенеза рецидивирующего воспаления слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух.

Рецидивирующий риносинусит может быть следствием врожденной предрасположенности (генетической либо анатомо-физиологической). Но в большинстве случаев это следствие нарушения колонизационной резистентности слизистой оболочки носа и околоносовых пазух, возникающего при микроэкологическом дисбалансе. Микроэкологический дисбаланс ассоциирован с морфо-функциональной несостоятельностью эпителиальной выстилки верхних дыхательных путей (проявляется нарушением барьерной функции и мукоцилиарного клиренса), аберрантной экспрессией гликанов муцина, гликанов и пектинов цитоплазматической мембраны эпителиоцитов, снижением экспрессии факторов антибактериальной и противовирусной защиты, дисфункцией иммунной системы. При этом дисбиотическое состояние - системное явление, касающееся всех микроэкологических ниш макроорганизма и возникающее при хронических стрессовых нагрузках (хроническое воздействие стрессоров психо-эмоциональной, физической, химической, биологической природы), неадекватной потребностям биологической системы «макроорганизм - симбионтный микробном» диете, нерациональном использовании антибактериальных средств. Последнее (нерациональное использование антибактериальных средств) позволяет понять, почему распространенность воспалительных заболеваний слизистой оболочки носа и околоносовых пазух во второй половине двадцатого столетия приобрела черты пандемии.

Проблема микроэкологического дисбаланса все отчетливее ассоциируется с проблемой хронического стресса. Длительная стимуляция активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой стресс-реализующей системы, в частности, проявляется [60-69]:

- дисбалансом нейро-гуморальных факторов, определяющих колонизационную резистентность эпителиальных барьеров и непосредственно влияющих на фенотип микроорганизмов;

- дефицитом медиаторов стресс-лимитирующей системы, обусловливающим патогенетическую весомость подпороговых в обычных условиях стресс-индуцирующих стимулов;

- частичным замещением симбионтного микробиома нерезидентной микрофлорой, сопровождающимся активным соперничеством между микроорганизмами за доминирование в микроэкологических нишах;

- формированием circulus vitiosus (порочного круга) самоподдержания микроэкологического дисбаланса вследствие стресс-индуцирующей природы аберрантного кишечного микробиома на фоне несостоятельности механизмов стресс-лимитирующей системы.

При этом антибиотики, погрешности диеты, инфекции верхних дыхательных путей и пародонта могут выступать как в качестве самостоятельных этиологических факторов формирования дисбиотического состояния слизистой оболочки носа, околоносовых пазух и носоглотки, так и в роли эффекторов, потенцирующих действие хронических стрессоров.

Стресс-ассоциированное/антибиотик-индуцированное дисбиотическое состояние слизистой оболочки носа и околоносовых пазух, как локальное проявление системного микроэкологического дисбаланса, представляет собой необходимое условие и причину обострений рецидивирующего риносинусита. Поэтому в качестве облигатной части заявляемого способа профилактики обострений рецидивирующего риносинусита следует рассматривать мероприятия по купированию микроэкологического дисбаланса.

С целью снижения тонуса гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой стресс-реализующей системы и нормализации мукоцилиарного транспорта показано назначение трициклического антидепрессанта амитриптилина в субтерапевтической дозе 6,25 мг (1/4 таблетки) два раза в день [70-72]. Значимыми аспектами фармакологической активности амитриптилина представляются и его способности блокировать биологические эффекты липополисахарида грам-негативных бактерий посредством подавления TLR-4-зависимой сигнальной трансдукции [73] и ингибировать экспрессию индуцибельной NO-синтазы (iNOS), которой принадлежит заметная патогенетическая роль в генезисе воспалительной патологии дыхательных путей и легких [74-77].

Несомненна роль диетотерапии в поддержании эубиоза. С целью оптимизации условий вегетирования симбионтов показано употребление продуктов, отличающихся высоким содержанием пищевых волокон. Наиболее подходящими для восстановления эубиоза можно считать овсяные хлопья и гречневую крупу. В зернах овса доля пищевой клетчатки составляет до 10-12%, которая, примерно, на половину представлена наиболее ценными для человеческого организма β-глюканами. В 1997 г. Администрация США по контролю за пищевыми продуктами и медикаментами (US FDA) признала овсяные отруби первым пищевым продуктом, снижающим уровень холестерина в крови (по-видимому, за счет нормализации кишечного микробиома) [78]. А Национальная академия наук США рекомендует суточную дозу овсяной клетчатки на уровне 25-28 г для здоровых молодых женщин и мужчин [79]. Рекомендованная доза пищевых волокон содержится в 200-250 г овсяных хлопьев, из которых следует готовить утреннюю и вечернюю порции овсяной каши равных объемов (200-300 мл) для осуществления диетической коррекции дисбиотического состояния. В обеденное время целесообразно употребление каши из гречневой крупы в качестве гарнира или самостоятельного блюда (порция 200-300 г).

Пищевые волокна (совокупность различных водорастворимых полисахаридов) не перевариваются (не расщепляются на моносахариды) эндогенными секретами желудочно-кишечного тракта человека и в неизмененном виде достигают толстой кишки, где метаболизируются анаэробной («травоядной») симбионтной микрофлорой до короткоцепочечных жирных кислот. Короткоцепочечные жирные кислоты (ацетат, пропионат, бутират, валерат) являются основным энергетическим субстратом для эпителиоцитов слизистой оболочки толстой кишки [80], стимулирующим пролиферацию, дифференциацию клеток и образование муциновой слизи.

Эффекты короткоцепочечных жирных кислот, в определенной степени, опосредуются протеин-G-зависимыми рецепторами GPR41 и GPR43 (локализованы на цитоплазматической мембране эпителиоцитов дистального отдела тонкой кишки, толстой кишки, энтероэндокринных и тучных клетках слизистой оболочки кишечника [81, 82]), активация которых сопровождается возрастанием уровня цитозольного Ca²⁺ и соответствующим снижением содержания внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) [83]. Поэтому во избежание блокирования рецептор-зависимых эффектов короткоцепочечных жирных кислот посредством подавления активности фосфодиэстераз, обеспечивающих гидролитическое расщепление цАМФ [84], при диетотерапии микроэкологического дисбаланса следует избегать употребления продуктов и напитков (шоколад, какао, чай, кофе), содержащих ингибиторы фосфодиэстераз - кофеин, теофилин, теобромин и метилированные ксантины.

Водорастворимые β-глюканы способны транслоцироваться из просвета кишечника в сосудистое русло и оказывать выраженное рецептор-опосредованное иммуномодулирующее действие, блокировать провоспалительные эффекты липополисахарида грам-негативных бактерий [85, 86]. В качестве специфического сенсора β-глюканов на цитоплазматической мембране эпителиоцитов дыхательных путей экспрессируется индуцибельный рецептор Dectin-1. Dectin-1 иммуноцитов, эпителиоцитов опосредует противогрибковые, противобактериальные и противовоспалительные эффекты β-глюканов [87-90].

Лучше всего β-глюканы овсяной каши принимать на тощий желудок, что в оптимальном режиме обеспечивает их кишечный пассаж. Пероральное поступление в организм β-глюканов также физиологически эффективно, как и их парентеральное введение [91]. β-глюканы чрезвычайно устойчивы и в процессе кулинарной обработки не теряют биологической активности [92], которая проявляется в их способности:

- оптимизировать обмен холестерина, модулировать активность иммунной системы рецептор-опосредованным путем и дозозависимым образом без эффектов избыточной стимуляции [85, 93-95] и, следовательно, не имеющие противопоказаний у субъектов с аутоиммунными, аллергическими, грибковыми и сердечно-сосудистыми заболеваниями [96, 97];

- блокировать провоспалительные эффекты липополисахарида грам-негативных бактерий [86] и предотвращать при профилактическом назначении развитие септических состояний [98] и спаечной болезни [99];

- специфически связываться с лектиновым сайтом CR3 (Complement Receptor 3, CR3) и индуцибельным сенсором β-глюканов на плазматической мембране эпителиоцитов и иммуноцитов, усиливая их фунги-, бактериоцидность, включая и защиту от опухолевых клеток [88, 89, 100-103];

- улучшать моторную функцию кишечника [104];

- селективно стимулировать рост симбионтных лакто- и бифидобактерий [105-107] и проявлять антиоксидантные свойства [108-110], в том числе защищать митохондрии от свободнорадикальных повреждений [111].

С целью предупреждения (купирования) синдрома избыточного роста бактерий в тонкой кишке из диеты исключаются простые сахариды (моно- и дисахариды - глюкоза, фруктоза, сахароза и т.п.) и продукты их содержащие (мед, варенье, сиропы и т.п.). Следует избегать употребления любых алкогольных напитков и продуктов, в состав которых входят подсластители, красители, ароматизаторы и консерванты.

Целесообразно употребление сырого яичного белка, содержащего значительное количество железо-связывающего протеина овотрансферрин. Овотрансферрин способен резко снижать уровень ионов железа во внутрикишечной среде, являющихся «фактором роста» для условно-патогенной и патогенной микрофлоры, что, естественно, благоприятствует восстановлению эубиоза [112, 113].

Вода, используемая для приготовления первых блюд и напитков, должна быть обязательно профильтрована с целью удаления остаточного хлора, оксидов железа и других загрязнителей. Предназначенная для питья вода после фильтрации обязательно подвергается кипячению [114].

Дефицит омега-3 (ω-3, n-3) ессенциальных полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) на фоне избыточного потребления животных, растительных жиров с высоким содержанием омега-6 (ω-6, n-6) полиненасыщенных жирных кислот (ω-6 ПНЖК - антагонисты ω-3 ПНЖК) и фруктозы (в составе сахарозы) отмечается в питании практически всех групп населения [115, 116]. Поэтому не вызывает сомнений то, что по степени негативного влияния на здоровье людей в настоящее время лидирующие позиции занимает фактор дефицита омега-3 ПНЖК [117-119]. Установлена выраженная обратная корреляционная связь между объемом душевого потребления морепродуктов (основной источник омега-3 ПНЖК), содержанием омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в биологических тканях и распространенностью целого ряда хронических заболеваний, характеризующихся нарушением метаболических и нейромедиаторных процессов, иммунной дисфункцией и провоспалительной настроенностью организма [119-122]. Кроме того, диета, богатая по содержанию омега-6 ПНЖК и дефицитная по омега-3 ПНЖК, снижает стресс-устойчивость организма вследствие стимуляции активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (стресс-реализующей системы) [123, 124] и, вследствие этого, способствует возникновению микроэкологических нарушений [125, 126].

Омега-3 ПНЖК - эйкозапентаеновая (Eicosapentaenoic acid - ЕРА) и докозагексаеновая (Docosahexaenoic acid - DHA) - отличаются широким спектром физиологических эффектов:

- взаимодействуя со специфическим сенсором омега-3 ПНЖК GPR120 (G Protein-coupled Receptor 120 - GPR120), обильно экспрессируемом в тканях толстой кишки, легких, на цитоплазматической мембране адипоцитов и активных макрофагов [127], инициируют его сопряжение с β-аррестином-1, что сопровождается ингибированием активности киназы TAK-1 (Transforming growth factor-β-Activated Kinase-1 - TAK-1) и последующим блокированием провоспалительных сигнальных каскадов, ассоциированных с TLR- и TNFα-рецепторами, при одновременном стимулировании противовоспалительных эффектов, зависимых от Nrf12-сигнальной системы [128, 129];

- эйкозапентаеновая и докозагексаеновая кислоты, модулируя фосфолипидную композицию цитоплазматических мембран клеток, изменяют тем самым микродоменную организацию интегральных плазмомембранных белков, в том числе и рецепторов TLR-4, понижая чувствительность данных сенсоров, и блокируй, следовательно, NAD(P)H-оксидаза-зависимую продукцию H₂O и последующую редокс-опосредованную активацию протеинкиназы C, необходимую для функционирования NF-kB-зависимой провоспалительной сигнальной трансдукции [130, 131];

- электрофильные метаболиты (оксо-производные) омега-3 ПНЖК - липоксины (LXs - LXA4, LXB4), резолвины (Rvs - RvE1, RvE2, RvD1, RvD2, RvD3, RvD4), марезин (MaR1), протектин (PD1) и нитропептиды - способны рецептор-опосредованным путем подавлять продукцию провоспалительных хемо- и цитокинов, блокировать стимуляцию и рекрутирование нейтрофилов, ингибировать продукцию прооксидантов (супероксидный анион-радикал, оксид азота); Nrf2-зависимым путем стимулировать экспрессию антиоксидантных факторов и эффективно способствовать разрешению воспалительной реакции, в том числе и при воспалении слизистой оболочки верхних дыхательных путей [132-138];

- омега-3 ПНЖК (DHA) подавляют экспрессию провоспалительных цитокинов эпителиоцитами дыхательных путей [139], стимулируют активность дуальной оксидазы DUOX2 (DUal OXidase 2 - DUOX2 - генерирует H₂O₂ как фактор колонизационной резистентности [140]) и холинфосфотрансферазы [141]; холинфосфотрансфераза - скорость-лимитирующий энзим синтеза основного компонента сурфактанта - фосфатидилхолина, проявляющего свойства противовоспалительного иммуномодулятора, медиатора ремоделирования слизистой оболочки верхних дыхательных путей и противовирусного, антибактериального фактора [142-145], обладающего способностью предупреждать образование бактериальных биопленок [146];

- омега-3 ПНЖК эффективно ингибируют апоптоз макрофагов (индуцируемый Streptococcus pneumoniae как способ иммунного уклонения) и повышают их бактери-цидность относительно внутриклеточных патогенов [147], по-видимому, за счет стимулирования процесса аутофагии производными полиненасыщенных жирных кислот [148, 149];

- производное омега-3 ПНЖК - протектин D1 - обладает выраженной способностью ингибировать репликацию вируса гриппа, блокируя механизм экспорта вирусной РНК [150, 151], что значимо в плане рассматриваемой проблемы, поскольку в подавляющем большинстве случаев (90-98%) риносинусит инициируется респираторной вирусной инфекцией [152, 153]; кроме того, пероральное назначение омега-3 ПНЖК с малыми дозами аспирина способствует циклооксигеназа-2-зависимой конверсии EPA и DHA в протектин D1 и резолвин D [154, 155];

- омега-3 ПНЖК обладают способностью стимулировать тонус n.vagus, что сопровождается возрастанием уровня внеклеточного ацетилхолина, его взаимодействием с α-7 никотиновыми рецепторами иммуноцитов, последующим ингибированием NF-kB-зависимой провоспалительной сигнальной трансдукции и стимулированием STAT3, которое реализуется увеличением экспрессии SOCS3 (Suppressor Of Cytokine Signaling 3 - SOCS3), ингибирующим активность рецепторов провоспалительных цитокинов [156-158]; кстати, именно стимуляцией выделения ацетилхолина из терминалей парасимпатических нервных волокон объясняются противовоспалительные эффекты воздействия низкочастотного ультразвука, широко используемого при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей [159-161];

- омега-3 незаменимые жирные кислоты обладают выраженной антибактериальной активностью против нерезидентной микрофлоры верхних дыхательных путей (Streptococcus mutants, Candida albicans, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas gingivalis) [162], которая протеинкиназа С-эпсилон-зависимым путем подавляет биение ресничек и стимулирует открепление эпителиальных клеток от базальной мембраны [163], изменяет качественные показатели экспрессируемого муцина (стимулирует секрецию гель-формирующего муцина Muc5n и тормозит экспрессию мембраносвязанного муцина Muc4), что тормозит мукоцилиарный клиренс и обеспечивает возможность бактериальным клеткам взаимодействовать с цитоплазматической мембраной эпителиоцитов, то есть в условиях дефицита омега-3 ПНЖК создается и поддерживается предрасположенность к инфекционному воспалению слизистых оболочек верхних дыхательных путей [164];

- омега-3 ПНЖК, изменяя экспрессию широкого спектра генов либо вследствие модулирования фосфолипидного состава биологических мембран и микродоменной организации цитоплазматических интегральных сенсорных белков [165, 166], либо посредством модулирования функционального состояния NF-kB и Nrf2-зависимых систем сигнальной трансдукции [167, 168] или путем непосредственного взаимодействия с ядерными рецепторами (факторами транскрипции) PPARs (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors - PPARs), LXR (Liver X Receptor-LXR), FXR (Famesoid X Receptor - FXR), RXR (Retinoid X Receptor-RXR) [169-176], оптимизируют морфо-функциональное состояние эпителиальных барьеров, восстанавливают/поддерживают эубиоз [177, 178].

Распространенность омега-3 ПНЖК-дефицитных состояний среди населения, снижающих стресс-резистентность организма, формирующих микроэкологический дисбаланс, иммуно-гормональные дисфункции, метаболические нарушения и провоспалительную настроенность организма, проявляющиеся утратой колонизационной резистентности и повышенной восприимчивостью к вирусным и бактериальным инфекциям слизистой оболочки верхних дыхательных путей, позволяют рассматривать назначение омега-3 ПНЖК в качестве облигатного элемента заявляемого способа профилактики обострений рецидивирующего риносинусита.

В исследованиях последних лет убедительно продемонстрировано, что время персистенции пробиотических штаммов микроорганизмов в дистальных отделах желудочно-кишечного тракта ограничено несколькими сутками, ассоциировано с экспрессией специфических полипептидов, лектинов, гликопротеинов энтероцитами [179-182] и, кроме того, определяется палитрой декорирующих бактериальную клетку в качестве факторов адгезии полисахаридов, тейхоевых кислот и протеинов (и том числе сортаза-зависимых и углеводсвязывающих) [183-186]. Разнообразие профилей, экспонируемых на клеточной стенке молекул адгезии даже внутри каждого вида симбионтных микроорганизмов весьма велико [187-189]. Наличие потрясающе широкого субъект-специфического разнообразия спектров декорирующих элементов, локализованных на плазматической мембране эпителиоцитов млекопитающих, и штамм-специфического паттерна молекул адгезии на клеточной стенке бактерий предопределяют селективность их взаимоотношений. Биологическая целесообразность такой «расточительности» заключается в обеспечении резистентности многоклеточных эукариот к воздействию различных патогенов на видовом и индивидуальном уровнях посредством затруднения взаимодействия нерезидентных микроорганизмов со структурными элементами плазматической мембраны клеток покровных тканей. Поэтому цель пробиотикотерапии при профилактике обострений рецидивирующего риносинусита заключается не в субституции нерезидентных микроорганизмов аберрантного микробиома желудочно-кишечного тракта и других микроэкологических ниш, в том числе слизистой оболочки верхних дыхательных путей, пробиотическими штаммами бактерий, а в создании условий для восстановления эубиоза путем заселения различных биотопов организма частично сохранившейся и новой резидентной симбионтной микрофлорой. И это предопределяет длительность пробиотикотерапии, составляющей несколько недель. Воздействие пробиотических штаммов бактерий на организм человека, способствующее восстановлению эубиоза, проявляется [185, 190-195]:

- эффектами общего характера (синтез нутриентов и физиологически активных субстанций, модулирование состояния микробиомов различных биотопов, иммунной системы и нейро-эндокринного статуса);

- изменениями локального характера (формирование/восстановление структурно-функциональной полноценности эпителиальных барьеров, купирование провоспалительного фенотипа клеточных элементов покровных тканей, индуцирование благоприятной для биологической системы «хозяин-симбионтный микробиом» динамики физико-химических параметров среды биотопов);

- клеточно-гуморальными эффектами (оптимизация тонуса стресс-реализующей и стресс-лимитирующих систем, модулирование экспрессии иммуноглобулинов, цитокинов, гликоконъюгатов, функционального состояния эпителиоцитов и клеток MALT-системы).

При реализации заявляемого способа профилактики обострений рецидивирующего риносинусита пробиотикотерапию следует проводить курсом длительностью три недели, назначая один из препаратов-пробиотиков третьего поколения, например, «Бифиформ» внутрь по одной капсуле три раза в день.

Важный аспект заявляемого способа профилактики обострений рецидивирующего риносинусита - включение в перечень назначений по коррекции микроэкологического дисбаланса фармакологических средств, обладающих способностью стимулировать вегетирование симбионтной микрофлоры, но не соответствующих критериальным характеристикам, предъявляемым к пребиотикам, то есть проявляющих пребиотик-подобную активность (препараты с пребиотик-подобной активностью - новокаин, эмоксипина сукцинат, амброксола гидрохлорид) [66].

Новокаин, попадая в биосреды организма относительно быстро гидролизуется, распадаясь на пара-аминобензойную кислоту и диэтиламиноэтанол [196]. Пара-аминобензойная кислота (витамин B₁₀) представляет собой «фактор роста» для представителей симбионтной микрофлоры [197], способствующий подавлению вегетирования нерезидентных микроорганизмов [198]. Кроме того, будучи индуктором интерферона, пара-аминобензойная кислота - эффективное противовирусное средство [199] и стимулятор экспрессии полимерного рецептора иммуноглобулина A (pIgR), обеспечивающего трансцитоз sIgA через эпителиальные клетки (в условиях достаточной обеспеченности организма витамином A), что способствует увеличению уровня sIgA (как фактора колонизационной резистентности) на слизистых оболочках дыхательных путей [200-201]. В плане рассматриваемой проблемы значимо, что в процессе трансцитоза полимерная форма sIgA нейтрализует внутриклеточные патогены, их токсины и препятствует образованию бактериальной биопленки [202-205], а интерферон-гамма стимулирует процесс аутофагии [206, 207], что в итоге может обеспечить эффективную эрадикацию внутриклеточных патогенов. Новокаин, как предшественник пара-аминобензойной кислоты, также представляет собой эффективный индуктор интерферона [208]. INF-γ, помимо противовирусных и антибактериальных (витамин D-зависимых) эффектов [209-212], также обладает свойством снижать гиперреактивность слизистой оболочки верхних дыхательных путей [213, 214]. Перечисленные биологические эффекты новокаина/пара-аминобензойной кислоты патогенетически значимы для профилактики обострений рецидивирующего риносинусита в связи с тем, что на фоне хронической воспалительной патологии верхних дыхательных путей экспрессия IFN-γ в значительной степени блокируется [215-217] (следует отметить, продукцию IFN-γ подавляют также топические кортикостероиды [218]) и это поддерживает персистенцию риновирусов, способствует присоединению бактериальной инфекции [219-221].

В качестве стимулятора роста симбионтной микрофлоры и индуктора интерферона целесообразно как пероральное назначение раствора новокаина в объеме 2,0 мл 1% раствора три раза в день, так и топическое его применение для орошения слизистой оболочки носа и носоглотки.

Эмоксипина сукцинат (официнальный препарат «Мексидол») достаточно давно известен и с успехом применяется в терапии критических состояний [222]. «Мексидол» имеет широкий спектр фармакологической активности: является антигипоксическим, стресс-протективным, ноотропным, противосудорожным и анксиолитическим средством, эффективно ингибирующим процессы свободнорадикального окисления. Также данное лекарственное средство обладает противовоспалительным действием, улучшает микроциркуляцию и стимулирует репаративно-регенераторные процессы, проявляет выраженное гиполипидемическое действие, уменьшает вязкость липидного бислоя и увеличивает текучесть мембран, что сопровождается оптимизацией конформационного состояния интегральных белков цитоплазматических мембран клеток [223, 224]. В плане рассматриваемой проблемы значимо и то, что «Мексидол» стимулирует апоптоз клеток с вирусным включением, проявляет выраженную иммуномодулирующую активность при герпетической инфекции полости рта и поэтому начинает входить в «золотой стандарт» лечения заболеваний пародонта [225, 226]. Столь яркая палитра фармакологических эффектов «Мексидола» (эмоксипина сукцината) обусловлена способностью препарата стимулировать сукнинатоксидазное окисление (компенсаторный путь синтеза АТФ) [227, 228], фосфорилироваться в биологических системах и оказывать ингибирующее воздействие на сериновые, металлозависимые протеиназы [229, 230], ингибировать свободнорадикальные стадии синтеза простагландинов [231, 232], а также хелатировать ионы железа, исключая тем самым каталитическую продукцию прооксидантов с участием катионов данного металла переменной валентности и его доступность для нерезидентной микрофлоры. Вероятно, поэтому «Мексидол» оказался эффективнее ингибиторов протеаз при лечении острого панкреатита и профилактике его осложнений [233]. Важно, что фармакологическая активность «Мексидола» проявляется, помимо прочего, и эффектами повышения активности супероксиддисмутазы и Se-зависимой глутатионпероксидазы, снижением активности индуцибельной NO-синтазы, предупреждением опосредованного гипоксией высвобождения норадреналина из синаптических терминалей, пролонгированием времени функционирования митохондрий при гипоксии и стимуляцией экспрессии секреторного IgA, лизоцима в полости рта [234-238].

При воспалительной патологии верхних дыхательных путей обострение обычно ассоциировано и инициируется, в большинстве случаев, вирусной инфекцией [239]. Поэтому, в контексте рассматриваемой проблемы, важный аспект фармакологической активности эмоксипина сукцината - способность продуктов биотрансформации данной субстанции ингибировать различные протеиназы. Это, с одной стороны, обусловливает (отчасти) его противовоспалительные эффекты, а с другой - может предопределять и противовирусную активность. Известно, например, что для интернализации оболочечных вирусов необходим предварительный процессинг гликопротеинов оболочки вирусной частицы, который на слизистой оболочке дыхательных путей осуществляется трипсин-подобными секреторными лейкопротеиназами [240-242]. Естественно, что при ингибировании секреторных протеиназ фосфорилированными производными эмоксипина возможно снижение вирулентности оболочечных вирусов, что и проявляется в эксперименте подавлением их мультициклической репликации [243]. Кроме того, известно, что воспалительная реакция обеспечивает/поддерживает в зоне воспаления присутствие свободных катионов железа, стимулирующих процессы пероксидации и вегетирования патогенной микрофлоры [244]. Вероятно, именно способность «Мексидола» оптимизировать вегетативный статус организма [245], противоаллергические [246], противовирусные и антибактериальные проявления фармакологической активности метаболитов эмоксипина могут быть приняты в качестве объяснения его эффективности в качестве средства терапии хронического фарингита [247], повторных тонзиллитов [248], хронического катарального гингивита [235], острой лучевой болезни [249] и пневмонии при острых экзогенных отравлениях [250].

Исходя из представлений о патогенетической значимости биологических эффектов, индуцируемых препаратом «Мексидол» и фосфорилированными производными эмоксипина, в блокировании механизмов формирования/поддержания воспаления слизистой оболочки верхних дыхательных путей представляется, что использование эмоксипина сукцината при профилактике обострений рецидивирующего риносинусита вполне обосновано.

Особо значима способность фосфорилированных производных 3-оксипиридина (эмоксипина) хелатировать ионы железа и ингибировать активность протеиназ в связи с тем, что на фоне воспаления слизистой оболочки верхних дыхательных путей локально подавляется активность лактоферрина [251, 252] вследствие его протеолитической деградации под влиянием эластаз, катепсинов нейтрофилов и нерезидентных микроорганизмов [253-255].

Лактоферрин - гликопротеин, обильно экспрессируемый клеточными элементами слизистых оболочек, обладает выраженной противовоспалительной, бактерио-/вирулицидной активностью и способен блокировать формирование бактериальных биопленок [256-259] вследствие:

- эффективного железо-хелатирующего действия, поддерживающего бактериоста-тический статус биосред организма [260, 261];

- способности прямо связывать липополисахарид и его рецептор CD14 [257, 262], блокировать TLR-зависимую сигнальную трансдукцию [263, 164];

- ингибирования образования и лизиса существующих бактериальных биопленок, прямого железо-независимого разрушения структурных элементов клеточной стенки микроорганизмов и оболочки вирусных частиц [259, 265-267].

В связи с вышеизложенным следует заметить, что экспрессия гена лактоферрина регулируется как внешними, так и эндогенными факторами [268]. В частности, экспрессию лактоферрина стимулируют бактериальные антигены [269] и лиганды ядерного рецептора RAR (Retinoic Acid Receptor - RAR) [270]. Длительное назначение ретиноевой кислоты оказалось весьма клинически эффективным при хроническом риносинусите [271]. Поэтому вполне оправдано включение в перечень мероприятий по профилактике обострений рециди-вирующего риносинусита витамина A (ретиноевая кислота - гидроксилированное производное ретинола) и топического иммунокорригирующего средства «Имудон» - поливалентного антигенного комплекса в форме таблеток для рассасывания.

Противовирусное действие новокаина (как индуктора интерферона), эмоксипина сукцината (как ингибитора протеаз) при профилактике обострений рецидивирующего риносинусита целесообразно усиливать за счет эффектов муколитика амброксола гидрохлорида (официнальный препарат «Лазолван»). Амброксол - физиологически активный метаболит бромгексина (последний, в свою очередь, представляет собой производное природного алкалоида вазицина) - способен эффективно:

- стимулировать синтез и тормозить деградацию сурфактанта [272, 273];

- ингибировать секреторные лейкопротеазы и индуцировать экспрессию иммуноглобулина А [274];

- стимулировать мукоцилиарный транспорт и подавлять секрецию MUC5AC [275];

- блокировать адгезию нерезидентных микроорганизмов к цитоплазматической мембране клеток в низком микромолярном диапазоне концентраций [276];

- увеличивать чувствительность сосудистой стенки к адренергической (вазоконстрикторной) стимуляции [277];

- оказывать местноанестезирующее действие вследствие локального блокирования Na⁺-каналов [278, 279];

- ингибировать неферментативное окисление [280], индуцировать активность щелочной фосфатазы - энзима детоксикации липополисахарида грам-негативных бактерий [272, 281].

Адгезионные свойства бактерий определяются палитрой углевод-связывающих белков клеточной стенки микроорганизмов (в том числе и активностью сортаз, катализирующих образование ковалентных связей с пептидогликанами [282, 283]) и зависят от спектра гликановой декорации полипептидных цепей муцина и белковых молекул цитоплазматической мембраны эпителиальных клеток [284-286]. Для обеспечения колонизационной резистентности индигенные микроорганизмы оказывают влияние на профиль спектра пектинов и гликанов, экспрессируемых эпителиоцитами [287-290]. Вместе с тем, хорошо известно, что структура цепей гликополимеров (в отличие от полипептидов) не кодируется в геноме эукариот, а определяется паттерном экспрессии и активности гликозилтрансфераз, участвующих в синтезе полисахаридов. Тем не менее, качественно-количественные характеристики гликанов, синтезируемых в организме млекопитающих, видоспецифичны и индивидуальны для каждого организма. То есть, спектр экспрессируемых гликанов все же находится под жестким контролем. В данной связи следует обратить внимание на то, что фенотип отдельной клетки и многоклеточного организма в целом определяется, главным образом, внегеномной частью ДНК (не содержащей информации об аминокислотных последовательностях полипептидных цепей), управляющей экспрессией генов [291, 292]. Эпигенетическое управление транскрипционной активностью генов, соответственно современным представлениям, включает механизмы метилирования ДНК [293-295], различные обратимые ковалентные модификации структуры гистонов хроматина: фосфорилирование, убиквитинирование, ацетилирование, метилирование, сумоилирование, АДФ-рибозилирование, гликозилирование [296-298] и регуляторные эффекты некодирующих РНК (miRNAs, piRNAs, esiRNAs, RNA splicing factor, siRNAs, ncRNAs), блокирующих экспрессию генов [299-301]. Считается, что эпигенетическая наследственная система менее стабильна, чем геном и более чувствительна к различным возмущающим воздействиям [302-304]. Постепенно приходит понимание того, что эпигенетическое перепрограммирование - ключевой патогенетический механизм многих заболеваний [305, 306]. И даже биологические часы, определяющие «биологическое время», то есть возраст эукариот, по-видимому, запрятаны в эпигеноме [307].

Становление представлений об эпигенетической регуляции экспрессии генов, о роли данной системы в формировании фенотипических особенностей биологической системы на разных этапах ее развития и уровнях организации, о механизмах, контролирующих ее функционирование, находится в периоде младенчества, а потому пока не создано специфических средств ее коррекции, но уже установлено:

- эпигенетические изменения регистрируемы и измеряемы;

- эпигенетические повреждения обратимы и это потенциально предоставляет определенные терапевтические возможности;

- на эпигенетический статус организма значимое влияние способны оказывать микронутриенты, в физиологических дозах проявляющие синергизм и аддитивность в плане оптимизации функционирования эпигенома, что предполагает их комплексное использование.

Лимитирующим звеном процессов метилирования ДНК и гистонов в условиях витамин B₁₂-дефицитных состояний может становиться метионин. Метионин - главный донор метальных групп в организме - незаменимая аминокислота, синтезируемая из ее деметилированной формы (гомоцистеина) при участии витамин B₁₂-зависимой метионин-синтазы [308-310]. Витамин B₁₂-зависимые эпигенетические эффекты дополняются и оптимизируются каротиноидами (витамином А) [311, 312], фолатами (витамином B₉), биотином (витамином B₇) [313-315], физиологическими микродозами селена [316-319]. Состояние механизмов эпигенетического управления экспрессии генов также модулируется такими микронутриентами как витамин C (аскорбат) [320, 321], витамин E (токоферолы) [322], цинк [323, 324], омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты [325] и кверцетин [326].

В плане заявляемого способа профилактики обострений рецидивирующего риносинусита важно заметить, что модулирующее влияние перечисленных микронутриентов на эпигеном сопровождается оптимизацией функционирования иммунной системы, противовоспалительным действием, а кверцетин обладает выраженной антибактериальной активностью относительно практически любых нерезидентных бактерий, вызывающих воспаление слизистой оболочки верхних дыхательных путей [327, 328]. Вероятно, что антибактериальные эффекты данного флавоноида связаны с модификацией структуры ДНК прокариот генотоксическими продуктами бактериального метаболизма кверцетина, активирующими репаративный SOS-регулон [329-331], что с неизбежностью сопровождается индукцией латентных фагов (профагов) и последующим лизисом микроорганизмов [332]. Следует отдельно подчеркнуть, что антибактериальные эффекты кверцетина практически не могут распространяться на представителей мутуалистической симбионтной микрофлоры, несущих дефектные профаги, не способные конвертироваться в литическую форму [333].

Учитывая распространенность селенодефицитных состояний (до 80-90% от народонаселения России, что обусловлено низким содержанием селена в почвах и сельскохозяйственных продуктах; особенно неблагоприятны в этом отношении Северо-Западный регион России, Верхнее Поволжье, Западная Сибирь, Забайкалье) [334-337] и витамин B₁₂-гиповитаминозов [338, 339], при реализации заявляемого способа профилактики обострений рецидивирующего риносинусита следует иметь в виду данные факторы. Исходя из того, что даже без участия в процессе абсорбции витамина B₁₂ специфического механизма трансфера (фактора Кастла) около 1% от общего количества цианокобаламина, поступающего в кишечник, успешно резорбируется, при профилактике обострений рецидивирующего риносинусита следует ежедневно внутрь назначать данный витамин в дозе 100-200 мкг. Физиологическая суточная потребность взрослого человека в витамине B₁₂ составляет всего 1,0-1,25 мкг, поэтому пероральное поступление цианокобаламина в указанной дозе способно адекватно восполнить запрос организма [340]. Другие витамины группы «B», витамин A и селен также следует назначать ежедневно перорально в дозах, покрывающих суточную потребность.

В самое последнее время установлено, что при физиологических условиях в муциновой слизи соотношение фаговых частиц и нерезидентных бактерий чрезвычайно велико в сравнении с окружающей средой. По сути дела, речь идет о селективном накоплении бактериофагов нерезидентных бактерий за счет специфического взаимодействия Ig-подобных доменов белка капсида фаговых частиц с гликопротеином муцина. Такое локальное (на поверхности слизистых оболочек), выполняющее протекторную роль накопление бактериофагов представляет собой результат эволюционно сложившихся мутуалистических взаимоотношений между вирусами и многоклеточными эукариотами [341, 342]. Однако, в условиях микроэкологического дисбаланса паттерн экспрессии генов муцина под влиянием нерезидентной микрофлоры, гормональных и иммунных факторов может претерпеть существенную динамику [343], что, безусловно, отразится как на способности муцина накапливать бактериофаги нерезидентных бактерий, так и на его способности препятствовать фиксации патогенов на цитоплазматической мембране эпителиоцитов. Поэтому оптимизация функционирования эпигенома и эпигенетической регуляции экспрессии генов муцина клеточными элементами слизистой оболочки верхних дыхательных путей, в частности, - обязательное условие восстановления эубиоза дыхательного тракта и, следовательно, успешности профилактики обострений рецидивирующего риносинусита.

Для воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей, в том числе и для риносинусита, характерны интенсификация процессов пероксидации и снижение эффективности антиоксидантной защиты, что требует назначения адекватной антиоксидантной коррекции [344-347]. Также известно, что фармакологическая коррекция проявлений оксидативного стресса эффективна только при комплексном применении водо-, жирорастворимых витаминов-антиоксидантов и восстанавливающих их тиолов [348]. Придерживаясь данной концепции, при профилактике обострений рецидивирующего риносинусита целесообразно использовать: водорастворимую аскорбиновую кислоту, жирорастворимый α-токоферол, в качестве восстанавливающего их тиола - липоевую (тиоктовую) кислоту, а для восполнения пула эндогенного глутатиона - аминокислоту прекурсор - N-ацетилцистеин. В протекции биологических мембран от повреждающего действия прооксидантов, в кооперации с α-токоферолом (формируя в липидном бислое мембран динамичные сенсорно-проводящие комплексы, каждый из которых защищает 300-500 молекул фосфолипидов [349]) принимает участие и ретинол (витамин A), потенцирующий эффекты витамина E [350]. Кроме того, витамин A обеспечивает поддержание целостности эпителиальных барьеров и оптимизирует иммунореактивность [351-353], оказывая тормозящее действие на индуцированное липополисахаридом биоконвертирование арахидоновой кислоты в провоспалительные медиаторы и экспрессию IL-17, проявляет противовоспалительную активность [354-356]. А спектр физиологической активности витамина E, помимо канонических антиоксидантных эффектов, включает и его способность регулировать (оптимизировать) экспрессию генов как на уровне транскрипции, так и на этапе трансляции [357-360]. Антиоксидантные эффекты витамина E и ретинола усиливаются в присутствии селена. Селен обладает выраженной хелатирующей активностью относительно ионов металлов переменной валентности (стехиометрия связывания 1:1) [361] и способствует быстрому увеличению активности супероксиддисмутазы, глутатионредуктазы, глутатионпероксидаз [362-365].

Липоевая (тиоктовая) кислота синтезируется в организме человека в минимально необходимом для покрытия метаболических потребностей объеме. С возрастом и на фоне патологических состояний (воспаления) продукция липоевой кислоты снижается [366-367]. Поэтому в условиях оксидативного стресса формируется дефицит тиоктовой кислоты, который может/должен быть купирован за счет поступления дитиола из внешних источников [368, 369]. Как восстанавливающий дитиол, липоевая кислота обладает уникальным комплексом антиоксидантных свойств:

- тиоктовая кислота, будучи тропной и к полярным, и неполярным средам, легко преодолевает биологические барьеры [370] и эффективно ингибирует свободнорадикальные реакции как в липидном бислое биологических мембран, так и в цитозоле клеток [371], подавляет продукцию прооксидантов в митохондриях, способствуя сохранению структурно-функциональной полноценности данных органелл [372];

- антиоксидантные эффекты присущи как восстановленной, так и окисленной формам липоевой кислоты (в отличие от большинства других антиоксидантов) [373, 374];

- дигидролипоевая кислота, как редуцирующий агент (ОВП - 320 mV [375]), способна восстанавливать окисленный глутатион (ОВП - 250 mV [375]) и антиоксидантные витамины (ОВП аскорбата - 282 mV [375]), выступая в качестве их синергиста [376], рециклирует аскорбиновую кислоту эффективнее восстановленного глутатиона [377];

- под влиянием липоевой кислоты в результате увеличения импорта клетками цистеина и стимуляции экспрессии γ-глутамилцистеинлигазы ускоряется синтез глутатиона [370];

- липоевая кислота не только эффективно восстанавливает различные прооксиданты, но также ингибирует экспрессию провоспалительных цитокинов [378];

- окисленная и восстановленная формы липоевой кислоты эффективно хелатируют катионы металлов переменной валентности, лишая их каталитической активности [379];

- альфа-липоевая кислота эффективна и безопасна как терапевтическое средство при фармакологической коррекции патологических состояний, сопровождающихся интенсификацией процессов пероксидации [380, 381].

Оксидативный стресс, ассоциированный с рецидивирующим риносинуситом, при каждом обострении способен индуцировать митохондриальную дисфункцию в эпителиоцитах в зоне воспаления, которая может сохраняться и вне периодов обострения [382-384]. В последнее время роль митохондриальной дисфункции в патогенезе воспалительной патологии становится все более очевидной и значимой [385]. Поэтому, в силу недоступности внутримитохондриального компартмента для канонических антиоксидантов, при реализации заявляемого способа профилактики обострений рецидивирующего риносинусита, помимо прочих антиоксидантов, целесообразно использование мелатонина в качестве митохондриального антиоксиданта. Мелатонин - уникальный стехиометрический гаситель свободных радикалов:

- мелатонин синтезируется в различных органах и тканях организма человека, его уровень существенно превышает концентрацию глутатиона в эпителиоцитах [386], содержание мелатонина в ткани значимо снижается на фоне воспаления [387];

- в отличие от витаминов-антиоксидантов, будучи амфифильным соединением, мелатонин способен восстанавливать свободные радикалы как в полярной (цитозоль), так и в неполярной (липидный бислой мембран) средах и легко преодолевать различные биологические барьеры [388, 389];

- мелатонин способен избирательно накапливаться в мембранах митохондрий [390, 391], взаимодействовать с комплексами I, II, III и IV электрон-транспортной цепи, поддерживая/восстанавливая движение электронов и, следовательно, блокировать утечку электронов (образование прооксидантов) [389, 392, 393], предотвращая тем самым пероксидацию кардиолипина - критически важного фосфолипида, обеспечивающего оптимальное функционирование комплексов III и IV цепи переноса электронов [394, 395]. В условиях оксидативного стресса мелатонин более эффективно защищает митохондрий, чем специально созданные митохондриальные антиоксиданты MitoQ и MitoE [396];

- мелатонин в два раза эффективнее α-токоферола ингибирует пероксидацию липидов биомембран [397], в пять раз активнее глутатиона нейтрализует гидроксильный радикал [398] и особенно надежно (связываясь, экранируя) защищает от свободнорадикальных повреждений ДНК [399];

- помимо гидроксильных и пероксильных радикалов, мелатонин эффективно восстанавливает супероксидный анион-радикал, синглетный кислород, пероксид водорода и гипохлорит-анион [400, 401];

- мелатонин и некоторые из его метаболитов блокируют избыточную продукцию оксида азота при патофизиологических состояниях и, следовательно, подавляют генерирование пероксинитрита, оказывая ингибирующее воздействие на активность митохондриальной изоформы NO-синтазы, обеспечивая таким образом сохранение морфо-функциональной аутентичности митохондрий [402, 403];

- мелатонин при восстановлении (гашении) прооксидантов передает сразу два электрона и в последующем, в отличие от витаминов-антиоксидантов, не трансформируется в свободнорадикальные деривативы; первичные и вторичные окси-производные мелатонина также обладают выраженными антиоксидантными свойствами - в результате окислительных превращений одной молекулы мелатонина может быть восстановлено до десяти молекул прооксидантов [393, 404];

- рецептор-опосредованным путем (посредством плазмомембранных и ядерных рецепторов нейрогормона) мелатонин (в фармакологическом диапазоне доз) индуцирует экспрессию антиоксидантных энзимов, при этом наиболее значимо (4-8 кратно) увеличивается активность митохондриальной глутатионпероксидазы [405, 406];

- стимулируя экспрессию γ-глутамилцистеинсинтетазы (энзим, лимитирующий скорость синтеза глутатиона), мелатонин увеличивает объем продукции глутатиона, обеспечивая поддержание его концентрации в клетках на оптимальном уровне [407, 408];

- ингибируя экспрессию индуцибельных циклооксигеназы-2 и iNOS, контролируя (реципрокным образом) активацию и связывание с промоторными участками ДНК ядерных факторов транскрипции NF-kB, АР-1 (провоспалительные сигнальные каскады) и Nrf2 (противовоспалительный фактор транскрипции), проявляя противоапоптотические эффекты, мелатонин оказывает цитопротективное действие [409-414];

- контролируя/оптимизируя тонус гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, мелатонин способствует минимизации неблагоприятных последствий воздействия стресс-индуцирующих факторов [415, 416] и купированию стресс-индуцированной дисфункции иммунной системы [417];

- оптимизирующе влияя на функциональное состояние иммунной системы, мелатонин увеличивает экспрессию секреторного иммуноглобулина А [418], поддерживает барьерную функцию слизистых оболочек, предотвращает бактериальную транслокацию [419, 420] и оказывает благоприятное действие при воспалительной патологии респираторного тракта [421].

Учитывая распространенность нарушений засыпания и сна среди больных с воспалительной патологией верхних дыхательных путей [422-424] (которые, по-видимому, ассоциированы с изменениями нейро-медиаторных процессов, нейро-эндокринной регуляции, цитокинового фона) и физиологичность снотворного действия мелатонина, при реализации заявляемого способа профилактики обострений рецидивирующего риносинусита данную субстанцию следует назначать в виде препарата «Мелаксен» ежедневно непосредственно перед отходом ко сну внутрь в дозе 3 мг.

В последние годы становится все более очевидной плейотропность (способность биологически активного соединения реализовывать более одного механизма действия при индукции биологического ответа [425]) фармакологических эффектов витамина D₃ (кальцитриола) и, в частности, все более рельефно проявляется его рецептор-зависимая неклассическая роль (не относящаяся к гомеостатированию кальция) в осуществлении защитных функций эпителиальных барьеров [426-431]. Витамин D₃-дефицит ассоциирован с высоким риском возникновения аутоиммунной и инфекционной патологии, в том числе инфекционно-воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей [427, 431, 432]. Под прямым либо рецептор-опосредованном контролирующим влиянием кальцитриола экспрессируется несколько сотен генов (около 3% генома) [433-435].

Выявлены новые аспекты (ассоциированные с кальцитриолом) участия симбионтных микроорганизмов в реализации протективных функций слизистых оболочек [436]. В частности, установлено, что эпителиоциты при контакте с нерезидентными микроорганизмами потенциально способны резко увеличить экспрессию таких полипептидных факторов защиты, как кателицидины и дефензин-β-2, обладающих широким спектром противомикробного действия, активных в отношении многих вирусов, грибков и отличающихся способностью нейтрализовать липополисахарид грам-негативных бактерий [437-439]. Кателицидины, кроме того, стимулируя ангиогенез и митотическую активность клеток, способствуют поддержанию структурно-функциональной полноценности эпителиальных барьеров [440-442]. Следует обратить внимание и на то, что кателицидин LL-37, стимулируя экспрессию генов Beclin-1 Atg5, индуцирует тем самым слияние бактериальных фагосом с лизосомами. Таким образом, в условиях достаточной обеспеченности организма витамином D₃ стимулируется процесс микроаутофагии, ведущий к элиминации внутриклеточных патогенов-персистеров [443, 444]. Но эти защитные реакции эпителиоцитов эффективно реализуются только в присутствии активной формы витамина D₃ [445, 446]. Превращение 25-гидроксивитамина D₃ в его активную форму (1α,25(ОН)₂D₃) катализируется 1α-гидроксилазой CYP27B1, а катаболическая трансформация 1α,25(ОН)₂D₃ осуществляется при участии монооксигеназы CYP24A1 [447]. Экспрессия данных изоформ цитохрома Р-450 (CYP27B1, CYP24A1), рецептора витамина D₃ контролируется эпигенетическими регуляторными механизмами [448, 449]. В физиологических условиях активная форма витамина D₃ (1α,25(ОН)₂D₃) аутокринно/паракринным образом участвует в регуляции пролиферации, дифференциации и апоптозе эпителиоцитов [447]. Эффекты витамина D₃ синергично усиливаются витаминами A и B₉ [446, 450, 451], в том числе и в плане противоинфекционной устойчивости организма [452, 453].

In vivo оптимальный уровень энзимов (синтеза и катаболизма) витамин D₃-зависимой регуляторной системы в эпителиальных клетках индуцируется только при контакте резидентных (симбионтных) микроорганизмов с соответствующими рецепторами распознавания эпителиоцитов (мутуалистическая микрофлора стимулирует поддержание фоновой 1α-гидроксилазной активности клеточных элементов эпителиальных барьеров) [438, 454-456]. Иммуномодулирующее действие 1,25-дигидроксивитамина D₃ опосредуется его рецептором, взаимодействием лиганд-рецепторного комплекса (в виде гомодимера или гетеродимера) с ретиноидным Х рецептором в качестве фактора транскрипции генов, обладающих витамин D-респонсивным элементом, и, кроме того, может осуществляться путем модулирования функционального состояния систем сигнальной трансдукции NFAT и NF-kB [457-460]. В условиях витамин D₃-дефицита подавляется продукция антибактериальных пептидов клеточными элементами слизистых барьеров, что, например, проявляется 50-кратным увеличением показателя бактериальной обсемененности ткани кишечной стенки [461] и формированием аберрантных микробиомов в микроэкологических нишах [456, 462].

При использовании витамина D₃ в профилактике обострений рецидивирующего риносинусита весомы и антиоксидантные эффекты кальцитриола. Витамин D₃, стимулируя генную экспрессию глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (ключевой энзим пентозофосфатного пути окисления глюкозы), обеспечивающей редуцирование пиридиновых нуклеотидов [NAD(P)+] в цитозоле клеток, способствует более быстрому восстановлению окисленных форм водо- и жирорастворимых антиоксидантов. То есть, витамин D₃, интенсифицируя процесс рециклизации антиоксидантов, увеличивает их относительную антирадикальную емкость, поддерживая тем самым активность системы неферментативного гашения свободнорадикальных реакций. Кроме того, 1,25-дигидроксивитамин D₃ существенным образом увеличивает уровень глутатиона, активность супероксиддисмутазы и глутатионпероксидаз в цитозоле клеток [463-465].

Поэтому, учитывая распространенность D₃-гиповитаминоза в осенне-зимне-весенний период среди населения умеренных широт [466-468] и ассоциированность функционального состояния эпителиальных барьеров с обеспеченностью организма кальцитриолом, пероральное назначение витамина D₃ ежедневно однократно в дозе 2000 ME (50 мкг), обеспечивающей суточную физиологическую потребность организма человека [469, 470], представляется вполне целесообразным и необходимым при профилактике обострений рецидивирующего риносинусита.

Параоксоназы (Paraoxonases: PON1, PON2, PON3) - эволюционно древнее семейство энзимов [471], отличающихся широким спектром субстратной специфичности [472], обладающих лактоназной активностью и особенно эффективно гидролизующих N-ацилгомосеринлактоны [473-475]. N-ацилгомосеринлактоны - сигнальные молекулы «чувства кворума» внутри- и межвидового общения грам-негативных бактерий, обеспечивающие координацию фенотипических изменений микроорганизмов, включая экспрессию факторов вирулентности и формирование бактериальных биопленок [476, 477]. Параоксоназы синтезируются в различных тканях млекопитающих, обильно секретируются слюнными железами, экспрессиируются эпителиоцитами и способны индуцировать разрушение бактериальных биопленок [478, 479]. Уровень PON1 в крови снижается под влиянием прооксидантов [480, 481], провоспалительных цитокинов [482], при дисфункции щитовидной железы [483] и эндотоксина грам-негативных микроорганизмов [484].

В метаболической трансформации N-ацилгомосеринлактонов принимают участие монооксигеназы и глюкуронилтрансферазы [485], но доминирующим фактором катаболизма этих сигнальных субстанций являются параоксоназы [486]. Поэтому на фоне снижения уровня экспрессии параоксоназ увеличивается восприимчивость организма к воздействию грам-негативных бактерий [479, 487-489].

В связи с вышеизложенным, привлекает внимание способность некоторых фармакологических средств и пищевых продуктов стимулировать экспрессию параоксоназ [490] и наиболее активным индуктором PON1 оказался кверцетин.

Кверцетин - представитель группы флавоноидов, ранее обозначавшихся как витамин P, обладает, помимо прочего, выраженными противовоспалительными, антиоксидантными и антибактериальными эффектами, способностью ингибировать активность альдозоредуктазы (активный участник формирования/поддержания воспалительной реакции [491, 492]), протеинкиназ, ДНК-топоизомераз (ингибирование ДНК-топоизомераз проявляется противовоспалительными феноменами и эффектом ДНК-протекции [493, 494]), блокировать формирование митохондриальной дисфункции и оказывать влияние на эпигенетическую регуляцию экспрессии ряда генов (в том числе параоксоназ, циклооксигеназы-2, анти-/про-апоптотических факторов) [495-501].

Весьма значимыми аспектами физиологической активности кверцетина являются его способность ингибировать активность ксантиноксидоредуктазы (источник супероксидного анион-радикала) [502, 503], блокировать процесс нитрирования протеинов посредством связывания диоксида азота [504], хелатировать ионы меди и железа во внеклеточных жидкостях и цитозоле (исключая тем самым участие ионов переходных металлов в каталитической продукции прооксидантов и их доступность для патогенных микроорганизмов) [505-507]. В плане профилактики обострений рецидивирующего риносинусита особенно весомы такие эффекты кверцетина как:

- блокирование липополисахарид-индуцированной экспрессии эпителиоцитами провоспалительных цитокинов и металлопротеиназ ММР9, ММР12 посредством стимулирования активности гистондеацетилазы Sirt-1, обеспечивающей деацетилирование промотора H4 генов [508, 509];

- подавление экспрессии кортикотропин-релизинг фактора, проявляющееся стресс-протективными феноменами [510, 511];

- ингибирование репликации вирусов (в том числе вызывающих острые респираторные заболевания) [512-516].

Неудивительно, что при таком перечне физиологических эффектов кверцетин оказался эффективным средством купирования метаболического синдрома [517, 518], терапии заболеваний пародонта [519, 520], лечения сердечно-сосудистых и воспалительных заболеваний инфекционной природы [521], в том числе хронического неспецифического тонзиллита [522], хронического риносинусита [523]. Исходя из вышеизложенного, следует полагать, что включение в перечень назначений при профилактике обострений рецидивирующего риносинусита гидрированного аналога кверцетина - дигидрокверцитина - (внутрь 25 мг в виде таблетки два-три раза в день во время еды) патогенетически обосновано и целесообразно.

Важная составляющая профилактики обострений рецидивирующего риносинусита - антиэндотоксиновая терапия [524-526]. Именно эндотоксинемия при микроэкологическом дисбалансе формирует провоспалительный (стресс-индуцирующий) фон, метаболический синдром, дисфункцию эндокринной системы и нарушения барьерных функций эпителииальных барьеров. Обнаружение на цитоплазматической мембране тироцитов (эпителиальные клетки щитовидной железы) функционально активных Toll-подобного рецептора 3 (TLR-3 - сенсор двухцепочечной РНК вирусов) и Toll-подобного рецептора 4 (TLR-4 - сенсор липополисахарида) указывает на возможную вовлеченность щитовидной железы в патогенетические механизмы формирования хронической воспалительной патологии вирусной и бактериальной этиологии [527, 528]. И действительно, липополисахарид способен драматически изменять функциональное состояние щитовидной железы, понижать уровень тиреоидных гормонов в тканях. Кроме того, эндотоксин грам-негативных бактерий - патогенетически значимый фактор возникновения аутоиммунного тиреоидита [529-531]. Подобной направленностью действия, реализуемой через центральную часть гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы, отличается и индуцируемый липополисахаридом IL-18 [532, 533]. Экспрессия гормонов щитовидной железы и тиреоидных рецепторов, локальная активность дейодиназ DIO1, DIO2 и DIO3 (lodothyronine Deiodinase types I, II and III - DIO1, DIO2 and DIO3) снижается/модулируется при бактериальных инфекциях [534, 535]. В свою очередь, субклиническая форма гипотиреоидизма проявляется повышенной склонностью к инфекции верхних дыхательных путей [536] и может быть ассоциирована с инфекционно-воспалительной патологией верхних дыхательных путей [537, 538].

Тиреоидные гормоны оказывают существенное влияние на функциональное состояние эпителиальных барьеров [539-543]. В частности, гормон щитовидной железы трийодтиронин (ТЗ) представляет собой основной регуляторный фактор экспрессии энтероцитами щелочных фосфатаз [539, 544]. Долгое время относительно физиологических функций обильно экспрессируемых кишечных щелочных фосфатаз (ЩФ) трудно было сказать что-то определенное. И только в последние годы установлено, что суперсемейство металлозависимых ЩФ эффективно гидролизует фосфо-, сульфо- и фосфоно-углеводные субстраты [545, 546]. В частности, оказалось, что щелочные фосфатазы - энзимы детоксикации эндотоксина грам-негативных бактерий посредством дефосфорилирования липополисахарида и тем самым участвующие в поддержании толерантности макроорганизма к присутствию грам-негативных комменсалов [547, 548]. В случае понижения активности ЩФ наблюдается увеличение концентрации эндотоксина и падение уровня фосфат-аниона [Pi] во внутрикишечной среде. Последнее обстоятельство условно-патогенной микрофлорой желудочно-кишечного тракта воспринимается как знак физиологического неблагополучия макроорганизма и служит индуцирующим сигналом для экспрессии вирулентного фенотипа (продукция токсинов, факторов увеличивающих проницаемость эпителиальных барьеров, дезорганизующих иммунореактивность и т.п.). Такая трансформация фенотипа комменсалов полностью предотвращается или обращается вспять при пероральном (но не при парентеральном) назначении фосфатов [549-551]. В качестве средства повышения [Pi] в кишечнике при реализации заявляемого способа профилактики обострений рецидивирующего риносинусита следует использовать кальция глицерофосфат (внутрь по 1 таблетке, содержащей 200 мг субстанции, три раза в день). В условиях достаточной обеспеченности фосфат-анионом комменсалы желудочно-кишечного тракта становятся относительно мало чувствительными к воздействию других факторов, индуцирующих вирулентный фенотип [552, 553].

Кроме того, гормоны щитовидной железы регулируют экспрессию Se-зависимых пероксидаз (в том числе тиреопероксидаз, обеспечивающих синтез тиреоидных гормонов) и Se-зависимой монодейодиназы (дейодиназа-1, DIO1), осуществляющей конверсию тироксина (T4) в его активную форму трийодтиронин (T3) [554]. В свою очередь, доступность селена определяет функциональное состояние щитовидной железы. При дефиците селена - гипоселенозе - может развиваться состояние недостаточности тиреоидных гормонов (синдром субклинического гипотиреоидизма) [555, 556]. Поэтому, учитывая тот факт, что до 80% населения Российской Федерации имеет селенодефицитный статус [336], при профилактике обострений рецидивирующего риносинусита целесообразно использование физиологических суточных доз микроэлемента селена (1 таблетка препарата «Селен-Актив», содержащая 50 мкг селена, внутрь один раз в день).

Известно, что хронический стресс способствует формированию микроэкологического дисбаланса, а микроэкологические нарушения характеризуются стресс-индуцирующей активностью [66]. Также известно, что хронический стресс (независимо от природы стресс-индуцирующего фактора) проявляется, помимо прочего, подавлением активности дейодиназы-1 (DIO1) [557-559] и стимулированием активности дейодиназы-3 (DIO3), конвертирующей T4 в его реверсивную форму - rT3 [560-562]. А реверсивный T3 (rT3) - конкурентный ингибитор рецептор-зависимых физиологических эффектов T3 [563-566], блокирующий импорт T4 и T3 в клетки [567, 568]. Стресс-ассоциированное повышение уровня кортизола в крови сопровождается реципрокным снижением концентрации T3 и увеличением содержания реверсивного T3 [569-574]. Как и кортизол, синтетические глюкокортикоиды также подавляют активность дейодиназы-1 и стимулируют активность дейодиназы-3 [575], то есть индуцируют проявления гипотиреоидизма со всеми вытекающими последствиями относительно противоинфекционной устойчивости. Поскольку топические кортикостероиды подавляют продукцию IFN-γ [218] (сопровождается персистенцией риновирусов, провоцирует присоединение бактериальной инфекции [219-221]) и, по-видимому, могут способствовать формированию локального гипотиреоидного статуса тканей, постольку использование глюкокортикоидов при профилактике обострений рецидивирующего риносинусита не представляется обоснованным.

Эффективный способ снижения уровня эндотоксина грам-негативных бактерий в кишечном содержимом, а, стало быть, и в крови - пероральное назначение энтеросорбентов. Среди множества энтеросорбентов привлекает внимание препарат «Энтеросгель» - кремнийорганический сорбент, применяемый в виде гидрогеля. Помимо сорбции бактериальных токсинов, энтеросгель избирательно стимулирует рост симбионтных микроорганизмов, подавляет вегетирование нерезидентной микрофлоры и способствует репарации слизистой оболочки кишечника [576, 577]. При реализации заявляемого способа профилактики обострений рецидивирующего риносинусита «Энтеросгель» следует назначать перорально три раза в день через два часа после приема пищи и лекарственных средств по одной столовой ложке курсом две-три недели.

Для сравнительной оценки эффективности профилактики обострений рецидивирующего риносинусита заявляемым способом и по способу-прототипу были сформированы две группы пациентов: основная и контрольная. Критерии отбора пациентов в основную и контрольную группы:

- возраст от 18 до 65 лет;

- длительность заболевания от двух лет;

- отсутствие полипов в сино-назальной области;

- отсутствие врожденных и приобретенных предрасположенностей;

- межрецидивный период, то есть отсутствие симптомов воспаления в течение последних двух-трех недель.

Для оценки влияния профилактики обострений рецидивирующего риносинусита заявляемым способом и по способу-прототипу на носительство патогенов вирусной природы, микробный пейзаж слизистой оболочки носоглотки и микроэкологический статус кишечника выполняли вирусологическое и микробиологическое исследования [578-580]. Взятие материала для исследования с поверхности слизистой оболочки носоглотки производили до начала и по окончании профилактики обострений рецидивирующего риносинусита при помощи стерильного ватного тампона, который затем помещали в транспортную среду Amies для доставки в лабораторию. Для проведения бактериологического исследования кала в те же сроки производили взятие материала массой 2-3 грамма в стерильный контейнер и доставляли в лабораторию. Оценку выраженности микробиологических нарушений при дисбактериозе кишечника производили в соответствии с требованиями ОСТ 91500.11.0004-2003 [581].

Заявляемый способ профилактики обострений рецидивирующего риносинусита обеспечивал выраженное (полное) сокращение распространенности носительства патогенов бактериальной природы на слизистой оболочке носоглотки (таблица 1). Так, если до начала профилактики у всех пациентов основной группы высевались те либо иные виды бактериальных возбудителей (у каждого третьего обследуемого в составе микробной ассоциации), то по окончании профилактики обострений рецидивирующего риносинусита патогенная микрофлора со слизистой оболочки носоглотки не высеялась ни в одном случае. В отличие от этого, как видно из таблицы 1, профилактика обострений рецидивирующего риносинусита по способу-прототипу мало влияла на носительство патогенов бактериальной природы на слизистой оболочке носоглотки.

Заявляемый способ профилактики обострений рецидивирующего риносинусита отличается выраженным сокращением носительства вирусных патогенов на слизистой оболочке носоглотки. Как видно из таблицы 2, заявляемый способ обеспечивал полную санацию слизистой оболочки носоглотки от носительства ОРВИ. В отличие от этого, профилактика обострений рецидивирующего риносинусита по способу-прототипу не обеспечивала санации поверхности слизистой оболочки носоглотки от носительства ОРВИ.

Важным следствием профилактики обострений рецидивирующего риносинусита заявляемым способом (таблица 3) следует признать нормализацию показателей колонизации поверхности слизистой оболочки носоглотки симбионтными микроорганизмами, то есть восстановление эубиоза. Профилактика обострений рецидивирующего риносинусита по способу-прототипу не приводила к купированию микроэкологического дисбаланса в данной микроэкологической нише (таблица 3).

Как видно из таблицы 4, у всех пациентов основной и контрольной групп до начала профилактики обострений рецидивирующего риносинусита диагностировался дисбактериоз кишечника 1 или 2 степени (в большей части 2 степени) микробиологических нарушений. И если под влиянием профилактики обострений рецидивирующего риносинусита заявляемым способом практически у всех пациентов основной группы (у 95,5%) было восстановлено состояние эубиоза кишечника, то способ-прототип микроэкологический дисбаланс в кишечнике не купировал.

Для сравнительной оценки влияния на местную иммунореактивность профилактики обострений рецидивирующего риносинусита заявляемым способом и по способу-прототипу проводили количественное определение иммуноглобулинов в ротовой жидкости методом радиальной диффузии в геле [582], а также содержание лизоцима по Бухарину О.Б. и Васильеву Н.В. [583].

Как видно из таблиц 5 и 6, под влиянием профилактики обострений рецидивирующего риносинусита заявляемым способом имело место статистически значимое увеличение уровней секреторного иммуноглобулина A (sIgA) и лизоцима в ротовой жидкости. В отличие от этого, профилактика обострений рецидивирующего риносинусита по способу-прототипу значимого влияния на уровни IgA, sIgA и лизоцима в ротовой жидкости не оказывала.

Интегральным показателем выраженности микроэкологического дисбаланса (степени микробиологических нарушений), дисфункции эпителиальных барьеров и провоспалительного фона в организме является уровень липополисахарида (эндотоксина) грам-негативных микроорганизмов в системном кровотоке [584-587]. Уровень липополисахарида в крови определяли с помощью набора «Микро-ЛАЛ-тест» [588].

Как видно из таблицы 7, уровень эндотоксина грам-негативных микроорганизмов в системном кровотоке у всех пациентов с рецидивирующим риносинуситом в межрецидивный период высоко значимо (p<0,002) превышал референтный показатель нормы. При этом, профилактика обострений рецидивирующего риносинусита заявляемым способом обеспечила высокодостоверное (p<0,001) снижение концентрации липополисахарида в крови у всех пациентов основной группы (до уровня физиологической нормы). В отличие от этого, профилактика обострений рецидивирующего риносинусита по способу-прототипу значимого влияния на выраженность эндотоксинемии не оказала.

Мукоцилиарный клиренс слизистой оболочки верхних дыхательных путей является одной из составляющих частей первой линии защиты мерцательного эпителия от патогенных агентов [589]. Для оценки эффективности профилактики обострений рецидивирующего риносинусита заявляемым способом и по способу-прототипу исследовали транспортную функцию мерцательного эпителия слизистой оболочки носа и верхнечелюстных пазух посредством использования сахаринового теста [590] и теста с водным раствором Люголя [591].

Как видно из таблиц 9 и 10, время мукоцилиарного транспорта слизистой оболочки полости носа и слизистой оболочки верхнечелюстных пазух у всех пациентов с рецидивирующим риносинуситом в межрецидивный период было значимо увеличено. И только под влиянием профилактики обострений рецидивирующего риносинусита заявляемым способом (в отличие от профилактики по способу прототипу) данный показатель достигал уровня референтного показателя нормы.

В процессе реализации заявляемого способа профилактики обострений рецидивирующего риносинусита ни у одного пациента никаких побочных эффектов и осложнений не отмечено. Динамика частоты обострений рецидивирующего риносинусита под влиянием профилактики заявляемым способом и по способу-прототипу представлена в таблице 11. Как видно, подавляющее большинство пациентов основной группы (90,9%) в течение года за медицинской помощью не обращались, а у остальных пациентов данной группы (9,1%) имело место снижение частоты обращений. В отличие от этого, при профилактике обострений рецидивирующего риносинусита по способу-прототипу за медицинской помощью в течение года обращались все пациенты контрольной группы.

Таким образом, заявляемый способ профилактики обострений рецидивирующего риносинусита путем курсового комплексного назначения препаратов системного и местного действия, оказывающих корригирующее влияние на основные патогенетические механизмы рецидивирующего воспаления слизистой оболочки носа и околоносовых пазух не только более эффективен в сравнении со способом-прототипом, но и достаточно прост в исполнении, хорошо переносится пациентами, не вызывает каких-либо побочных эффектов и для осуществления предполагает использование доступных отечественных официнальных препаратов. Совокупность представленных данных доказывает возможность реализации заявляемого способа (достижения цели изобретения). Обращает на себя внимание обширность перечня назначений, необходимых для реализации заявляемого способа профилактики обострений рецидивирующего риносинусита. Но это продиктовано необходимостью. Новая концепция патогенеза рецидивирующего воспаления слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух в плане профилактики обострений нацеливает, в первую очередь, на купирование микроэкологического дисбаланса, как системного явления, и восстановление колонизационной резистентности эпителиальной выстилки дыхательных путей. А учитывая многоплановость проблем восстановления микроэкологического благополучия и колонизационной резистентности биотопов организма, можно с уверенностью полагать, что достижение данной цели не имеет простого терапевтического решения и предполагает комплексное использование препаратов, воздействующих на основные патогенетические механизмы их формирования.

Заявляемое изобретение удовлетворяет критерию «новизна», так как впервые предлагается способ профилактики обострений рецидивирующего риносинусита, основанный на курсовом, комплексном назначении в межрецидивный период препаратов системного и местного действия, оказывающих корригирующее воздействие на основные патогенетические механизмы рецидивирующего воспаления слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух, посредством проведения стресс-протективной терапии, диетотерапии, терапии по купированию дефицита омега-3 полиненасыщенных жирных кислот, витаминотерапии, пробиотикотерапии, топической и системной терапии пребиотик-подобными препаратами, местной иммунокорригирующей терапии, позволяющий купировать микроэкологический дисбаланс, восстановить колонизационную резистентность биотопов, стимулировать местную противовирусную защиту, вегетирование симбионтных микроорганизмов и тем самым предотвратить рецидивы воспаления слизистой оболочки верхних дыхательных путей.

Заявляемое изобретение удовлетворяет критерию «изобретательский уровень», так как в известных и доступных источниках информации (из уровня техники), содержащих описания способов профилактики обострений рецидивирующего риносинусита, нет сведений (не известны), из которых была бы очевидна возможность достижения положительного эффекта (цели изобретения) - профилактики обострений рецидивирующего риносинусита - посредством системного и местного курсового, комплексного назначения лекарственных средств и диетотерапии, а также пригодность данного подхода для профилактики обострений рецидивирующего риносинусита.

Соответствие критерию «пригодность для применения» доказывается результатами клинических исследований, из которых видно, что заявляемый способ профилактики обострений рецидивирующего риносинусита обеспечивает достижение выраженного клинического эффекта посредством использования доступных в Российской Федерации официнальных лекарственных препаратов. Заявляемый способ профилактики обострений рецидивирующего риносинусита достаточно прост в исполнении и может осуществляться как в стационарных. так и амбулаторных условиях.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Scheid D.C., Hamm R.M. Acute bacterial rhino sinusitis in adults: part I. Evaluation. Am. Fam. Physician. 2004; 70(9): 1685-1692.

2. Masood A., Moumoulidis I., Panesar J. Acute rhinosinusitis in adults: an update on current management. Postgrad. Med. J. 2007; 83(980): 402-408.

3. Лопатин А.С., Гамов В.П. Острый и хронический риносинусит: этиология, патогенез, клиника, диагностика и принципы лечения. М.: Мед. информ. агентство. 2011. 76 с.

4. Slavin R.G., Spector S.L., Bernstein I.L. et al. American College of Allergy, Asthma and Immunology; Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology. The diagnosis and management of sinusitis: a practice parameter update. J. Allergy Clin. Immunol. 2005; 116(6): S13-S17.

5. Fokkens W.J., Lund V.J., Mullol J. et al. European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2012. Rhinol Suppl. 2012; 23(3): 1-298.

6. Anand V.K. Epidemiology and economic impact of rhinosinusitis. Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. Suppl. 2004; 193: 3-5.

7. Лопатин А.С., Свистушкин В.М. Острый риносинусит: этиология, патогенез, диагностика и принципы лечения. Клинические рекомендации. М. 2009. 26 с.

8. Hastan D., Fokkens W.J., Bachert C. et al. Chronic rhinosinusitis in Europe - an underestimated disease. A GA2LEN study. Allergy. 2011; 66(9): 1216-1223.

9. Стручанский Л.С., Каманин Е.И. Антибактериальная терапия инфекций в оториноларингологии. Рус. мед. журнал. 1998; 6(11): 684-693.

10. Пискунов Г.З., Пискунов С.З. Клиническая ринология. М.: Миклош. 2002. с.225-233. (390 с.)

11. Summary Health Statistics for U.S. Adults: National Health Interview Survey, 2007. National Center for Health Statistics. Vital Health Stat. 2009; 10(240).

12. Summary Health Statistics for U.S. Adults: National Health Interview Survey, 2010. National Center for Health Statistics. Vital Health Stat. 2012; 10(2520.

13. Hamilos D.L., Baroody F.M. (Eds.) Chronic rhinosinusitis: pathogenesis and medical management. N.Y.: Informa Healthcare. 2007. 368р.

14. Пикунов Г.З., Пискунов С.З. К вопросу о классификации синуситов. Рос. ринол. 1977; 2:13.

15. Туровский А.Б. Лечение и меры профилактики рецидивирующего бактериального синусита. Дисс. … канд. мед. наук. М. 2009. 209 с.

16. Choi S.H., Нал M.Y., Ahn Y.M. et al. Predisposing factors associated with chronic and recurrent rhinosinusitis in childhood. Allergy Asthma Immunol. Res. 2012; 4(2): 80-84.

17. Bhattacharyya N. Incremental health care utilization and expenditures for chronic rhinosinusitis in the United States. Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 2011; 120(7): 423-427.

18. Сакович А.Р. Синуситы: клинико-эпидемиологический анализ. Военная медицина: научно-практический рецензируемый журнал. 2009; 3: 60-62.

19. Magris A., Paluch-Oles J., Koziol-Montewska М. Microbiology aspects of rhinosinusitis. In: Pecular aspects of rhinosinusitis. Marseglia G.L., Caimmi D.P. (Eds.) 2011. p.27-38.

20. U.S. Department of Health and Human Services. Agency for Healthcare Research and Quality. Acute rhinosinusitis in adults. National Guideline Clearinghouse. (2011). www.guideline.gov/content.aspxid=34408.

21. Lund V.J. Health related quality of life in sinonasal disease. Rhinology. 2001; 39(4): 182-186.

22. Schaiek P. Rhinosinusitis - its impact on quality of life. In: Peculiar aspects of rhinosinusitis. Marseglia G.L., Caimmi D.P. (Eds.) 2011. www.intechopen. com/download/pdf/24280.

23. Rudmik L., Smith T.L. Quality of life in patients with chronic rhinosinusitis. Curr. Allergy Asthma Rep. 2011; 11(3): 247-252.

24. Velasco e Cruz A.A., Demarco R.C., Valera F.C. et al. Orbital complications of acute rhinosinusitis: a new classification. Braz. J. Otorhinolaryngol. 2007; 73(5): 684-688.

25. Bayonne E., Kania R., Tran P. et al. Intracranial complications of rhinosinusitis. A review, typical imaging data and algorithm of management. Rhinology. 2009; 47(1): 59-65.

26. Kastner J., Taudy M., Lisy J. et al. Orbital and intracranial complications after acute rhinosinusitis. Rhinology. 2010; 48(4): 457-461.

27. Гюсан А.О., Кубанова A.A., Узденова Р.Х. Риносинусогенные орбитальные осложнения: распространенность и принципы лечения. Вестн. оториноларингол. 2010; 4: 46-47.

28. Куранов Н.И. Орбитальные и внутричерепные осложнения риносинусита. Вестн. оториноларингол. 2001; 4:46-47.

29. Gois C.R.T., Pereira C.U., D′Avila J.S., Melo V.A. Intracranial complications of rhinosinusitis. Int. Arch. Otorhinolaryngol. 2005; 9(4): 264-269.

30. Chester A.C. Symptoms of rhinosinusitis in patients with unexplained chronic fatigue or body pain: a pilot study. Arch. Intern. Med. 2003; 163(15): 1832-1836.

31. Meltzer E.O., Szwarcberg J., Pill M.W. Allergic rhinitis, asthma, and rhinosinusitis: diseases of the integrated airway. J. Manag. Care Pharm. 2004; 10(4): 310-317.

32. Yang P.C., Liu Т., Wang B.Q. et al. Rhinosinusitis derived staphylococcal enterotoxin В possibly associates with pathogenesis of ulcerative colitis. BMC Gastroenterol. 2005; 5: 28. Doi: 10.1186/1471-230-5-28.

33. Wasan A., Fernandez E., Jamison R.N. Association of anxiety and depression with reported disease severity in patients undergoing evaluation for chronic rhinosinusitis. Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 2007; 116(7): 491-497.

34. Bourdin A., Gras D., Vachier I., Chanez P. Upper airway x 1: allergic rhinitis and asthma: united disease through epithelial cells. Torax. 2009; 64(11): 999-1004.

35. Litvack J.R., Mace J., Smith T.L. Role of depression in outcomes of endoscopic sinus surgery. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2011; 144(3): 446-451.

36. Sasama J., Sherris D.A., Shin D.A. et al. New paradigm for the roles of fungi and eosinophils in chronic rhinosinusitis. Curr. Opin. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2005; 13(1): 2-8.

37. Kato A., Schleimer R.P. Beyond inflammation: airway epithelial cells are at the interface of innate and adaptive immunity. Curr. Opin. Immunol. 2007; 19(6): 711-720.

38. Backert C., Gevaert P., Zhang N. et al. Role of staphylococcal superantigens in upper airway disease. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2008; 8(1): 34-38.

39. Tieu D.D., Kern R.C., Schleimer R.P. Alterations in epithelial barrier function and host defense responses in chronic rhinosinusitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2009; 124(1): 37-42.

40. Cohen M., Kofonow J., Nayak J.V. et al. Biofilms in chronic rhinosinusitis: a review. Am. J. Rhinol. Allergy. 2009; 23(3): 255-260.

41. Tan B.K., Schleimer R.P., Kern R.C. Perspectivies on the etiology of chronic rhinosinusitis. Curr. Opin. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2010; 18(1): 21-26.

42. Туровский А.Б. Лечение и меры профилактики рецидивирующего бактериального синусита. Дисс. … докт. мед. наук. 2009. M. 209 с.

43. Cain R.B., Lal D. Update on the management of chronic rhinosinusitis. Infect. Drug. Resist. 2013; 6: 1-14.

44. Manes R.P., Batra P.S. Etiology, diagnosis and management of chronic rhinosinusitis. Expert Rev. Antiinfect. Ther. 2013; 11(1): 25-35.

45. Михайлов Ю.Х. Этипатогенетические механизмы острых и хронических риносинуситов (системный анализ результатов клинических исследований). Дисс. … докт. мед. наук. СПб. 2005. 250 с.

46. Приказ Минздравсоцразвития РФ от 29.11.2004. №289 «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным синуситом».

47. Приказ Минздрава России от 22.12.2012. №1203Н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи хроническом синусите».

48. Патент РФ 2365347 C1.

49. Патент РФ 2077276 C1.

50. Тарасова Г.Д. Возможности профилактики рецидивов хронического риносинусита. Русский мед. журнал. 20074 15(1): 3-6.

51. Савенко И., Ильина И. Роль кишечных инвазий в патогенезе рецидивирующих бактериальных риносинуситов в детском возрасте. Лаборатория слуха и речи НИЦ СПб им академика И.П. Павлова, www.doclor.ru. Научная работа.

52. Патент РФ 2403071 C1.

53. Шарипова Э.Р. Интерлейкин-1β в иммунопатогенезе рецидивирующих гнойных риносинуситов. Автореф. дисс. … канд. мед. наук. СПб. 2007. 24 с.

54. Лучихин Л.А., Полякова Т.С., Миронов А.А. Опыт применения препарата ИРС-19 для профилактики и лечения воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей. Новости оториноларингол. 20014 2: 183-184.

55. Лучихин Л.А., Тетцоева З.М., Богданец С.А. Иммунотерапия препаратом ИРС-19 больных острым и хроническим синуситом. Вестник оториноларингол. 2002; 3: 44-46.

56. Сулоева С.В. Клинико-иммунологическая эффективность топического иммуномодулятора бактериального происхождения у детей и подростков с ВИЧ-инфекцией и детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных женщин. Дисс. … канд. мед. наук. Нижний Новгород. 2005. 172 с.

57. Тетеркина М.Н., Лопатин А.С. Клиническая оценка эффективности препарата ИРС19 в профилактике обострений хронического/рецидивирующего риносинусита. Российская ринология. 2007; 3: 22-24.

58. Maciorkowska E., Kaczmarski M., Cudowska B. et al. The assessment of the therapeutic effectiveness of IRS-19 in allergic children with recurrent or chronic respiratory infections. Rocz. Akad. Med. Bialymst. 1995; 40(3): 619-624.

59. Антонив В.Ф., Флимочкина К.В., Элькун Г.Б. и др. Иммунокоррригирующая терапия в комплексном лечении риносинусита. Вестник оториноларингол. 2013; 1: 81-84.

60. Hawrelak J.A., Myers S.P. The causes of intestinal dysbiosis: a review. Alternat. Med. Rev. 2004; 9(2): 180-197.

61. Несвижский Ю.В., Богданова Е.А., Воробьев А.А. Изучение влияния Staphylococcus aureus на микробиоценоз желудочно-кишечного тракта крыс. Вестник РАМН. 2006; 9-10: 82-82.

62. Tan L., Psaltis A., Baker L.M. et al. Aberrant mucin glycoprotein patterns of chronic rhinosinusitis patients with bacterial biofilms. Am. J. Rhinol. Allergy. 2010; 24(5): 319-324.

63. Pedersen A., Zachariae R., Bovbjerg D.H. Influence of psychological stress on upper respiratory infection - a meta-analysis of prospective studies. Psychosom. Med. 2010; 72(8): 823-832.

64. Lee Y.K., Mazmanian S.K. Has the microbiota played a critical role in the evolution of the adaptive immune system? Science. 2010; 330(6012): 1768-1773.

65. Ichinohe Т., Pang I.K., Kumamoto Y. et al. Microbiota regulates immune defense against respiratory tract influenza A virus infection. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011; 108(13): 5354-5359.

66. Микроэкология: фундаментальные и прикладные проблемы. Под ред. Н.Н. Плужникова, Я.А. Накатиса, О.Г. Хурцилавы. СПб.: Изд-во Сев.-Зап. мед. университет. 2012. 304 с.

67. Li N., Li Q., Zhou X.D. et al. Chronic mechanical stress induces mucin 5AC expression in human bronchial epithelial cells through ERK dependent pathways. Mol. Biol. Rep. 2012; 39(2): 1019-1028.

68. Cohen S., Janicki-Deverts D., Doyle W.J. et al. Chronic stress, glucocorticoid receptor resistance, inflammation, and disease risk. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012; 109(16): 5995-5999.

69. Belkaid Y., Naik S. Compartmentalized and systemic control of tissue immunity by commensals. Nat. Immunol. 2013; 14(7): 646-653.

70. Stengel A., Tache Y. Neuroendocrine control of the gut during stress: corticotropin-releasing factor signaling pathways in the spotlight. Annu. Rev. Physiol. 2009; 71: 219-239.

71. Almeida-Reis R., Toledo A.C., Reis F.G. et al. Repeated stress reduces mucociliary clearance in animals with chronic allergic airway inflammation. Respir. Physiol. Neurobiol. 2010; 173(1): 79-85.

72. Leick Е.А., Reis F.G., Honorio-Neves F.A. et al. Effects of repeated stress on distal airway inflammation, remodeling and mechanics in an animal model of chronic airway inflammation. Neuroimmunomodulation. 2012; 19(1): 1-9.

73. Hutchinson M.R., Loran L.C., Zhang Y. et al. Evidence that tri cyclic small molecules may possess Toll-like receptor and MD-2 activity. Neurosci. 2010; 168(2): 551-563.

74. Hess A., Bloch W., Rocker J. et al. Detection of nitric oxide synthases in physiological and pathophysiological processes of the nasal mucosa. HNO. 2000; 48(7): 489-495.

75. Chiba Y., Matsuo K., Sakai H. et al. Increased expression of inducible nitric oxide synthase in nasal mucosae of guinea pigs with induced allergic rhinitis. Am. J. Rhinol. 2006; 20(3): 336-341.

76. Farghaly H.S., Abdel-Zaher A.O., Mostafa M.G., Kotb H.I. Comparative evaluation of the effect of tricyclic antidepressants on inducible nitric oxide synthase expression in neuropathic pain model. Nitric Oxide. 2012; 27(2); 88-94.

77. Marques R.H., Reis F.G., Starling C.M. et al. Inducible nitric oxide synthase inhibition attenuates physical stress-induced lung hyper-responsiveness and oxidative stress in animals with lung inflammation. Neuroimmunomodulation. 2012; 19(3): 158-170.

78. Food and Drug Administration. Food labeling: healthy claims; oats and coronary heart disease: proposed rule. 01.23.1997. Federal Register. 1997; 62(15): 3584-3601.

79. Lupton J.R., Turner N.D. Dietary fiber and coronary disease: does the evidence support an association. Curr. Atheroscler. Rep. 2003; 5(6); 500-505.

80. Andoh A., Tsujikawa Т., Fujiyama Y. Role of dietary fiber and short-chain fatty acids in the colon. Curr. Pharm. Des. 2003; 9(4): 347-458.

81. Karaki S.I., Mitsui R., Hayashi H. et al. Short-chain fatty acids receptor GPR43 is expressed by enteroendocrine cells and mucosal mast cells in rat intestine. Cell Tissue Res. 2006; 324(3): 353-360.

82. Tazoe H., Otomo Y., Kaji I. et al. Roles of short-chain fatty acids receptors, GPR41 and GPR43, on colon functions. J. Physiol. Pharmacol. 2008; 59(2): 251-262.

83. Le Poul E., Loison C., Struif S. et al. Functional characterization of human receptors for short-chain fatty acids and their role in polymorphonuclear cell activation. J. Biol. Chem. 2003; 278(28): 25481-25489.

84. Dayl J.W. Alkylxanthines as research tools. J. Auton. Nerv. Syst. 2000; 8(1-3): 44-52.

85. Yamada J., Hamuro J., Hatanaka H. et al. Alleviation of seasonal allergy symptoms with superfine beta-1,3-glucan: a randomized study. J. Allergy Clin. hnmunol. 2007; 119(5): 1119-1126.

86. Sandvik A., Wang Y.Y., Morton M.C. et al. Oral and systemic administration of beta-glucan protects against lipopolysaccharide-induced shock and organ injury in rats. Clin. Exp. Immunol. 2007; 148(1): 168-177.

87. Tsoni S.V., Brown G.D. Beta-glucans and Dectin-1. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2008; 1143:45-60.

88. Catalli A., Kulka M. Chitin and β-glucan polysaccharides as immunomodulators of airway inflammation and atopic disease. Recent Path. Endocrin. Metabol. Immune Drug Disc. 2010; 4(3): 175-189.

89. Daou C., Zhang H. Oat beta-glucan: its role in health promotion and prevention of diseases. Comp. Rev. Food Sci. Food Safety. 2012; 11(4): 355-365.

90. Vannucci L., Krizan J., Sima P. et al. Immunostimulatory properties and antitumor activities of glucans. Int. J. Oncol. 2013; 43(2): 357-364.

91. Rice P.J., Adams E.L., Ozmet-Scelton T. et al. Oral delivery and gastrointestinal absorption of soluble glucans stimulate increased resistance to infectious challenge. J. Pharm. Exp. Ther. 2005; 314(3): 1079-1086.

92. Бета-глюканы. http://www.nazdorovye.ru/glucan.html.

93. Babineau T.J., Hackford A., Kenler A. et al. A phase II multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study of three dosages of an immunomodulators (PGG-glucan) in high-risk surgical patients. Arch. Surg. 1994; 129(11): 1204-1210.

94. Miura N.N., Ohno N., Aketagawa J. et al. Blood clearance of (1-□3)-beta-glucan in MLR lpr/lpr mice. FEMS Immun. Med. Microbiol. 1996; 13(1): 51-57.

95. Wolever T.M.S., Tosh S.M., Gibbs A.L. et al. Physicochemical properties of oat β-glucan influence its ability to reduce serum LDL cholesterol in humans: a randomized clinical trial. Am. J. Clin. Nutr. 2010; 92(4): 723-732.

96. Chihara G. Recent progress in immunopharmacology and therapeutic effects of polysaccharides. Dev. Biol. Stand. 1992; 77: 191-197.

97. Beck E. Oats and beta-glucan affecting weight and safety. Cardiovasc. Med. General Pract. 2011; 15:8.

98. Tzinabos A.O., Gibson F.C., Cisneros R.L., Kasper D.L. Protection against experimental intraabdominal sepsis by two polysaccharide immunomodulators. J. Infect. Dis. 1998; 178(1): 200-206.

99. Bedirli A., Gokahmetoglu S., Sakrak O. et al. Prevention of intraperitoneal adhesion formation using beta-glucan after ileocolic anastomosis in a rat bacterial peritonitis. Model. Am. J. Surg. 2003; 185(4): 339-343.

100. Vetvika V., Thornton B.P., Ross G.D. Soluble beta-glucan polysaccharide binding to the lectin site 0f neutrophil or natural killer cell complement receptor 3 (CD116/CD18) generates a primed state of receptor capable of mediating cytotoxicity of iC3b-opsonised target cells. J. Clin. Invest. 1996; 98(1): 50-61.

101. Akramiene D., Kondrotas A., Didziapetriene J., Kevelaitis E Effects of β-glucans on the immune system. Medicina. 2007; 43(8): 597-606.

102. Tsoni S.V., Brown G.D. Beta-glucans and Dectin-1. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2008; 1143:45-60.

103. Vanucci L., Krizan J., Sima P. et al. Immunostimulatory properties and antitumor activities of glucans. Int. J. Oncol. 2013; 43(2): 357-364.

104. Dongowaki G., Huth M., Gebhardt E., Flamme W. Fiber-rich barley products beneficially affect the intestinal tract of rats. J. Nutr. 2002; 132(12): 3704-3714.

105. Jaskari J., Kontula P., Siitonen A. et al. Oat beta-glucan and xylan hydrolysates as selective substrates to Bifidobacterium Lactobacillus strains. Appl. Microbiol. Biotechnol. 1998; 49(2): 175-181.

106. Murphy P., Bello F.D., O′Doherty J.V. et al. Effects of cereal β-glucans and enzyme inclusion on the porcine gastrointestinal microbiota. Anaerobe. 2012; 18(6): 557-565.

107. Murphy P., Bello F.D., O′Doherty J. et al. Analysis of bacterial community shifts in the gastrointestinal tract of pigs fed diets supplemented with β-glucan from Laminaria digitata, Laminaria hyperborean and Saccharomyces cerevisiae. Animal. 2013; 7(7): 1079-1087.

108. Stamenova D., Labaj J., Krizkova L. et al. Protective effects of fungal (1-□3)-beta-D-glucan derivatives against oxidative DNA lesions in V79 hamster lung cells. Cancer Lett. 2003; 198(2): 153-160.

109. Kayali H., Ozdaq M.F., Kahraman S. et al. The antioxidant effect of beta-glucan on oxidative stress status in experimental spinal cord injury in rats. Neurosurg. Rev. 2005; 28(4): 298-302.

110. Senoglu N., Yuzbasioglu M.F., Aral M. et al. Protective effects of N-acetylcysteine and beta-glucan pretreatment on oxidative stress in cecal ligation and puncture model of sepsis. J. Invest. Surg. 2008; 21(5): 237-243.

111. Shaki F., Purahmad J. Mitochondrial toxicity of depleted uranium: protection by beta-glucan. Iranian J. Pharm. Res. 2013; 12(1): 131-140.

112. Corda R., Biddau P., Corrias A., Puxeddu E. Conalbumin in the treatment of acute enteritis in the infant. Int. J. Tissue React. 1983; 5(1): 117-123.

113. Stevens L. Egg white protein. Comp. Biochem. Physiol. B. 1991; 100(1): 1-9.

114. Kotanko P., Carter M., Levin N.W. Intestinal bacterial microflora - a potential source of chronic inflammation in patients with chronic kidney disease. Nephrol. Dial. Transplant. 2006; 21(8): 2057-2060.

115. Innis S.M. Dietary (n-3) fatty acids and drain development. J. Nutr. 2007; 137(4): 855-859.

116. Cortes E., Hidalgo M.J., Rizo-Baeza M.M. et al. High ratio of omega 6/omega 3 ratio children with neuropathies: cause of effect. Nutr. Hop. 2013; 18(4): 116501170.

117. McNamara R.K. Membrane omega-3 fatty acid deficiency as a preventable risk factor for comorbid coronary heart disease in major depressive disorders. Cardiovasc. Psychiatry Neurology. 2009; ID 362 795. 13 p.

118. Itariu B.K., Zeyda M., Leitner L. et al. Treatment with n-3 polyunsaturated fatty acids overcomes the inverse association of vitamin D deficiency with inflammation in severely obese patients: a randomized controlled trial. PLoS ONE. 2013; 8(1): e54634.

119. Sinopoulos A.P. Dietary omega-3 fatty acid deficiency and high fructose intake in the development of metabolic syndrome, brain metabolic abnormalities, and non-alcoholic fatty liver disease. Nutrients. 2013; 5: 2901-2923. Dot: 10.3390/nu5082901.

120. Lafourcade M., Larrieu Т., Mato S. et al. Nutritional omega-3 deficiency abolishes endocannabinoid-mediated neuronal functions. Nat. Neurosci. 2011; 14(3): 345-350.

121. Kim H.Y., Spector A.A. Synaptamide, endocannabinoid-like derivative of docosahexaenoic acid with cannabinoid-independent function. PLEFA. 2013; 88(1): 121-125.

122. McNamara R.K., Jandacek P., Rider T. et al. Omega-3 fatty acid deficiency increases constitutive pro-inflammatory cytokine production in rats: relationship with central serotonin turnover. PLEFA. 2010; 93(4-6): 185-191.

123. Nieminen L.R., Malino K.K., Mehta N. et al. Relationship between omega-3 fatty acids and plasma neuroactive steroids in alcoholism, depression and controls. PLEFA. 2006; 75(4-5): 309-314.

124. Liu Y., Chen F., Li Q. et al. Fish oil alleviates activation of hypothalamic-pituitary-adrenal axis associated with inhibition of TLR4 and NOD signaling pathways in weaned piglets after a lipopolysaccharide challenge. J. Nutr. 2013;

125. Gosh S., Molcan E., DeCoffe D. et al. Diets rich in n-6 PUFA induce intestinal microbial dysbiosis in aged mice. Br. J. Nutr. 2013; 110(3): 515-525.

126. Gosh S., DeCoffe D., Brown K. et al. Fish oil attenuates omega-6 polyunsaturated fatty acid-induced dysbiosis and infectious colitis but impair LPS dephosphorylation actively causing sepsis. PLoS ONE. 2013; 8(2): e55468.

127. Miyauchi S., Hirasawa A., Iga T. et al. Distribution and regulation of protein expression of free fatty acid receptor GPR120. Naunyn Schmidebergs Arch. Pharmacol. 2009; 379(4): 427-434.

128. Harisawa А., Нага Т., Katsuma S. et al. Free fatty acid receptors and drug discovery. Biol. Pharm. Bull. 2008; 31(10): 1847-1851.

129. Yang Y.C., Lii C.K., Wei Y.L. et al. Docosahexaenoic acid inhibition of inflammation is partially via cross-talk between Nrf2/heme oxygenase 1 and IKK/NF-kB pathways. J. Nutr. Biochem. 2013. 24(1): 204-212.

130. Lee J.Y., Sohn K.H., Rhee S.H., Hwang D. Saturated fatty acids, but not unsaturated fatty acids, induce the expression of cyclooxygenase-2 mediated through Toll-like receptor 4. J. Biol. Chem. 2001; 276(20): 16683-16689.

131. Massaro M., Habib A., Lubrano L. et al. The omega-3 fatty acid docosahexaenoate attenuates endothelial Cyclooxygenase-2 induction through both NADP(H) oxidase and PKC epsilon inhibition. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006; 103(41): 15184-15189.

132. Serhan C.N. Resolvins and protectins: novel lipid mediators in anti-inflammation and resolution. Scand. J. Food Nutr. 2006; 50(52): 68-78.

133. Groeger A., Cippolina С., Cole M.P. et al. Cyclooxygenase-2 generates anti-inflammatory mediators from omega-3 fatty acids. Nat. Chem. Biol. 2010; 6(6): 433-441.

134. Seki H., Fukunaga K., Arita M. et al. The anti-inflammatory and pro-resolving mediator resolving El protects mice from bacterial pneumonia and acute lung injury. J. Immunol. 2010; 184(2): 836-843.

135. Cippolina С., Salvatore S., Freeman B.A., Schopfer F.J. Late-breaking abstract: cyclooxygenase- and lipoxygenase-dependent generation of omega-3 electrophilic fatty acid-derivatives with anti-inflammatory properties. Eur. Respir. Soc. Ann. Congress. Amsterdam. 2011; p.763.

136. Das U.N. Lipoxins, resolvins, protectins, maresins and nitrolipids, and their clinical implications with specific reference to cancer: Part I. Clin. Lipidology. 2013; 8(4): 437-463.

137. Marcon R., Bento A.F., Dutra R.C. et al. Maresin 1, a proresolving lipid mediator derived from omega-3 polyunsaturated fatty acids, exerts protective actions in murine models of colitis. J. Immunol. 2013; 191(8): 4288-4298.

138. Dalli J., Zhu M., Vlasenko N.A. et al. The novel 13S,14S-epoxy-maresin is converted by human macrophages to maresin 1 (MaR1), inhibits leukotriene A4 hydrolase (LTA4H), and shifts macrophage phenotype. FASEB J. 2013; 27(7): 2573-2583.

139. Saedisomeolia A., Wood L.G., Carg M.L. et al. Anti-inflammatory effects of long-chain n-3 PUFA in rhinovirus-infected cultured epithelial cells. Br. J. Nutr. 2009; 101(4): 533-540.

140. Rajendiran E. The differential effects of omega-6 and omega-3 polyunsaturated fatty acids on intestinal microbial ecology and host redox responses. A thesis … master of science. The University of British Columbia (Okanagan). 2012. 86 p.

141. Mallampalli R.K., Salome R.G., Spector A.A. Regulation of CTP: choline-phosphate cytidylyltransferase by polyunsaturated n-3 fatty acids. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 1994; 267 (6 Pt1): L641-L648.

142. Hillaire M.L.B., van Eijk M., van Trierum S.E. et al. Assessment of the antiviral properties of recombinant porcine SP-D against various influenza A virus in vitro. PLoS One. 2011; 6(9): e25005.

143. Uhliarova В., Svec M., Calkovska A. Surfactant and its role in the upper respiratory system and Eustachian tube. Acta Medica Martiniana. 2012; 12(1): 12-21.

144. Bersani I., Kunzmann S., Speer C.P. Immunomodulatory properties of surfactant preparations. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2013; 11(1): 99-110.

145. Richardson K.E., Xue Z., Huang Y. et al. Physicochemical and antibacterial properties of surfactant mixtures with quatemized chitosan microgels. Carbohydr. Polym. 2013; 93(2): 709-717.

146. Barlett J., Gakhar L., Penterman J. et al. PLUNG: a multifunctional surfactant of the airways. Biochem. Soc. Trans. 2011; 39(4): 1012-1016.

147. Saini A., Harjai K., Chhibber S. Inhibitory effect of polyunsaturated fatty acids on apoptosis induced by Streptococcus pneumoniae in alveolar macrophages. Indian J. Med. Res. 2013; 137(8): 1193-1198.

148. Jing K., Song K.S., Shin S. et al. Docosahexaenoic acid induces autophagy through p53/AMPK/mTOP signaling and promotes apoptosis in human cancer cells harboring wild-type p53. Autophagy. 2011; 7(11): 1348-1358.

149. Rovito D., Giordano C., Vizza D. et al. Omega-3 PUFA ethanolamides DHEA and EPEA induce autophagy through PPARγ activation in MCF-7 breast cancer cells. J. Cell. Physiol. 2013; 228(6): 1314-1322.

150. Morita M., Kuba K., Ichikawa A. et al. The lipid mediator protectin D1 inhibits influenza virus replication and improves severe influenza. Cell. 2013; 153(1): 112-125.

151. Garcia-Sastre A. Lesions from lipids in the fight against influenza. Cell. 2013. 154(1): 22-23.

152. Gwaltney J.M.Jr., Wiesinger B.A., Patrie J.T. Acute community-acquired bacterial sinusitis: the value of antimicrobial treatment and the natural history. Clin. Infect. Dis. 2004; 38(2): 227-233.

153. Aring A.M., Chan M.M. Acute rhinosinusitis in adults. Am. Fam. Physician. 2011; 83(9): 1057-1063.

154. Spite M., Serhan C.N. Novel lipid mediators promote resolution of acute inflammation impact of aspirin and statins. Circ. Res. 2010; 107(10): 1170-1184.

155. Serhan C.N., Fredman G., Yang R. et al. Novel proresolving aspirin-triggered DHA pathway. Chem. Biol. 2011; 18(8): 976-987.

156. Singer P., Shapiro H., Thiella M. et al. Anti-inflammatory properties of omega-3 fatty acids in critical illness: novel mechanisms and an integrative perspective. Intensive Care Med. 2008; 34(9): 1580-1592.

157. Andersson U., Tracey K.J. Neural reflexes in inflammation and immunity. J. Exp. Med. 2012; 209(6): 1057-1068.

158. Vukelic M., Qing X., Redecha P. et al. Cholinergic receptor modulate immune complex-induced inflammation in vitro and in vivo. J. Immunol. 2013; 191(4): 1800-1807.

159. Zhao M., He X., Bi X.Y. et al. Vagal stimulation triggers peripheral vascular protection through the cholinergic anti-inflammatory pathway in a rat model myocardial ischemia/reperfusion. Basic Res. Cardiol. 2013; 108(3): 345. Doi: 10.1007/s00395-013-0345-l.

160. Gigliotti J.C., Huang L., Ye H. et al. Ultrasound prevents renal ischemia-reperfusion injury by stimulating the splenic cholinergic anti-inflammatory pathway. J. Am. Soc. Nephrol. 2013; 24(9): 1451-1460.

161. Hougardy J.M., Sadis C., Le Moine A. Ultrasonic stimulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway for renal protection. J. Am. Soc. Nephrol. 2013; 24(9): 1340-1342.

162. Huang C.B., Ebersole J.L. A novel bioactivity of omega-3 polyunsaturated fatty acids and their ester derivatives. Mol. Oral. Microbiol. 2010; 25(1): 75-80.

163. Bailey K.L., LeNan T.D., Yanov D.A. et al. Non-typeable Haemophilus influenza decreases cilia beating via protein kinase C epsilon. Respir. Res. 2012; 13:9. http://respiratory-research.com/content/3/1/49.

164. Tetaert D., Pierre M., Demeyer D. et al. Dietary n-3 fatty acids have suppressive effects on mucin upregulation in mice infected with Pseudomonas aeruginosa. Respir. Res. 2007; 8:39. Doi: 10.1186/1465-9921-8-39.

165. Calder P.C. Fatty acids and inflammation: the cutting edge between food and pharma. Eur. J. Pharmacol. 2011; 668(S.1): S50-S58.

166. Calder P.C. Mechanisms of action of (n-3) fatty acids. J. Nutr. 2012; 142(3): 592S-599S.

167. Novak Т.Е., Babcock T.A., Jho D.H. et al. NF-kB inhibition by ω-3 fatty acids modulates LPS-stimulated macrophage TNF-α-transcription. Am. J. Physiol. 2003; 284(1): L84-L89.

168. Gao L., Wang J., Sekhar K.P. et al. Novel n-3 fatty acid oxidation products activate Nrf2 by destabilizing the association between Keap1 and Cullin3. J. Biol. Chem. 2007; 282(4): 2529-2537.

169. Clarke S.D., Gasperikova D., Nelson C. et al. Fatty acid regulation of gene expression: a genomic explanation for the benefits of the Mediterranean diet. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2002; 967: 283-298.

170. Deckelbaum R.J., Worgall T.S., Seo T. n-3 Fatty acids and gene expression. Am. J. Clin. Nutr. 2006; 83(6): S1520-S1525.

171. Jump D.B. N-3 polyunsaturated fatty acid regulation of hepatic gene transcription. Curr. Opin. Lipidol. 2008; 19(3): 242-247.

172. Di Nunzio M., van Deursen D., Verhoeven A.J., Borboni A. n-3 and n-6 Polyunsaturated fatty acids suppress sterol regulatory element binding protein activity and increase flow of non-esterified cholesterol in HepG2 cells. Br. J. Nutr. 2010; 103(2): 161-167.

173. Zuniga J., Cancino M., Medina F. et al. N3-PUFA supplementation triggers PPAR-α activation and PPAR-α/NF-kB interaction: anti-inflammatory implications in liver ischemia-reperfusion injury. PLoS One. 2011; 6(12): е28502.

174. Schmidt S., Willers J., Stahl F. et al. Regulation of lipid metabolism-related gene expression in whole blood cells of normo- and dyslipidemic men after fish oil supplementation. Lipids Health Dis. 2012; 11: 172. Doi: 10.1186/1476-511x-11-172.

175. Schmidt S., Stahl F., Mutz K.O. et al. Transcriptome-based identification of antioxidative gene expression after fish oil supplementation in normo- and dyslipidemic men. Nutr. Metab. 2012; 9(1): 45.

176. Vanden Heuvel J.P. Nutrigenomics and nutrigenetics of ω-3 polyunsaturated fatty acids. Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 2012; 108: 75-112.

177. Bomba A., Nemcova R., Gancarcikova S. et al. The influence of omega-3 polyunsaturated fatty acids (omega-3 PUFA) on lactobacilli adhesion to intestinal mucosa and on immunity in gnotobiotic piglets. Berl. Munch. Tierarztl. Wochenschr. 2003; 116(7-8): 312-316.

178. Kastel R., Bomba A., Vasko L. et al. The effect of probiotics potentiated with polyunsaturated fatty acids on the digestive tract of germ-free piglets. Veterinami Medicina. 2007; 52(2): 63-68.

179. Маянский А.Н. Дисбиоз: иллюзии и реальность. Педиатрия. 2004; 4:80-88.

180. Dennou E., Pridmore R.D., Berger B. et al. Identification of genes associated with long-gut-persistence phenotype of the probiotic Lactobacillus johnsonii strain NCC533 using a combination ofgenomics and transcriptome analysis. J. Bacteriol. 2008; 190(9): 3161-3168.

181. Saxelin M., Lassig A., Karjalainen H. et al. Persistence of probiotic strains in the gastrointestinal tract when administered as capsules, yoghurt, or cheese. Int. J. Food Microbiol. 2010; doi: 10.1016/j.ifoodmicro.2010.10.009.

182. Remus D.M., Bongers R.S., Meijerink M. et al. Impact of Lactobacillus plantarum sortase on target protein sorting, gastrointestinal persistence, and host immune response modulation. J. Bacteriol. 2013; 195(3): 502-509.

183. Marraffini L.A., Dedent A.C., Schneewind O. Sortases and the art of anchoring proteins to the envelopes of gram-positive bacteria. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2006; 70(1): 192-221.

184. Lebeer S., Vanderleyder J., De Keersmaeker S.C. Genes and molecules of Lactobacilli supporting probiotic action. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2008; 72(4): 728-764.

185. Remus D.M. Molecular analysis of candidate probiotic effector molecules of Lactobacillus plantarum. Thesis … the degree of doctor at Wageningen University. 2012. 187 p.

186. Kim S.W., Suda W., Kim S. et al. Robustness of gut microbiota of healthy adults in response to probiotic intervention revealed by high-throughput pyrosequencing. DNS Res. 2013. 20(3): 241-253.

187. Kleerebezem M., Vaughan E.E. Probiotic and gut Lactobacilli and Bifidobacteria: molecular approach to study diversity and activity. Annu. Rev. Microbiol. 2009; 63: 269-290.

188. Remus D.M., Kleerebezem M., Bron P.A. An intimate tet-a-tet - how probiotic lactobacilli communicate with the host. Eur. J. Pharmacol. 2011; 668(A.1): S33-S42.

189. Gonzalez-Rodrigues I., Ruiz L., Gueimonde M. et al. Factors involved in the colonization and survival of Bifidobacteria in the gastrointestinal tract. FEMS Microbiol. 2013; 340(1): 1-10.

190. Ried G., Jass J., Sebulsky M.T. Potential uses of probiotics in clinical practice. Clin. Microbiol. Rev. 2003; 16(4): 658-672.

191. De Vrese M., Schrezenmeir J. Probiotics, prebiotics, and synbiotics. Adv. Biochem. Eng. Biotechnol. 2008; 11: 1-66.

192. Rauch M., Lynch S.V. Probiotic manipulation of the gastrointestinal microbiota. Gut Microbes. 2010; 1(5): 335-338.

193. Ohiand C.L., Mac Naughton W.K. Probiotic bacteria and intestinal epithelial barrier function. Gastrointest. Liver Physiol. 2010; 298(6): G807-G819.

194. Johansen F.E., Kaetzel C. Regulation of the polymeric immunoglobulin receptor and its role in mucosal immunity. Mucosal. Immun. 2011; 4(6): 598-602.

195. Di Mauro A., Neu J., Riezzo G. et al. Gastrointestinal function development and microbiota. Ital. J. Pediatr. 2013; 39: 15. Doi: 10.1186/1824-7288-39-15.

196. Машковский М.Д. Лекарственные средства. M.: Новая Волна. 2005. 1200 с.

197. Ефремов В.В., Спиричев В.Б., Симакова P.A. Витамины. Большая Медицинская Энциклопедия. 1976. Т.4. с 270-275.

198. Патент РФ 2339389 C2.

199. Патент РФ 2132681 C1.

200. Loman S., Jansen H.M., Out T.A., Lutter R. Interleukin-4 and interferon-gamma synergistically increase secretory component gene expression, but are additive in stimulating secretory immunoglobulin A release by Calu-3 airway epithelial cells. Immunol. 1999; 96(4): 537-543.

201.Sarkar J., Gangopadhyay N.N., Moldoveanu Z. et al. Vitamin A is required for regulation of polymeric immunoglobulin receptor (pIgR) expression by interleukin-4 and interferon-gamma in a human intestinal epithelial cells line. J. Nutr. 1998; 128(7): 1063-1069.

202. Kaetzel C.S. The polymeric immunoglobulin receptor: binding innate and adaptive immune responses at mucosal surfaces. Immunol. Rev. 2005; 206: 83-99.

203. Johansen F.E., Kaetzel C.S. Regulation of the polymeric immunoglobulin receptor and IgA transport: new advances in environmental factors that stimulate pIgR expression and its role in mucosal immunity. Mucosal Immunol. 2011; 4(6): 598-602.

204. Liu Y., Rhoads J.M. Communication between B-cells and microbiota for maintenance of intestinal homeostasis. Antibodies. 2013; 2: 535-553.

205. Corthesi B. Role of secretory IgA in infection and maintenance of homeostasis. Autoimmun. Rev. 2013; 12(6): 661-665.

206. Tu S.P., Quante M., Bhagat G. et al. IFN-γ inhibits gastric carcinogenesis by inducing epithelial cell autophagy and T-cell apoptosis. Cancer Res. 2011; 2011; 71(12): 4247-4259.

207. Matsuzawa Т., Kim B.H., Shenoy A.R. et al. IFN-γ elicits macrophage autophagy viap38 MAPK signaling pathway. J. Immunol. 2012; 189(2): 813-818.

208. Патент РФ 2116788 C1.

209. Stark G.R., Kerr I.M., Williams B.R. et al. How cells respond to interferons. Annu. Rev. Biochem. 1998; 67: 227-264.

210. Schoenborn J.R., Wilson C.B. Regulation of interferon-gamma during innate and adaptive immune responses. Adv. Immunol. 2007; 96: 41-101.

211. Paun A., Pitha P.M. The IFN family, revisited. Biochemie. 2007; 89(6-7): 744-753.

212. Fabri M., Stenger S., Shin D.M. et al. Vitamin D is required for IFN-gamma-mediated antimicrobial activity of human macrophages. Sci. Transl. Med. 2011; 3(104): 104ra102. Doi: 10.1126/scitranslmed.3003045.

213. Nakajima H., Takatsu K. Role of cytokines in allergic airway inflammation. Int. Arch. Allergy Immunol. 2007; 142(4): 265-273.

214. Corthesy B. Multi-faceted functions of secretory IgA at mucosal surfaces. Front. Immunol. 2013; 4:185. Doi: 10.3389/fimmu.2013.00185. eCollection2013.

215. Dasgupta M.K. Biofilm causes decreased production of interferon-gamma. J. Am. Soc. Nephrol. 1996; 7(6): 877-882.

216. Jyonouchi H., Sun S., Kelly A., Rimell F.L. Effects of exogenous interferon gamma on proteins with treatment-resistant chronic rhinosinusitis and dysregulated interferon gamma production: a pilot study. Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2003; 129(5); 563-569.

217. Chattoray S.S., Ganesan S., Fans A. et al. Pseudomonas aeruginosa suppresses interferon response to rhinovirus infection in cystic fibrosis but not in normal bronchial epithelial cells. Infect. Immun. 2011; 79(10): 4131-4145.

218. Van Wauwe J., Aerts F., Walter H., de Boer M. Cytokine production by phytohemagglutinin-stimulated human blood cells: effects of corticosteroids, Т cell immunosuppressants and phosphodiesterase IV inhibitors. Inflamm. Res. 1995; 44(9): 400-405.

219. Passariello С., Schippa S., Conti С.et al. Rhinoviruses promote internalization of staphylococcus aureus into non-fully permissive cultured pneumocytes. Microb. Infect. 2006; 8(3): 758-766.

220. Sajjan U., Wang Q., Zhao Y. et al. Rhinovirus disrupt the barrier function of polarized airway epithelial cells. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008; 178(12): 1271-1281.

221. Comstock A.T., Ganesan S., Chattoraj A. et al. Rhinovirus-induced barrier dysfunction in polarized airway epithelial cells is mediated by NADPH oxidase 1. J. Virol. 2011; 85(13): 6795-6808.

222. Садчиков Д.В., Куликова Т.Н., Лопатин И.В. Мексидол в терапии критических состояний. Саратов. 2004. 14 с.

223. Воронина Т.А. Мексидол. Основные эффекты, механизм действия, применение. http://medi.ru/doc/a070196.htm.

224. Воронина Т.А. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия. Фарматека. 2009; 6(475): 28-31.

225. Шумский А.В. Применение мексидола в лечении герпетической инфекции полости рта. Стоматология сегодня. 2005; 8: 63.

226. Лемецкая Т.И., Сухова Т.В., Петрович Ю.А. Влияние мексидола на мягкие ткани полости рта в условиях стоматологической патологии. Стоматология. 2008; 6: 31-35.

227. Лукьянова Л.Д., Атабаева Р.Е., Шепелева С.Ю. Биоэнергетические механизмы антигипоксического действия сукцинатсодержащего производного 3-оксипиридина. Бюлл. эксперимент, биол. мед. 1993; 115(3)Ж 259-260.

228. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции. Бюлл. эксперимент, биол. мед. 1997; 124(9): 245-254.

229. Золотев Н.Н., Смирнов Л.Д., Кузьмин В.И. и др. Производные 3-оксипиридина как ингибиторы протеолитических ферментов. Хим.-фарм. журнал. 1989; 23(2): 133-135.

230. Васильев И.Т., Мумладзе Р.Б., Колесова О.Е., Якушин В.И. Клиническая эффективность мексидола при лечении острых хирургических заболеваний. М. 2004. 22 с.

231. Эфендиев A.M., Помойнецкий С. В., Смирнов Л.Д., Лубатиев A.M. Влияние антиоксидантов на синтез простагландинов, простациклина и тромбоксана в разных слоях почек старых крыс. Фармакол. токсикол. 1986; 49(3)Ж 60-63.

232. Танашян М.М., Максимова М.Ю., Смирнова И.Н., Степанченко О.А. Антиоксидантная терапия при цереброваскулярных заболеваниях на фоне сахарного диабета и метаболического синдрома. Трудный пациент. 2013; 1: 26-35.

233. Маль С.В. Преимущество антиоксидантов над ингибиторами протеаз в лечении острого панкреатита и профилактике его осложнений. Автореф. дисс. … док-ра мед. наук. Ростов на Дону. 2007. 47 с.

234. Клебанов Г.И., Любицкий О.Б., Ильина С.У. и др. Антиоксидантная активность ингибиторов свободнорадикальных реакций используемых в перевязочном материале для лечения ран. Биол. мед. фармац. химия. 2006; 52(1)Ж 69-82.

235. Казарина Л.Н., Элларян Л.К. Влияние зубной пасты «Мексидол Дент актив» на состояние местного иммунитета полости рта при хроническом катаральном гингивите. Стоматолог-практик. 2011; 2: 56-58.

236. Щулькин А.В. Влияние мексидола на развитие феномена эксайтотоксичности нейронов in vitro. Журнал неврол. психиатр, им С.С. Корсакова. 2012; 2: 35-39.

237. Верещагина B.C. Исследование некоторых аспектов механизма противоаритмического действия димефосфона и мексидола. Дисс. … канд. мед. наук. Купавна. 2002. 134 с.

238. Воронина Т.А. Мексидол: Спектр фармакологических эффектов. Медицинский альманах. 2013; 1: 145-146.

239. Fokkens W., Lund V., Mullol J. EP3OS 2007: European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2007. A summary for otorhinolaryngologist. Rhinology. 2007; 45(2): 97-101.

240. Kido H., Okumura Y., Yamada H. et al. Secretory leukoprotease inhibitor and pulmonary surfactant serve as principal defenses against influenza A virus in the airway and chemical agents up-regulating their levels have therapeutic potential. Biol. Chem. 2004; 385(11): 1029-1034.

241. Абатуров А.Е. Роль местных ингибиторов протеаз в неспецифической защите респираторного тракта. Теоретична медицина. 2011; 4(3): 117-123.

242. Kido H., Okumura Y., Takahashi E. et al. Role of host cellular proteases in the pathogenesis of influenza and influenza-induced multiple organ failure. Biochim. Biophys. Acta. 2012; 1824(1): 186-194.

243. Stebaeva L., Nikolaeva I., Peters V., Guskova T. The effect of emoxipin (E) and its structural analogs (SA) on the non-specific cellular immunity factors in experiments. Clin. Microbiol. Infect. 2008; 5(S3): 410 (Abstract P.1208).

244. Lagan A.L., Melley D.D., Evans T.W., Quilan G.J. Pathogenesis of the systemic inflammatory syndrome and acute lung injury: role of iron mobilization and decompartmen-talization. Am. J. Lung Cell Mol. Physiol. 2008; 294(2): L161-L174.

245. Кузин В.Б., Тепаев Д.В. Влияние препарата мексидол на ряд показателей вегетативного статуса и гуморального иммунитета. Фарматека. 2006; 16: 76-78.

246. Демидова М.А., Шнеур С.Я., Галимская Е.В., Ковтун А.А. Влияние ноопепта и мексидола на аллергические реакции. Фармация. 2007; 3: 28-30.

247. Патент РФ 2281760 C1.

248. Щипакина С.В. Влияние эмоксипина и мексидола на динамику клинико-лабораторных показателей при повторных тонзиллитах. Дисс. … канд. мед. наук. Саранск. 2010. 135 с.

249. Воронина Т.А., Дешевой Ю.Б., Мороз Б.Б. и др. Острая лучевая болезнь в эксперименте в условиях применения мексидола. Патолог, физиол. эксп. терапия. 2007; 3:22-23.

250. Патент РФ 2205641 C1.

251. Psaltis A.J., Bruhn М.А., Ooi E.H. et al. Nasal mucosa expression of lactoferrin in patients with chronic rhinosinusitis. Laryngoscope. 2007; 117(11): 2030-2035.

252. Psaltis A.J. The role of bacterial biofilms in chronic rhinosinusitis. A thesis submitted for the degree of doctor philosophy. Adelaide. 2008. 200 р.

253. Britigan B.E., Edeker B.L. Pseudomonas and neutrophil products modify transferrin and lactoferrin to create conditions that favor hydroxyl radical formation. J. Clin. Invest. 1991; 88(4): 1092-1102.

254. Britigan B.E., Hayek M.B., Doebbehing N.B., Fick R.B.Jr. Transferrin and lactoferrin undergo proteolytic cleavage in the Pseudomonas aeruginosa-infected lungs of patients with cystic fibrosis. Infect. Immun. 1993; 61(12): 5049-5055.

255. Rogan M.P., Taggart C.C., Greene C.M. et al. Loss of microbicidal activity and increased formation of biofilm due to decreased lactoferrin activity in patients with cystic fibrosis. J. Infect Dis. 2004; 190(7): 1245-1253.

256. Singh P.K., Tack B.F., McCray P.B.Jr., Welsh M.J. Synergistic and additive killing by antimicrobial factors found in human airway surface liquid. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2000; 279(5): L799-L804.

257. Valenti P., Antonini G. Lactoferrin: an important host defense against microbial and viral attack. Cell. Mol. Life Sci. 2005; 62(22): 2576-2587.

258. Legrand D., Pierce A., Ellas E. et al. Lactoferrin structure and function. Adv. Exp. Med. Biol. 2008; 606: 163-193.

259. Berlutti F., Pantanella F., Natalizi T. et al. Antiviral properties of lactoferrin - a natural immunity molecule. Molecules. 2011; 16(8): 6992-7018.

260. Baker H.M., Baker E.N. Lactoferrin and iron: structural and dynamics aspects of binding and release. Biometals. 2004; 13(3): 209-216.

261. Sinha M., Kaushik S., Kaur P. et al. Antimicrobial lactoferrin peptides: the hidden players in the protective function of a multifunctional protein. Int. J. Pept. 2013; 2013: 390230.

262. Munford R.S. Detoxifying endotoxin: time, place and person. J. Endotoxin Res. 2005; 11(2): 69-84.

263. Puddu P., Lattore D., Carollo M. et al. Bovine lactoferrin counteracts Toll-like receptor mediated activation signals in antigen presenting cells. PLoS One. 2011; 6(7): е22504.

264. Legrand D. Lactoferrin, a key molecule in immune and inflammatory process. Biochem. Cell. Biol. 2012; 90(3): 252-268.

265. Bellamy W., Wakabayashi H., Takase M. et al. Killing of Candida albicans by lactoferrin B, a potent antimicrobial peptide derived from N-terminal region of bovine lactoferrin. Med. Microbiol. Immunol. 1993; 182(2): 97-105.

266. Qiu J., Hedrixson D.R., Baker E.N. et al. Human milk lactoferrin inactivates two putative colonization factors expressed by Haemophilus influenza. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998; 95(21): 12641-12646.

267. Singh P.K. Iron sequestration by human lactoferrin stimulates P.aeruginosa surface motility and blocks biofilm formation. Biometals. 2004; 17(3): 267-270.

268. Teng C.T. Factors regulating lactoferrin gene expression. Biochem. Cell. Biol. 2006; 84(3): 263-267.

269. Li Y., Limmon G.V., Imani F., Teng C. Induction of lactoferrin gene expression by innate immune stimuli in mouse mammary epithelial HC-11 cells. Biochemie. 2009; 91(1): 58-67.

270. Geng K., Li Y., Bezault J., Furmaski P. Induction of lactoferrin expression in murine ES cells by retinoic acid and estrogen. Experiment. Cell Res. 1998; 245(1): 114-220.

271. Beriat G.K., Yalcinkaya E., Akmansu S.H. et al. Evaluation of the clinical effects of isotretinoin on chronic rhinosinusitis. Kulak Burun Bogaz Ihtis Derg. 2011; 21(5): 251-256.

272. Beeh K.M., Beier J., Esperester A., Paul L.D. Antiinflammatory properties of ambroxol. Eur. J. Med. Res. 2008; 13(2): 557-562.

273. Gao X., Huang Y., Han Y. et al. The protective effects of ambroxol in Pseudomonas aeruginosa-induced pneumonia in rats. Arch. Med. Sci. 2011; 7(3): 405-413.

274. Kido H., Okumura Y., Yamada H. et al. Secretory leukoprotease inhibitor and pulmonary surfactant serve as principal defenses against influenza A virus infection in the air way and chemical agents up-regulating their levels may have therapeutic potential. Biol. Chem. 2004.385(11): 1029-1034.

275. Seagrave J.C., Albrecht H.H., Hill D.B. et al. Effects of huaifenesin, N-acetylcysteine and ambroxol on MUC5AC and mucociliary transport in primary differentiated human tracheal-bronchial cells. Respir. Res. 2012; 13: 98.

276. Hafez M.M., Aboulwafa M.M., Yassien M.A., Hassouna N.A. Activity of some mucolytics against bacterial adherence to mammalian cells. Appl. Biochem. Biotechnol. 2009; 158(1); 97-112.

277. Holecyova A., Kriska M. The effect of ambroxol on vascular reactivity in the rabbit. Bratisl. Lek. Listy. 1998; 2:99-103.

278. Malerba M., Ragnoli B. Ambroxol in the 21^st century: pharmacological and clinical update. Exp. Opin. Drug Metab. Toxicol. 2008; 4(8): 1119-1129.

279. Hama A.T., Plum A.W., Sagen J. Antinociceptive effect of ambroxol with neuropatic spinal cord injury pain. Pharmacol. Biochem. Behav. 2010; 97(2): 249-255.

280. Stetinova V., Herout V., Kvetina J. In vitro and in vivo antioxidant activity of ambroxol. Clin. Exp. Med. 2004; 4(3): 152-158.

281. Koyama I., Matsunaga Т., Harada Т. et al. Ambroxol reduces LPS toxicity mediated by induction of alkaline phosphatase in rat lung. Clin. Biochem. 2004; 37(8): 688-693.

282. Lalioui L., Pellgrini E., Dramis S. et al. The SrtA sortase of Streptococcus agalactiae is required for cell wall anchoring of proteins containing LPXTG motif, for adhesion to epithelial cells, and for colonization of the mouse intestine. Infect. Immun. 2005; 73(8): 3342-3350.

283. Guiton P.S., Hung C.S., Kline K.A. et al. Contribution of autolysin and sortase A during Enterococcus faecalis DNA-dependent biofilm development. Infect. Immun. 2009; 77(9): 3626-3638.

284. Hooper L.V., Gordon J.I. Glycans as legislator of host-microbial interactions: spanning the spectrum from symbiosis to pathogenicity. Glycobiology. 2001; 11(2): R1-R10].

285. Imberty A., Wimmerova M., Mitchell E.P., Gilboa-Garbet N. Structures of the lectins from Pseudomonas aeruginosa: insight into the molecular basis for host glycan recognition. Micr. Infect. 2004; 6(2): 221-228.

286. Bucior I., Moston K., Engel J.N. Pseudomonas aeruginosa-mediated damage requires distinct receptors at the apical and basolateral surfaces of the polarized epithelium. Infect. Immun. 2010; 78(3): 939-953.

287. Freitas M., Axellson L.G., Cayuela C. et al. Microbial-host interactions specifically control the glycosylation pattern in intestinal mouse mucosa. Histochem. Cell. Biol. 2002; 118(2): 149-161.

288. Cash H.L., Whitham C.V., Behrandt C.L., Hooper L.V. Symbiotic bacteria direct expression of an intestinal lectin. Science. 2006; 313(5790): 1126-1130.

289. Ley R.E., Peterson D.A., Gordon J.I. Ecological and evolutionary forces shaping microbial diversity in the human intestine. Cell. 2006; 124(4): 837-848.

290. Bergstrom K.S.B., Xia L. Micin-type O-glycans and their roles in intestinal homeostasis. Glycobiol. 2013; 23(9); 1026-1037.

291. Jablonka E., Lamb M.E. Evolution in four dimensions: genetic, epigenetic, behavioral and symbolic variations in the history of life. Bradford Books/MIT Press. 2005. P.113-154.

292. Inbar-Feigenberg M., Choufani S., Butcher D.T. et al. Basic concepts of epigenetics. Fertil. Steril. 2013; 99(3): 607-615.

293. Endam L.M., Filali-Mouhim A., Divoy C. et al. Genome-wide methylation profiling of chronic rhinosinusitis. 2011. www.ichg2011.org/cgi-bin/showdetail.pl?(Abstract).

294. Lim D.H.K., Maher E.R. DNA methylation: a form of epigenetic control of gene expression. Obstetrician Gynaecologist. 2010; 12(1): 37-42.

295. Seiberling K..A., Church C.A., Herring J.L., Sowers L.C. Epigenetics of chronic rhinosinusitis and the role of the eosinophil. Int. Forum Allergy Rhinology. 2012; 2(1): 80-84.

296. Van Vliet J., Oates N.A., Whitelaw E. Epigenetic mechanisms in the context of complex disease. Cell. Mol. Life Sci. 2007; 64(12): 1531-1538.

297. Bayarsaihan D. Epigenetic mechanisms in inflammation. J. Dental Res. 2011; 90(1): 9-17.

298. Shanmugan M.K., Sethi G. Role of epigenetics in inflammation-associated diseases. Subcell. Biochem. 2012; 61: 627-657.

299. Mattick J.S. The functional genomics ofnoncoding RNA. Science. 2005; 309(5740): 1527-1528.

300. Kaikkonen M.U., Lam M.T., Glass С.K. Non-coding RNA′s as regulators of gene expression and epigenetics. Cardiovasc. Res. 2011; 90(3): 430-440.

301. Bierne H., Hamon M., Cossart P. Epigenetics and bacterial infection. Cold Spring Harbor Perspect. Med. 2012. Doi: 10.1101/cshperspect.a010272.

302. Bombail V., Moggs J.G., Orphandes G. Perturbation of epigenetic status by toxicant. Toxicol. Lett. 2004; 149(1-3): 51-58.

303. Korkmaz A., Yaren H., Kunak Z.I. et al. Epigenetic perturbation in the pathogenesis of mustard toxicity; hypothesis and preliminary results. Interdisc. Toxicol. 2008; 1(3-4): 236-241.

304. Johannes F., Colome-Tatche M. Quantitative epigenetics through epigenomic perturbation of isogenic lines. Genetics. 2011; 188(1): 215-227.

305. Schleithoff C., Voelter-Mahknecht S., Dahmke I.N., Mahlknecht U. On the epigenetic of vascular regulation of disease. Clin. Epigenetics. 2012; 4(1): 7. Doi: 10.1186/1868-7083-4-7.

306. Al Akeel P. Role of epigenetic reprogramming of the host genes in bacterial pathogenesis. Saudi J. Biol. Sci. 2013; 20(4): 305-309.

307. Horvath S. DNA methylation age of human tissues and cell types. Genome Biology. 2013; 14(10): R115.

308. Lechner K., Fodinger M., Grisold W. et al. Vitamin В12 deficiency. New data on an old theme. Wien Klin. Wochenschr. 2005; 117(17): 579-591.

309. Schneider E., Pliushch G., Hajj N.B. et al. Spatial, temporal and niterindividual epigenetic variation of functionally important DNA methylation patterns. Oxford J. Life Sci. 2010; 38(12): 3380-3390.

310. Karapieri K., Gousis C., Papaioannidou P. The role of vitamin B12 in DNA modulation mechanisms. Front. Pharmacol. Conference-XEMET2010. Doi: 10.3389/conf.fphar. 2010.60.00140.

311. Kiec-Wilk В., Polus A., Mikolajczyk M., Mathers J.C. Beta-carotene and arachidonic acid induced DNA methylation and the regulation of pro-chemotactic activity of endothelial cells and its progenitors. J. Physiol. Pharmacol. 2007; 58(4): 757-766.

312. Vove W.K., Berletch J.B., Andrews L.G., Tellefsbot Т.О. Epigenetic regulation of telomerase in retinoid-induced differentiation of human leukemia cells. Int. J. Oncol. 2008; 32(3): 625-631.

313. Crider K.S., Yang T.P., Berry R.J., Bailey L.B. Folate and DNA methylation: a review of molecular mechanisms and the evidence for folate′s role. Adv. Nutr. 2012; 3: 21-38.

314. Xue J., Zempleni J. Epigenetic synergies between biotin and folate in the regulation of proinflammatory cytokines and repeats. Scand. J. Immunol. 2013; dot: 10.1111/sji.12108.

315. Meethal S.V., Hogan K.J., Mayamil C.S., Iskandar B.J. Folate and epigenetic mechanisms in neural tube development and defects. Childs Nerv. Syst. 2013; 29(9): 1427-1433.

316. Xiang N., Zhao R., Song G., Zhong W. Selenite reactivates silenced genes by modifying DNA methylation and histones in prostate cancer cells. Carcinogenesis. 2008; 29(11): 2175-2181.

317. Zeng H., Yan L., Cheng W.H., Uthus E.O. Dietary selenomethionine increases axon-specific DNA methylation of the p53 gene in rat liver and colon mucosa. J. Nutr. 2010; 141(8): 1464-1468.

318. Joseph J., Loscaizo J. Selenistasis: epistatic effects of selenium on cardiovascular phenotype. Nutrients. 2013; 5(2): 340-358.

319. Bermingham E.N., Bassett S.A., Young W. et al. Post0weaning selenium and folate supplementation affects gene and protein expression and global DNA methylation in mice fed high-fat diets. BMC Med. Genomics. 2013; 6: 7. Doi: 10.1186/1755-8794-6-7.

320. Minor E.A., Court B.L., Young J.I., Wang G. Ascorbate induces ten-eleven translocation (Tet) methylcytosine dioxygenase-mediated generation of 5-hydroxymethyl-cytosine. J. Biol. Chem. 2013; 288(19): 13669-13674.

321. Blaschke K., Ebata K.T., Karimi M.M. et al. Vitamin С induces Tet-dependent DNA demethylation and a blastocyst-like state in ES cells. Nature. 2013; 500(7461): 222-226.

322. Hyang Y., Khor Т.О., Shu L. et al. A γ-tocopherol-rich mixture of tocopherols maintains Nrf2 expression in prostate tumors of TRAMP mice via epigenetic inhibition of CpG methylation. J. Nutr. 2012; doi: 10.3945/jn.111.153114.

323. Lang С., Murgia С., Leong M. et al. Anti-inflammatory effects of zinc and alterations in zinc transporter mRNA in mouse of allergic inflammation. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2007; 292(2): L577-L584.

324. Wong C.P., Magnusson K.R., Но Е. Increased inflammatory response in aged mice is associated with age-related zinc deficiency and zinc transporter dysregulation. J. Nutr. Biochem. 2013; 24(1): 353-359.

325. Lee H.S., Barraza-Villarreal A., Hernandez-Vargas H. et al. Modulation of DNA methylation states and infant immune system by dietary supplementation with ω-3 PUFA during pregnancy in an intervention study. Am. J. Clin. Nutr. 2013; 98(2): 480-487.

326. Tseng T.M. Quercetin induces FasL-related apoptosis, in pert, through promotion of histone H3 acethylation in human leukemia HL-60 cells. Oncol. Rep. 2011; 25(2): 583-591.

327. Rigano D., Formisano С., Basile A. et al. Antibacterial activity of flavonoids and phenilpropanoids from Murrabium globosum spp. libanoticum. Phytother. Res. 2007; 21(4): 395-397.

328. Hirai I., Okuno M., Katsuma R. et al. Characterization of anti-staphylococcal aureus activity of quercetin. 2010; 45(6): 1250-1254.

329. Czeczot H., Kusztelac J. A study of the genotoxic potential of flavonoids using short-term bacterial assays. Acta Biochem. Pol. 1993; 40(4): 549-554.

330. Llagostera M., Garrido S., Barbe J. et al. Influence of S9 mix in the induction of SOS system by quercetin. Mutat. Res. 1987. 191(1): 1-4.

331. Tan J., Wang В., Zhu L. DNA binding and oxidative DNA damage induced by a quercetin copper (II) complex: potential mechanisms of its antitumor properties. J. Biol. Inorg. Chem. 2009; 14(5): 727-739.

332. Selva L., Viana D., Regev-Yochay C. et al. Killing niche competitors by remote-control bacteriophage induction. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009; 106(4): 1234-1238.

333. Martin R., Soberon N., Escobedo S., Suarez J.E. Bacteriophage induction versus vaginal homeostasis: role of H(2)O(2) in the selection of Lactobacillus defective prophages. Int. Microbiol. 2009; 12(2): 131-136.

334. Селен. Гигиенические критерии состояния окружающей среды. Женева: ВОЗ. 1989. т.58. 270 с.

335. Голубкина Н.А., Скальный А.В., Соколов Я.А. Селен в медицине и экологии. M.: Изд-во КМК. 2002. 134 с.

336. Баранова Т.А. Гигиеническое и эпидемиологическое обследование системы профилактики селенодефицитных состояний у населения Омской области. Дисс. … канд. мед. наук. Омск. 2008. 134 с.

337. Ширшова Т.И., Голубкина Н.А., Бешлей И.В., Матисов Н.В. Селенодефицит и возможности его сокращения. Аккумулирующие свойства некоторых представителей рода Allium L. по отношению к селену. Известия Коми Научного цента УрО РАН. 2011; 3(7): 48-54.

338. Oh R.C., Brown D.L. Vitamin D12 deficiency. Am. Fam. Physician. 2003; 67(5): 979-986.

339. Alien L.H. How common is vitamin D-12 deficiency? Am. J. Clin. Nutr. 2008; 89(2): 6935-6965.

340. Verhaeverbeke I., Mets Т., Mulkens K., Vandewoude M. Normalization of low vitamin B-12 serum levels in older people by oral treatment. J. Am. Geriatr. Soc. 1997; 45(1): 124-125.

341. Barr J.J., Auro R., Furlan M. et al. Bacteriophage adhering to mucus provide a non-host-derived immunity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013; 110(26): 10771-10776.

342. Meyer J.R. Sticky bacteriophage protect animal cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013; 110(26): 10475-10476.

343. Thai P., Loukoianov A., Wachi S., Wu R. Regulation of airway mucin gene expression. Annu. Rev. Physiol. 2008; 70: 405-429.

344. Jobsis R.Q., Schellekens S.L., Fakkel-Kroesbergen A. et al. Hydrogen peroxide in breath condensate during a common cold. Mediat. Inflamm. 2001; 10(6): 351-354.

345. Ванин В.В. Применение местной антиоксидантной терапии в комплексном лечении больных острым гнойным риносинуситом. Дисс. … канд. мед. наук. Новокузнецк. 2008; 132 с.

346. Чеснокова Н.П., Мареев О.В., Капустина Н.Ю. Характер и механизмы развития метаболических расстройств при хроническом синусите. Современ. наукоемк. технологии. 2008; 3: 34-37.

347. Braskett M., Riedl M.A. Novel Antioxidant approaches to the treatment of upper airway inflammation. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2010; 10(1): 34-41.

348. Плужников Н.Н., Чиж С.И., Юзвинкевич Л.С. и др. Оксидативный стресс. Фундаментальные и прикладные проблемы. В сб.: Актуальные проблемы и перспективы развития военной медицины: Научи, тр. НИИИЦ (МБЗ) ГНИИ ВМ МО РФ. т.2. СПб. 2000. с.193-223.

349. Плужников Н.Н., Бакулина Л.С., Легеза В.И. и др. Некоторые аспекты антирадикальной защиты биомембран. В сб.: Актуальные проблемы и перспективы развития военной медицины: Научн. тр. НИИИЦ (МБЗ) ГНИИИ ВМ МО РФ. т.4. СПб. 2003. с.123-139.

350. Tesoriere L., Bongiorno A., Pintaudi A.M. et al. Synergistic interactions between vitamin A and vitamin E against lipid peroxidation in phosphatidylcholine liposomes. Arch. Biochem. Biophys.

351. Mukherjee S., Date A., Patravale V. et al. Retinoids in treatment of skin aging: an overview of clinical efficacy and safety. Clin. Interv. Aging. 2006; 1(4): 327-348.

352. Hall J.A., Grainger J.R., Spencer S.P., Belkaid Y. The role of retinoic acid in tolerance and immunity. Immunity. 2011; 35(1): 13-22.

353. Tan X., Sande J.L., Pufnock J.S. et al. Retinoic acid as a vaccine adjuvant enhances CD8+Т cell response and mucosal protection from viral challenge. J. Virol. 2011; 85(16): 8316-8327.

354. Kampmann E., Johann S., van Neerven S. et al. Anti-inflammatory effect of retinoic acid on prostaglandin synthesis in cultured cortical astrocytes. J. Neurochem. 2008; 106(1): 320-332.

355. Keino H., Watanabe Т., Sato Y., Okada A. Anti-inflammatory effect of retinoic acid on experimental autoimmune uveoretinitis. Br. J. Ophtalmol. 2010; 94(6): 802-807.

356. Kwok S.K., Park M.K., Cho M.L. et al. Retinoic acid attenuates rheumatoid inflammation in mice. J. Immunol. 2012; 189(2): 1062-1071.

357. Gaedicke S., Zhang X., Schmelzer C. et al. Vitamin E dependent microRNA regulation in rat liver. FEBS Lett. 2008; 582(23-24): 3542-3546.

358. Rimbach G., Moehring J., Huebbe P., Lodge J.K. Gene-regulatory activity of alpha-tocopherol. Molecules. 2010; 15(3): 1746-1761.

359. Li C., Li R.W., Elsasser Т.Н. Alpha-tocopherol modulates transcriptional activities that affect essential biological progress in bovine cells. Gene Regul. Syst. 2010; 4(4): 109-124.

360. Wong M., Lodge J.K. A metabolic investigation of the effects of vitamin E supplementation in humans. Nutr. Metab. 2012; 9(1): 110.

361. Batt E.E., Zimmerman M.T., Ramoutar R.R. et al. Preventing metal-mediated oxidative DNA damage with selenium compounds. Metallomics. 2011; 3(5): 503-512.

362. Harrison J.H., Conrad H.R. Selenium content and glutathione peroxidase activity in tissues of the dairy cow after short-term feeding. J. Dairy Sci. 1984; 67(10): 2464-2470.

363. Петрович Ю.А., Терехина Н.А., Шмагель К.В. Влияние селенита натрия на активность глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы в тканях глаза при герпетическом кератите. Бюлл. эксперимент, биол. мед. 1987; 103(4): 405-407.

364. Гусейнов Г.М., Насибов Э.М., Джафаров А.И. Участие селена в регуляции перекисного окисления липидов биомембран и активность глутатионпероксидазы. Биохимия. 1990; 55(3): 499-507.

365. Wu X., Huang K., Wei C. Regulation of cellular glutathione peroxidase by different form and concentration of selenium in primary cultured bovine hepatocytes. J. Nutr. Biochem. 2010; 21(2): 153-161.

366. Ross S.M. Clinical applications of lipoic acid in type II diabetes. Holis. Nutr. Pract. 2006; 20(6): 305-306.

367. Padmalayam I., Hasham S., Saxena U., Pillarisetti S. Lipoic acid synthase (LASY). A novel role in inflammation, mitochondrial function, and insulin resistance. Diabetes. 2009; 58(3): 600-608.

368. Maczurek A., Hager K., Kenklies M. et al. Lipoic acid as an anti-inflammatory and neuroprotective treatment for Alzheimer′s disease. Adv. Drug. Deliv. Rev. 2008; 60(13-14): 1463-1470.

369. Tripathi P., Nair S., Arora N. Supplementation of antioxidants glutathione and α-lipoic acid attenuates oxidative stress and Th2 response in allergic airway inflammation. Indian J. Allergy Asthma Immunol. 2013; 27(1): 19-26.

370. Biewenga G.P., Haenen G.R., Bast A. The pharmacology of the antioxidant lipoic acid. Gen. Pharmacol. 1997; 29(3): 315-331.

371. Kagan V.E., Shvedova A., Serbinova E. et al. Dihydrolipoic acid - a universal antioxidant both in the membrane and in the aqueous phase. Reduction of peroxyl, ascorbyl and chromanoxyl radicals. Biochem. Pharmacol. 1992; 44(8): 1673-1649.

372. Wang L., Wu C.G., Fang C.Q. et al. The protective effect of α-lipoic acid on mitochondria in the kidney of diabetic rats. Int. J. Clin. Exp. Med. 2013; 6(2): 90-97.

373. Bast A., Haenen G.R. Lipoic acid: a multifunctional antioxidant. Biofactors. 2003; 17(1-4): 207-213.

374. Барабой В.А. Альфа-липоевая кислота-дигидролипоевая кислота - активная биоантиоксидантная и биорегуляторная система. Укр. Bioxiм. Журн. 2005; 72(3): 20-26.

375. Lee J., Koo N., Min D.B. Reactive oxygen species, aging, and antioxidative nutraceuticals. Compr. Rev. Food Sci. Food Safety. 2004; 3(1): 21-33.

376. Bilska A., Wlodek L. Lipoic acid - the drug of the future? Pharmacol. Rep. 2005; 57(5): 570-577.

377. Suh J.H., Shenvi S.V., Dixon B.M. et al. Decline in transcription activity of Nrf2 causes age-related loss of glutathione synthesis, which is reversible with lipoic acid. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004; 101(10): 3381-3386.

378. Alleva R., Nasole E., Di Donato R. et al. α-Lipoic acid supplementation inhibits oxidative damage, accelerating chronic wound healing in patients undergoing hyperbaric oxygen therapy. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005; 333(2): 404-410.

379. Sigel H., Prijs В., McCormick D.B., Shih J.C. Stability and structure of binary and ternary complexes of α-lipoate and lipoate derivatives with Mn²+, Cu²⁺, and Zn²⁺ in solution. Arch. Biochem. Biophys. 1978; 187(1): 208-214.

380. Cremer D.R., Rabeler R., Roberts A., Lynch B. Safety evaluation of alpha-lipoic acid (ALA). Regul. Toxicol. Pharmacol. 2006; 46(1): 29-41.

381. Goraca A., Huk-Kolega H., Piechota A. et al. Lipoic acid - biological activity and therapeutic potential. Pharmacol. Rep. 2011; 63(4): 849-858.

382. Reddy P.H. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in asthma: implications for mitochondria-targeted antioxidant therapeutics. Pharmaceuticals. 2011; 4(3): 429-456.

383. Cui H., Kong Y., Zhang H. Oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and aging. J. Signal Transd. 2012; doi: 10.1155/2012/646354.

384. Hernandez-Aguilera A., Rull A., Rodriguez-Callego E. et al. Mitochondrial dysfunction: a basic mechanism in inflammation-related non-communicable diseases and therapeutic opportunities. Mediators Inflamm. 2013; ID 135698.

385. Plotnikov E.Y., Morosanova M.A., Pevzner I.B. et al. Protective effect of mitochondria-targeted antioxidants in an acute bacterial infection. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013; 110(33): E3100-E3108.

386. Tan D.X., Manchester L.C., Terron M.P. et al. One molecule, many derivatives: a never-ending interaction of melatonin with reactive oxygen and nitrogen species? J. Pineal. Res. 2007; 42(1): 28-42.

387. Lopez Gonzalez M.A., Guerrero J.M., Ceballo Pedraja J.M., Delgado Moreno F. Melatonin in palate tonsils with recurrent acute tonsillitis and tonsillar hypertrophy. Acta Otomnolaringol. Esp. 1998; 49(8): 625-628.

388. Reiter R.J., Tan D.X., Leon J. et al. When melatonin gets on your nerves: its beneficial effects in experimental model of stroke. Exp. Biol. Med. 2005; 230(2): 104-117.

389. Hardeland R. Antioxidative protection by melatonin: multiplicity of mechanisms from radical detoxification to radical avoidance. Endocrine. 2005; 27(2): 119-130.

390. Messner M., Hardeland R., Rodenbeck G., Huether G. Tissue retention and subcellular distribution of continuously infused melatonin in rats under near physiological conditions. J. Pineal Res. 1998; 24(4): 251-259.

391. Srinivasan V., Spence D.W., Pandi-Perumal S.R. et al. Melatonin in mitochondrial dysfunction and related disorders. Int. J. Alzheimer′s Dis. 2011; 2011: 326320.

392. Lopez A., Garcia J.A., Escames G. et al. Melatonin protects the mitochondria from oxidative damage reducing oxygen consumption, membrane potential, and superoxide anion production. J. Pineal Res. 2009; 46(2): 188-198.

393. Reiter R.J., Paredes S.D., Korkmaz A. et al. Melatonin combats molecular terrorism at the mitochondrial level. Interdisc. Toxicol. 2008; 1(2): 137-149.

394. Petrosillo G., Fattoretti P., Matera M. et al. Melatonin prevents age-related mitochondrial dysfunction in rat brain via cardiolipin protection. Rejuvenation Res. 2008; 11(5): 935-943.

395. Paradies G., Petrosillo G., Paradies V. et al. Melatonin, cardiolipin and mitochondrial bioenergetics in health and disease. J. Pineal Res. 2010; 48(4): 297-310.

396. Loves D.A., Webster N.R., Murphy M.P., Galley M.F. Antioxidants that protect mitochondria reduce interleukin-6 and oxidative stress, improve mitochondrial function, and reduce biochemical markers of organ dysfunction in a rat model of acute sepsis. Br. L. Anest. 2013; 110(3): 472-480.

397. Fieri С., Marra M., Moroni F. et al. Melatonin: a peroxyl radical scavenger more effective than vitamin E. Life Sci. 1994; 55(15): PL271-PL276.

398. Sofic E., Rimpapa Z., Kundorovic Z. et al. Antioxidant capacity of the neurohormone melatonin. J. Neurol. Transm. 2005; 112(3): 349-358.

399. Qi W., Reiter R.J., Tan D.X. et al. Cromium (III)-induced 8-hydroxydeoxygu-anosine in DNA and its reduction by antioxidants: comparative effects of melatonin, Ascorbate, and vitamin E. Environ. Health. Respect. 2000; 108(5): 399-402.

400. Reiter R.J., Tan D.X., Manchester L.C., El-Sawi M. Melatonin reduces oxidant damage and promotes mitochondrial respiration: implications for aging. Annu. N.Y. Acad. Sci. USA. 2002; 259: 238-250.

401. Tan D.X., Reiter R.J., Manchester L.C. et al. Chemical and physical properties and potential mechanisms: melatonin as broad spectrum antioxidant and free radical scavenger. Curr. Top. Med. Chem. 2002; 2(2): 181-197.

402. Acuna-Castroviejo D., Escames G., Lopez L.C. et al. Melatonin and nitric oxide: two required antagonists for mitochondrial homeostasis. Endocrine. 2005; 27(2): 159-168.

403. Escames G., Lopez L.C., Tapias V. et al. Melatonin counteracts inducible mitochondrial nitric oxide synthase-dependent mitochondrial dysfunction in skeletal muscle of septic mice. J. Pineal Res. 2006; 40(1); 71-78.

404. Rosen J., Than N.N., Koch D. et al. Interactions of melatonin and its metabolites with the ABTS cation radical: extension of the radical scavenger cascade and formation of a novel class of oxidation products, C2-substituted 3-indolinones. J. Pineal Res. 2006; 41(4): 374-381.

405. Acuna-Castroviejo D., Escames G., Rodriguez M.I., Lopez L.C. Melatonin role in the mitochondrial function. Front Biosci. 2007; 12: 947-963.

406. Rodriguez M.I., Escames G., Lopez L.C. et al. Improved mitochondrial function and increased life span after chronic melatonin treatment in senescent prone mice. Exp. Gerontol. 2008; 43(8): 479-756.

407. Urata Y., Honma S., Goto S. et al. Melatonin induces gamma-glutamylcysteine synthetase mediated by activator protein-1 in human vascular endothelial cells. Free Radic. Biol. Med. 1999; 27(7-8): 838-847.

408. Winiarska K., Fraczyk T., Melinska D. et al. Melatonin attenuates diabetes-induced oxidative stress in rabbits. J. Pineal Res. 2006; 40(2): 168-176.

409. Ross A.W., Barrett P., Mercer J.G., Morgan P.J. Melatonin suppresses the induction of AP-1 transcription factor components in the pars tuberalis of the pituitary. Mol. Cell. Endocrinol. 1996; 123(1): 71-80.

410. Deng W.G., Tang S.T., Tseng H.P., Wu K.K. Melatonin suppresses macrophage cyclooxygenase-2 and inducible nitric oxide synthase expression by inhibiting p52 acetylation and binding. Blood. 2006; 108(2): 518-524.

411. Luchetti F., Canonico В., Betti M. et al. Melatonin signaling and cell protection function. FASEB J. 2010; 24(10): 3603-3624.

412. Murakami Y., Yuhara K., Takada N. et al. Effect of melatonin on cyclooxygenase-2 expression and Nuclear Factor-kappa В activation in RAW264.7 macrophage-like cells stimulated with fimbriae of Porphyromonas gingivalis. In vivo. 2011; 25(4): 541-647.

413. Kilic U., Kilic E., Tuzcu Z. et al. Melatonin suppresses cisplatin-induced nephrotoxicity via activation of Nrf-2/Ho-1 pathway. Nutr. Metab. 2013; 10: 7.

414. Haghjooy Javanmard S., Ziaei A., Ziaei S. et al. The effect of preoperative melatonin on nuclear erythroid 2-related factor 2 activation in patients undergoing coronary artery bypass grafting surgery. Oxid. Med. Cell. Longev. 2013; 2013: 676829.

415. Konakchieva R., Mitev Y., Almeida O.F.X., Patchev V.K. Chronic melatonin treatment and the hypothalamo-pituitary-adrenal axis in the rat: attenuation of the secretory response to stress and effects on hypothalamic neuropeptide content and release. Biol. Cell. 1997; 89(9): 587-596.

416. Sejian V., Srivastava S. Effects of melatonin on adrenal cortical function of Indian goats under thermal stress. Vet. Med. Inter. 2010; ID 348919.

417. Carrillo-Vico A., Lardone P.J., Alvarez-Sanchez N. et al. Melatonin: buffering the immune system. Int. J. Mol. Sci. 2013; 14(4): 8638-8683.

418. Park S.J., Tokura H. Bright light exposure during the daytime affects circadian rhythms of urinary melatonin and salivary immunoglobulin A. Chronobiol. Intern. 1999; 16(3): 359-371.

419. Sun X., Shao Y., Jin Y. et al. Melatonin reduces bacterial translocation by preventing damage to the intestinal mucosae in an experimental severe acute pancreatitis rat model. Exp. Therapeut. Med. 2013; doi: 10.3892/etm.2013.1338.

420. Sommanson A., Saudi W.S.W., Nylander O., Sjoblom M. Melatonin inhibits alcohol-induced increases in duodenal mucosal permeability in rats in vivo. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2013; 303: G95-G105.

421. Chen C.F., Wang D., Reiter R.J., Yeh D.Y. Oral melatonin attenuates lung inflammation and airway hyper reactivity induced by inhalation of aerosolized pancreatic fluid in rats. J. Pineal Res. 2011; 50(1): 46-53.

422. Storms W., Yawn В., Fromer L. Therapeutic options for reducing sleep impairment in allergic rhinitis, rhinosinusitis, and nasal polyps. Cur. Med. Opin. 2007; 23(9): 2135-2146.

423. Craig T.J., Fergusson B.J., Krouse J.H. Sleep impairment in allergic rhinitis, rhinosinusitis, and nasal polyposis. Am. J. Otolaringol. 2008. 29(3): 209-217.

424. Alt J.A., Smith T.L. Chronic rhinosinusitis and sleep: a contemporary review. Int. Forum Allergy Rhinol. 2013; doi: 10.1002/alr.21217.

425. Бизунок Н.А. Плейотропность фармакологического эффекта - новый взгляд на действие биологически активных соединений и лекарственных средств. Новые технологии. 2013; 2: 152-156.

426. Kong J., Zhang Z., Mussch M.W. et al. Novel role of the vitamin D receptor in maintaining the integrity of the intestinal mucosal barrier. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2007; 294(1): 20-25.

427. Hughes D.A., Norton R. Vitamin D and respiratory health. Clin. Exp. Immunol. 2009; 158(1): 20-25.

428. Sun J. Vitamin D and mucosal immune function. Curr. Opin. Gastroenterol. 2010; 26(6): 591-595.

429. Yin Z., Pintea V., Lin Y. et al. Vitamin D enhances corneal epithelial barrier function. Invest. Ophtalmol. Vis. Sci. 2011; 52(10): 7359-7364.

430. Schwalfenberg G.K. A review of the critical role of vitamin D in the functioning of the immune system and the clinical implications of vitamin D deficiency. Mol. Nutr. Food Res. 2011; 55:96-108.

431. Sundaram M.E., Coleman L.A. Vitamin D and influenza. Adv. Nutr. 2012; 3(4): 517-525.

432. Holick M.F., Chen T.C. Vitamin D deficiency: a worldwide problem with health consequences. Am. J. Clin. Nutr. 2008; 87(4): S1080-S1086.

433. Holick M.F. Vitamin D deficiency. N. Engl. J. Med. 2007; 353(3): 266-281.

434. Bouillon R., Carmeliet G., Verlinden L. et al. Vitamin D and Human health: lessions from vitamin D receptor null mice. Endocr. Rev. 2008; 29(6): 726-776.

435. Carlberg С., Seuter S. A genomic perspective on vitamin D signaling. Anticancer Res. 2009; 29(9): 3485-3493.

436. Zasloff M. Fighting infection with vitamin D. Nat. Med. 2006; 12(4): 388-390.

437. Zanetti M. Cathelicidins, multifunctional peptides of the innate immunity. J. Leuk. Biol. 2004; 75(1): 39-48.

438. Liu P.T., Stenger S., Li H. et al. Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response. Science. 2006; 311(5768): 1770-1773.

439. Pushpanathan M., Gunasekaran P., Rajendhran J. Antimicrobial peptides: versatile biological properties. Int. J. Pept. 2013; 2013: 675391.

440. Tiabringa G.S., Aarbiou J., Ninander D.K. et al. The antimicrobial peptide LL-37 activate innate immunity at the airway surface by translocation of the epithelial growth factor receptor. J. Immunol. 2003; 171(2): 6690-6696.

441. Otte J.M., Zdebik A.E., Brand S. et al. Effects of the cathelicidin LL-37 on intestinal epithelial barrier integrity. Regul. Pept. 2009; 156(1-3): 104-117.

442. Doss M., Whithe M.R., Tecle Т., Hartshorn K.L. Human defensins and LL-37 in mucosal immunity. J. Leukocyte Biol. 2010; 87(1): 79-92.

443. Yuk J.M., Shin D.M., Lee H.M. et al. Vitamin D induces autophagy in human monocytes/macrophages via cathelicidin. Cell Host Microbe. 2009; 6(3): 231-243.

444. Wu S., Sun J. Vitamin D, vitamin D receptor, and macroautophagy in inflammation and infection. Discov. Med. 2011; 11(59): 325-335.

445. Gombart A.F. The vitamin D-antimicrobial peptide pathway and its role in protection against infection. Future Microbiol. 2009; 4(9): 1151-1165.

446. Kunisawa J., Kiyono H. Vitamin-mediated regulation of intestinal immunity. Front. Immunol. 2013; 4: 189. Doi: 10.3389/fimmu.2013.00189.

447. Cross H.S., Kallay E. Regulation of the colonic vitamin D system for prevention tumor progression: an update. Future Oncology. 2009; 5(4): 493-507.

448. Khorchide M., Lechner D., Cross H.S. Epigenetic regulation of vitamin D hydroxylase expression and activity in normal and malignant human prostate cells. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2005; 93(2-5): 167-172.

449. Essa D., Denzer N., Mahlknecht U. et al. VDR micro RNA expression and epigenetic silencing of vitamin signaling in melanoma cells. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2010; 121(1-2): 110-113.

450. Camagna A., Testa U., Masciulli R. et al. The synergistic effect of simultaneous addition of retinoic acid and vitamin D3 on the in-vitro differentiation of human promyelocytic leukemia cell lines could be efficiently transposed in vivo. Med. Hypothesis. 1998; 50(3): 253-257.

451. Sha J., Pan J., Ping P. et al. Synergistic effect and mechanisms of vitamin A and vitamin D on inducing of apoptosis of prostate cancer cells. Mol. Biol. Rep. 2013; 40(4): 2763-2768.

452. Anand P.K., Kaul D., Sharma M. Synergistic action of vitamin D and retinoic acid restricts invasion of macrophages by pathogenic mycobacteria. J. Microbiol. Immunol. Infect. 2008; 41(1): 17-25.

453. Mawson A.R. Role of fat-soluble vitamins A and D in the pathogenesis of influenza: a new perspective. ISRN Infect. Dis. 2013; 2013. ID 246737.

454. Cannel J.J., Zasloff M., Gardland C. et al. On the epidemiology of influenza. Virology J. 2008; 5(1): 29-41.

455. Hansdottir S., Monick M.M., Hinde S.L. Respiratory epithelial cells covert inactive vitamin D to its active form: potential effects on host defense. J. Immunol. 2008; 181(10): 7090-7099.

456. Ooi J.H., Li Y., Rogers C.J., Cantoma M.T. Vitamin D regulates the gut microbiome and protects mice from dextran sodium sulfate-induced colitis. J. Nutr. 2013; 143(10): 1679-1686.

457. Alroy I., Towers T.L., Freedman L.P. Transcriptional repression of the interleukin-2 gene by vitamin D₃: direct inhibition of NFATp/AP-1 complex formation by a nuclear hormone receptor. Mol. Cell. Biol. 1995; 15(19): 5789-5799.

458. McMahon L., Schwartz K., Yilmaz O. et al. Vitamin D-mediated induction of innate immunity in gingival epithelial cells. Infect. Immun. 2011; 79(6): 2250-2256.

459. Wu S., Sun J. Vitamin D, vitamin D receptor, and macroautophagy in inflammation and infection. Discov. Med. 2011; 11(59): 325-335.

460. Chen Y., Zhang J., Ge X. et al. Vitamin D receptor inhibits nuclear factor kB activation by interacting with IkB kinase β protein. J. Biol. Chem. 2013; 288(27): 1945-19458.

461. Lagishetty V., Misharin A.V., Liu N.Q. et al. Vitamin D deficiency in mice impairs colonic antibacterial activity and predisposes to colitis. Endocrinol. 2010; 151(6): 2423-2432.

462. Ly N.P., Litonjua A., Gold D.R., Celedon J.C. Gut microbiota, probiotics, and vitamin D: interrelated exposures influencing allergy, asthma, and obesity? J. Allergy Clin. Immunol. 2011; 127(5): 1087-1094.

463. Nasr L.B., Monet J.D., Lucas P., Bader C.A. Vitamin D3 and glucose-6-phosphate dehydrogenase in rat duodenal epithelial cells. Am. J. Physiol. 1989; 257(5 Pt1): G760-G765.

464. Sardar S., Chakraborty A., Chatterjee M. Comparative effectiveness of vitamin D3 and dietary vitamin E on lipids and enzymes of the hepatic antioxidant system in Sprague-Dawley rats. Int. J. Vitam. Nutr. Res. 1996; 66(1): 39-45.

465. Bao B.Y., Ting H.J., Hsu J.W., Lee Y.F. Protective role of 1 alpha, 25-dihydroxy-vitamin D3 against oxidative stress in nonmalignant human prostate epithelial cells. Int. J. Cancer. 2008; 122(12): 2699-2706.

466. Wejse C., Gomes V.F., Rabna P. et al. Vitamin D as supplementary treatment for tuberculosis: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am. J. Crit. Care Med. 2009; 179(9): 843-850.

467. Wang S. Epidemiology of vitamin D in health and disease. Nutr. Res. Rev. 2009; 22(2): 188-203.

468. Kennel K.A., Drake M.T., Hurley D. Vitamin D deficiency in adults: when to test and how to treat. Mayo Clin. Proc. 2010; 85(8): 752-758.

469. Ahmed M.S., Shoker A. Vitamin D metabolites, protective versus toxic properties: molecular and cellular perspectives. Nephr. Rev. 2010; 2: e5.

470. Alshohrani F., Aljohani N. Vitamin D: deficiency, sufficiency and toxicity. Nutrients. 2013; 5:3605-3616.

471. Furlong C.E. Paraoxonases: an historical perspective. In: B. Mackness, M. Mackness, M. Aviram, G. Paragh (Eds.) The Paraoxonases: Their role in disease development and xenobiotic metabolism. Springer, Dordrecht, Netherlands. 2008. P.3-31.

472. Bornscheuer U.T., Kazlauskas R.J Catalytic promiscuity in biocatalysis: using old enzymes to form new bonds and follow new pathways. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004; 43(45): 6032-6040.

473. Aharini A., Gaidukov L., Yagur S. et al. Directed evolution of mammalian Paraoxonases PON1 and PON3 for bacterial expression and catalytic specialization. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004; 101(2): 482-487.

474. Khersonsky O., Tawfik D.S. Structure-reactivity studies of serum paraoxonase POM1 suggest that native activity is lactonase. Biochemistry. 2005; 44(16): 6371-6382.

475. Khersonsky O., Roodveldt С., Tawfik D.S. Enzyme promiscuity: evolutionary and mechanical aspects. Curr. Opin. Chem. Biol. 2006; 10(5): 498-508.

476. Parsek M.R., Greenberg E.P. Acyl-homoserine lactone quorum sensing in gram-negative bacteria: a signal mechanism involved in association with higher organisms. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000; 97(16): 8789-8793.

477. Estin M.L., Stolz D.A., Zabner J. Paraoxonase 1, quorum sensing, and P.aeruginosa infection: a novel model. Adv. Exp. Med. Biol. 2000; 660: 183-193.

478. Rodriguez-Sanabria F., Rull A., Beltran-Debon R. et al. Tissue distribution and expression of Paraoxonases and chemokines in mouse: the ubiquitous and joint localization suggest a systemic and coordinated role. J. Mol. Histol. 2010; 41(6): 379-386.

479. Camps J., Pujol I., Ballester F. et al. Paraoxonases as potential antibiofilm agents: their relationship with quorum-sensing signals in gram-negative bacteria. Antimicr. Agents. Chemother. 2011; 55(4): 1325-1331.

480. Aviram M., Rosenblat M., Billecke S. et al. Human serum Paraoxonase (PON1) is inactivated by oxidized low density lipoprotein and preserved by antioxidants. Free Radio. Biol. Med. 1999; 26(7-8): 892-904.

481. Bayram F., Baskol G., Tanriverdi F. et al. Paraoxonase is reduced in patients with growth hormone deficiency: a novel risk factor for atherosclerosis. J. Res. Med. Sci. 2013; 18(4): 291-296.

482. Kumon Y., Nakauchi Y., Suehiro T. et al. Proinflammatory cytokines but not acute phase serum amyloid A or C-reactive protein, downregulate Paraoxonase 1 (PON1) expression by HepG2 cells. Amyloid. 2002; 9(3): 160-164.

483. Azizi F., Raiszadeh F., Solati M. et al. Serum Paraoxonase 1 activity is decreased in thyroid dysfunction. J. Endocrinol. Invest. 2003; 26(8): 703-709.

484. Feingold K.R., Memon R.A., Moser A.H., Grunfed C. Paraoxonase activity in the serum and hepatic mRNA levels decrease during the acute phase response. Atheroscler. 1998; 139(2): 307-315.

485. Davis A.M., Haines D.C. Defending against infection: quorum quenching by enzymes in human liver microsomes. FASEB J. 2010; 24 (meeting abstracts): Ib209.

486. Teiber J.F., Horke S., Haines D.C. et al. Dominant role of paraoxonases in inactivation of the Pseudomonas aeruginosa quorum-sensing signal N-(3-oxododecanoyl)-L-homoserine lactone. Infect. Immun. 2008; 76(6): 2512-2519.

487. Stolz D.A., Ozer E.A., Ng C.J. et al. Paraoxonase-2 deficiency enhances Pseudomonas aeruginosa quorum sensing in murine tracheal epithelia. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2007; 292(4): L852-L860.

488. Asian M., Nazligul Y., Horoz M. et al. Serum paraoxonase-1 activity in Helicobacter pylori infected subjects. Atheroscler. 2008; 196(1): 270-274.

489. Manolescu B.N. Paraoxonases as protective agents against N-acyl homoserine lactone-producing pathogenic microorganisms. Maedica. 2013; 8(1): 49-52.

490. Costa L.G., Giordano G., Furlong C.E. Pharmacological and dietary modulators of paraoxonase 1 (PON1) activity and expression: the hunt goes on. Biochem. Pharmacol. 2011; 81(3): 337-344.

491. Ravindranath T.M., Mong P.Y., Ananthakrishnan R. et al. Novel role for aldose reductase in mediating acute inflammatory responses in the lung. J. Immunol. 2009; 183(12): 8128-8137.

492. Pandey S., Srivastava S.K., Ramana K.V. A potential therapeutic role for aldose reductase inhibitors in the treatment of endotoxin-related inflammatory diseases. Expert Opin. Invest. Drugs. 2012; 21(3): 329-339.

493. Mizishina Y., Kuramochi K., Ikawa H. et al. Structural analysis of epolactaene derivatives as DNA polymerase inhibitors and anti-inflammatory compounds. Int. J. Mol. Med. 2005; 15(5): 785-793.

494. Bau J.T., Kurz E.U. Sodium salicylate is a novel catalytic inhibitor of human DNA topoisomerase II alpha. Biochem. Pharmacol. 2011; 81(3): 345-354.

495. Moskaug J.Q., Carlsen H., Myhrstad M., Blomhoff R. Molecular imaging of the biological effects of quercetin and quercetin-rich foods. Mech. Ageing Dev. 2004; 125(4): 315-324.

496. Bischoff S.C. Quercetin potentials in the prevention and therapy of diseases. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2008; 11(6): 733-740.

497. Romero M., Jemenez R., Sanchez M. et al. Quercetin inhibits vascular superoxide production induced by endothelin-1: role of NADPH oxidase, uncoupled eNOS and PKC. Atheroscler. 2009; 202(1): 58-67.

498. Paolillo R., Carratelli C.R., Rizzo A. Effect of resveratrol and quercetin in experimental infection by Salmonella enterica serovar Typhimurium. Int. Immunopharmacol. 2011; 11(2): 149-156.

499. Carrasco-Pozo С., Mizgier M.L., Speisky H., Gotteland M. Differential protective effects of quercetin, resveratrol, rutin and epigallocatechin against mitochondrial dysfunction induced by indomethacin in Caco-2 cells. Chem. Biol. Interact. 2012; 195(3); 199-205.

500. Boesch-Saadatmandi С., Wagner A.E., Wolffram S., Rimbach G. Effect of quercetin on inflammatory gene expression in mice liver in vivo - role ofredox factor 1, miRNA-122 and miRNA-125b. Pharmacol/ Res. 2012; 65(5): 523-530.

501. Wang B.L., Gao X., Men K. et al. Treating acute cystitis with biodegradable micelle-encapsulated quercetin. Int. J. Nanomedicine. 2012; 7: 2239-2247.

502. Bindoli A., Vakente M., Cavallini L. Inhibitory action of quercetin on xanthine oxidase and xanthine dehydrogenase activity. Pharmacol. Res. Commun. 1985; 17(9): 831-839.

503. Pauf J.H., Hille R. Inhibition studies of bovine xanthine oxidase by luteolin, silibinin, quercetin and circumin. J. Nat. Prod. 2009; 72(4): 725-731.

504. Hirota S., Takahama U., Ly T.N., Yamauchi R. Quercetin-dependent inhibition of nitration induced by peroxidase/H2O2/nitrite system in human saliva and characterization of an oxidation product of quercetin formed during the inhibition. J. Agric. Food Chem. 2005; 53(9); 3265-3272.

505. Mird L., Fernandez M.T., Santos M. et al. Interactions of flavonoids with iron and copper ions: a mechanism for their antioxidant activity. Free Radic. Res. 2002; 36(11): 1199-1208.

506. Pekal A., Biesaga M., Pyrzinska K. Interaction of flavonoids with copper ions: complexation, oxidation and reactivity towards radicals. Biometals. 2011; 24(1): 41-49.

507. Baccan M.M., Chiarelli-Neto O., Pereira R.M., Esposito B.P. Quercetin as shuttle for labile iron. J. Inorg. Biochem. 2012; 107(1): 34-39.

508. Nanua S., Zick S.M., Andrade J.E. et al. Quercetin blocks airway epithelial cells chemokine expression. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2006; 35(5): 602-610.

509. Ganesan S., Faris A.N., Comstock A.T. et al. Quercetin prevents progression of disease in elastase/LPS-exposed mice by negatively regulating MMP expression. Respir. Res. 2010; 11(1): 131. Doi: 10.1186/1465-9921-11-131.

510. Davis J.M., Murphy E.A., McClellan J.L. et al. Quercetin reduces susceptibility to influenza infection following stressful exercise. Regul. Integr. Compar. Physiol. 2008; 295(2): R505-R509.

511. Kawabata К., Kawai Y., Terao J. Suppressive effect of quercetin on acute stress-induced hypothalamic-pituitary-adrenal axis response in Wistar rats. J. Nutr. Biochem. 2010; 21(5): 374-380.

512. Choi H.J., Kim J.H., Lee C.H. et al. Antiviral activity of quercetin 7-rhamnoside against porcine epidemic diarrhea virus. Antiviral. Res. 2009; 81(1): 77-81.

513. Kim Y., Narayanan S., Chang K.O. Inhibition of influenza virus replication by plant-derived isoquercetin. Antiviral. Res. 2010; 88(2): 227-235.

514. Uchide N., Toyoda H. Antioxidant therapy as a potential approach to severe influenza-associated complications. 2011; 16: 2032-2052.

515. Johari J., Kianmehr A., Mustafa M.R. et al. Antiviral activity of baicalein and quercetin against Japanese encephalitis virus. Int. J. Mol. Sci. 2012; 13(12): 16785-16795.

516. Ganesan S., Faris A.N., Comstock A.T. et al. Quercetin inhibits rhinovirus replication in vitro and in vivo. Antiviral. Res. 2012; 94(3): 258-271.

517. Rivera L., Moron R., Sanchez M. et al. Quercetin ameliorates metabolic syndrome and improves the inflammatory status in obese Zucher rats. Obesity. 2008; 16(9): 2081-2087.

518. Panchal S.K., Poudyal H., Brown L. Quercetin ameliorates cardiovascular, hepatic, and metabolic changes in diet-induced metabolic syndrome in rats. J. Nutr. 2012; 142(6): 1026-1032.

519. US Patent application 20100292287. 18.11.2010.

520. Geoghegan F., Wong R.W., Rabie A.B. Inhibitory effect of quercetin on periodontal pathogens in vitro. Phytother. Res. 2010; 24(6): 817-820.

521. Middleton E.Jr., Kandaswami С., Theoharides T.C. The effects of plant flavonoids on mammalian cells: implication for inflammation, heart disease, and cancer. Pharmacol. Rev. 2000; 52(4): 673-751.

522. Антипенко В.В. Консервативное и хирургическое лечение хронического неспецифического тонзиллита. Дисс. … канд. мед. наук. СПб. 2009. 160 с.

523. Helms S., Miller A.L. Natural treatment of chronic rhinosinusitis. Altem. Med. Rev. 2006; 11(3): 196-207.

524. Балабанцев А.Г., Поберский В.В., Богданов В.В. Принципы противорецидивного лечения больных полипозным риносинуситом с учетом состояния антиэндотоксинового иммунитета. Росс. ринология. 2005; 2: 8-9.

525. Мавзютов А.Р., Мурзабаева Р.Т., Мавзютова Г.А. и др. характер изменений уровня липополисахарид-связывающего белка при различных инфекционных процессах и дисбиозах. Журн. микробиол. эпидемиол. иммунобиол. 2011; 2: 66-72.

526. Higaki Т., Okamo M., Fujiwara Т. et al. COX/PGE(2) axis critically regulates effects of LPS on eosinophilia-associated cytokine production in nasal polyps/ Clin. Exp. Allergy. 2012; 42(8); 1217-1226.

527. Yamazaki L., Suzuki K., Yamada E. et al. Suppression of iodide uptake and thyroid hormone synthesis with stimulation of the type I interferon system by double-stranded ribonucleic acid in cultured human thyroid follicles. Endocrinol. 2007; 148(7): 3226-3235.

528. Nicola J.P., Velez M.L., Lucero A.M. et al. Functional Toll-like receptor 4 conferring lipopolysaccharide responsiveness is expressed in thyroid cells. Endocrinol. 2009; 150(1): 500-508.

529. Okayasu I., Hatakeyama A. A combination of necrosis of autologous thyroid gland and injection of lipopolysaccharide induces autoimmune thyroiditis. Clin. Immunol. mimunopathol. 1984; 31(3): 344-352.

530. Van der Poll Т., Van Zee K.J., Endert E. et al. Interleukin-1 receptor blockade does not affect endotoxin-induced changes in plasma thyroid hormone and thyrotropin concentration in man. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995; 80(4): 1341-1346.

531. Van der Poll Т., Endert E., Coyle S.M. et al. Neutralization of TNF does not influence endotoxin-induced changes in thyroid hormone metabolism in humans. Am. J. Physiol. 1999; 276(2 Pt2): R357-R362.

532. Boelen A., Kwakkel J., Platvoet-ter Schiphorst M. et al. Interleukib-18, a proinflammatory cytokine, contributes to pathogenesis of non-thyroid illness mainly via central part of the hypothalamus-pituitary-thyroid axis. Eur. J. Endocrinol. 2004; 151(4): 497-502.

533. Abu Elhija M., Lunenfeld E., Huleihel M. LPS increases the expression levels of IL-18, ICE and IL-18 R in mouse testes. Am. J. Reprod. Immunol. 2008; 60(4): 361-371.

534. Biegneux А.Р., Moser A.H., Shigenaga J.K. et al. Sick euthyroid syndrome is associated with decreased TR expression and DNA binding in mouse liver. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2003; 284(1): E228-E236.

535. Boelen A., Kwakkel J., Fliers E. Beyond low plasma T3: local thyroid hormone metabolism during inflammation and infection. Endocrin. Rev. 2011; 32(5): 670-693.

536. Birring S.S., Patel R.B., Parker D. et al. Airway function and markers of airway inflammation in patients with treated hypothyroidism. Torax. 2005; 60: 249-253.

537. Газматов Э.Г. Особенности лечения аллергического ринита и риносинусита, ассоциированных с патологией щитовидной железы. Дисс. … канд. мед. наук. M. 2008. 134 с.

538. Gunel С., Basak H.S., Guney E. The relationship between hypothyroidism and rhinitis. Kulak Burun Bodaz Ihtis Derg. 2010; 20(4): 163-168.

539. Malo M.S., Zhang W., Alhhoury F. et al. Thyroid hormone positively regulates the enterocyte differentiation marker intestinal alkaline phosphatase gene via an atypical response element. Mol. Endocrinol. 2004; 18(8): 1941-1962.

540. Plateroli M., Kress E., Mori J.I., Samarut J. Thyroid hormone receptor alpha 1 directly controls transcription of beta-catenin gene in intestinal epithelial cells. Mol. Cell. Biol. 2006; 26(8): 3204-3214.

541. Safer J.D. Thyroid hormone action on skin. Dermatoendocrinol. 2011; 3(3): 211-215.

542. Wang Z.G. The protective effect of thyroid hormone in rats with obstructive jaundice. Thesis. 2007.

543. Hasebe Т., Fu L., Miller T.C. et al. Thyroid hormone-induced cell-cell interactions are required for the development of adult intestinal stem cells. Cell. Biosci. 2013; 3(1): 18.

544. Hodin R.A., Chamberlain S.M., Upton M.P. Thyroid hormone differentially regulates rat intestinal brush border enzyme gene expression. Gastroenterol. 1992; 103(5): 1529-1536.

545. Jonas S., Hollfelder F. Mapping catalytic promiscuity in the alkaline phosphatase superfamily. Pure Appl. Chem. 2009; 81(4): 731-742.

546. Duarte F., Amrein B.A., Kamerlin S.C.L. Modeling catalytic promiscuity in the alkaline phosphatase superfamily. Phys. Chem. Chem. Phys. 2013; 15(27): 11160-11177.

547. Lalles J.P. Intestinal alkaline phosphatase: multiple biological roles in maintenance of intestinal homeostasis and modulation by diet. Nutr. Rev. 2010; 68(6): 323-332.

548. Vaishnava S., Hooper L.V. Alkaline phosphatase: keeping the peace at the gut epithelial surface. Cell Host Microbe. 2007; 2(6): 365-367.

549. Long J., Zaborina O., Holbrook С. et al. Depletion of intestinal phosphate after operative injury activates the virulence of Pseudomonas aeruginosa causing lethal gut-derived sepsis. Surgery. 2008; 144(2): 189-197.

550. Zaborin A., Romanowski K., Morozowa I. et al. Intestinal phosphate depletion develops during human critical illness and activates the virulence of key pathogens associated with gut-derived sepsis. Surgical Infection Society Thirtieth Annual Meeting. 2010. Nevada, Las Vegas. sisna.org/abstracts/2010/10.cgi.

551. Romanowski K., Zaborin A., Fernandez H. et al. Prevention of siderophore-mediated gut-derived sepsis due to P.aeruginosa can be achieved without iron provision by maintaining local phosphate abundance: role of pH. BMC Microbiol. 2011; 11: 212.

552. Lamarche M., Wanner B.L., Crepin S., Harel J. The phosphate regulon and bacterial virulence: a regulatory network connecting phosphate homeostasis and pathogenesis. FEMS Microbiol. Rev. 2008; 32(3): 461-473.

553. Zaborin A., Gerdes S., Hobrook C. et al. Pseudomonas aeruginosa overrides the virulence inducing effect of opioids when it senses an abundance of phosphate. PLoS ONE. 2012; 7(4): e34883.

554. Mittag J., Behrends Т., Hoefig C.S. et al. Thyroid hormones regulate selenoprotein expression and selenium status in mice. PLoS ONE. 2010; 5(9): el2931.

555. Liu M.L., Xu G., Huang Z.Y. et al. Euthyroid sick syndrome and nutritional status are correlated with hyposelenemia in hemodialysis patients. Int. J. Artif. Organs. 2011; 34(7): 577-583.

556. Drutel A., Archambeaud F., Caron P. Selenium and the thyroid gland: more good news for clinicians. Clin. Endocrinol. 2013. 78(2): 155-164.

557. Chopra I.J., Chopra U., Smith S.R. et al. Reciprocal changes in serum concentration of 3,3′,5-triiodothyronine (T3) in systemic illness. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1975; 41(6): 1043-1049.

558. Bianco A.C., Nunes M.T., Hell N.S., Maciel R.M.B. The role of glucocorticoids in the stress-induced reduction of extrathyroidal 3,5,3′-triiodthyronine generation in rats. Endocrinol. 1987; 120(3): 1033-1038.

559. Reed H.L., Brice D., Shakir K.M. et al. Decreased free fraction of thyroid hormones after prolonged Antarctic residence. J. Appl. Physiol. 1990; 69(4): 1467-1472.

560. Bianco A.C., Salvatore D., Gereben B. et al. Biochemistry, cellular and molecular biology, and physiological roles of the lodothyronine selenodeiodinases. Endocr. Rev. 2002; 23(1): 38-89.

561. Peeters R.P., Wouters P.J., Kaptein E. et al. Reduced activation and increased inactivation of thyroid hormones in tissues of critically ill patients. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003; 88(7): 3202-3211.

562. Peeters R.P., Wouters P.J., van Toor H. et al. Serum 3,3′,5′-triiodthyronine (rT3) and 3,5,3′-triiodthyronine/rT3 are prognostic markers in critically ill patients and are associated with postmortem tissue Deiodinase activities. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005; 90(8): 4559-4565.

563. Pittman J.A., Tinglei J.O., Nickerson J.F., Hill S.R.Jr. Antimetabolic activity of 3,3′,5′-triiodo-DL-thyronineinman. Metabolism. 1960; 9: 293-295.

564. Sechman A., Niezgoda J., Sobocinski R. The relationship between basal metabolic rate (BMR) and concentrations of plasma thyroid hormones in fasting cockerels. Folia Biol. 1989; 37(1-2): 83-90.

565. Okamoto R., Leibfritz D. Adverse effects of reverse triiodthyronine on cellular metabolism as assessed by 1H and 31P NMR spectroscopy. Res. Exp. Med. 1997; 197(4): 211-217.

566. Tien E.S., Matsui K., Moore R., Negishi M. The nuclear receptor constitutively active/androstane receptor regulates type 1 deiodinase and thyroid hormone activity in the regenerating mouse liver. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007; 320(1): 307-313.

567. Visser T.J., Lamberts W.J., Wilson J.H. et al. Serum thyroid hormone concentrations during prolonged reduction of dietary intake. Metabolism. 1978; 27(4): 405-409.

568. Mitchell A.M., Manley S.W., Rowan K.A., Mortimer R.H. Uptake of reverse T3 in the human choriocarcinoma cell line, JAr. Placenta. 1999; 20(1): 65-70.

569. Nicoloff J.T., Fisher D.A., Appleman M.D. The role of glucocorticoids in the regulation of thyroid function in man. J. Clin. Invest. 1970; 49(10): 1922-1929.

570. Banos С., Tako J., Salamon F. et al. Effect of ACTH-stimulated glucocorticoid hyper-secretion on the serum concentration of thyroxine-binding globulin, thyroxine, triiodothyronine, reverse triiodothyronine and on the TSH-response to TRH. Acta Med. Acad. Sci. Hung. 1979; 36(4): 381-394.

571. Brabant G., Brabant A., Ranft U. et al. Circadian and pulsatile thyrotropin secretion in euthyroid man under the influence of thyroid hormone and glucocorticoid administration. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1987; 65(1): 83-88.

572. Forhead A.J., Curtis K., Kaptein E. et al. Developmental control of iodothyronine deiodinases by cortisol in the ovine fetus and placenta near term. Endocrinol. 2006; 147(12); 5988-5994.

573. Cremaschi G.A., Gorelik G., Klecha A.J. et al. Chronic stress influences the immune system through the thyroid axis. Life Sci. 2000; 67(26): 1323-1329.

574. DeGroot L.J. "Non-thyroidal illness syndrome" is functional central hypothyroidism, and if severe, hormone replacement is appropriate in light of present knowledge. J. Endocrinol. Invest. 2003; 26(12): 1163-1170.

575. Gupta A.M. Regulation of type 3 iodothyronine deiodinase by glucocorticoids. Boston: Boston University. 2009. 88p.

576. Боярская A.M., Осадчая О.И., Коваленко О.Н. Применение энтеросорбента энтеросгель в комплексном лечении дисбиоза кишечника у детей с ожоговой болезнью. Мед. неотл. состояний. 2006; 1(2): 50-52.

577. Немцов В.И. Нарушения состава кишечной микрофлоры и метаболический синдром. Клинико-лаб. консилиум. 2010; 1(32): 4-12.

578. Приказ МЗ СССР №535 от 22.04.1985 г.Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений.

579. Частная вирусология: руководство. Ред. Жданова В.М., Гайдамович С.Я. М.: Медицина. 1982. т.2. 520 с.

580. Медицинская микробиология. Гл. ред. Покровский В.И., Поздеев O.K. М.: ГЕОТАР Медицина.1999. 1200 с.

581. Приказ МЗ РФ от 09.06.2003 №231 Об утверждении отраслевого стандарта «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника». (ОСТ 91500.11.0004-2003).

582. Mancini G., Carbonara A.O., Heremans J.F. Immunochemical quantitation of antigens by single radial immunodiffusion. Immunochem. 1965; 2(3): 235-254.

583. Бухарин О.Б., Васильев Н.В. Лизоцим и его роль в биологии и медицине. Томск: Изд. Томского ун-та. 1974. 208 с.

584. Воробьев А.А., Минаев В.И., Бондаренко В.М. и др. Бактериальная эндотоксинемия у детей с дисбиозом кишечника. Журн. микробиол. эпидемиол. иммунобиол. 1999; 3: 67-70.

585. Каган Л.Г. Гиперэндотоксинемия при дисбиозах, вызванных антибиотикотерапией, и ее коррекция в гериатрической практике. Автореф. дисс. … канд. мед. наук. М. 2004. 24 с.

586. Гараева З.Ш., Сафина Н.А., Тюрин Ю.А. и др. Дисбиоз кишечника как причина системной эндотоксинемии у больных псориазом. Вестн. дерматол. венерол. 2007; 1: 23-27.

587. Вышегуров Я.Х. Кишечный эндотоксин как универсальный фактор патогенеза эндогенной воспалительной патологии глаза и антиэндотоксиновое направление ее лечения. Дисс. … доктора мед. наук. М. 2007. 200 с.

588. Патент РФ 2169367 C1.

589. Кобылянский В.И. Мукоцилиарная система. Фундаментальные и прикладные аспекты. М.: Бином. 2008. 416 с.

590. Козлов B.C., Шиленкова В.В., Азатян А.С., Крамной А.И. Мукоцилиарный транспорт и двигательная активность цилиарного аппарата слизистой оболочки носа у больных хроническим полипозным риносинуситом. Вестник оториноларингол. 2008; 2: 10-13.

591. Волков А.Г., Боджоков А.Р. Может ли скорость мукоцилиарного транспорта слизистой оболочки полости носа служить экспертным тестом? Фундаментальные исследования. 2007; 12: 382-383.

Таблица 1 - Носительство патогенов бактериальной природы на слизистой оболочке носоглотки при рецидивирующем риносинусите в межрецидивный период до и после профилактики обострений Способ профилактики Вид возбудителя Носительство бактерий (чел./%) Санация (крат) до профилактики после профилактики Заявляемый S. aureus 12/54,5 - полная способ S. pneumoniae 5/22,7 - полная (n=22) Н. influenzae 13/59,1 - полная Способ- S. aureus 14/60,9 11/47,8 1,27 прототип S. pneumoniae 4/17,4 4/17,4 - (n=23) Н. influenzae 12/52,2 9/39,1 1,33

Таблица 2 - Носительство патогенов вирусной природы на слизистой оболочке носоглотки при рецидивирующем риносинусите в межрецидивный период до и после профилактики обострений Способ профилактики Носительство вирусов ОРВИ (чел/%) Санация (крат) до профилактики после профилактики Заявляемый способ (n=22) 21/95,5 - полная Способ-прототип (n=23) 22/95,7 16/69,6 1,38

Таблица 3 - Колонизация слизистой оболочки носоглотки симбионтными микроорганизмами при рецидивирующем риносинусите в межрецидивный период до и после профилактики обострений Способ профилактики Вид бактерий Колонизация носоглотки (КОЕ/мл) до профилактики после профилактики Заявляемый Lactobacterium spp (0,1-0,7)·10² (1,0-4,0)·10⁴ способ (n=22) Bifidobacterium spp (0,1-0,5)·10² (0,8-1,5)·10³ Способ-прототип (n=23) Lactobacterium spp Bifidobacterium spp (0,1-0,7)·10² (0,1-0,6)·10² (0,1-0,9)·10² (0.2-0,8)·10²

Таблица 4 - Выраженность дисбактериоза кишечника (степени микробиологических нарушений) при рецидивирующем риносинусите в межрецидивный период до и после профилактики обострений Способ профилактики Период исследования Характер микробиологических нарушений(чел/%) 1 степени 2 степени 3 степени эубиоз Заявляемый способ до профилактики 9/40,9 13/59,1 - - (n=22) после профилактики ¼,5 - - 21/95,5 Способ-прототип до профилактики 8/34,8 15/65,2 - - (n=23) после профилактики 10/43,5 13/56,5 - -

Таблица 5 - Уровни иммуноглобулинов в ротовой жидкости при рецидивирующем риносинусите в межрецидивный период до и после профилактики обострений Способ профилактики Период исследования Уровень IgA(г/л) Уровень sIgA (г/л) Заявляемый способ (n=22) до профилактики 0,19±0,03 0,25±0,06 после профилактики 0,13±0,04 0,51±0,08* Способ-прототип (n=23) до профилактики 0,18±0,02 0,27±0,05 после профилактики 0,17±0,03 0,31±0,07 Референтные показатели: нормы уровня IgA - 0,12±0,04 г/л; нормы уровня sIgA - 0,55±0,06 г/л; * - различие в группе достоверно

Таблица 6 - Уровень лизоцима в ротовой жидкости при рецидивирующем риносинусите в межрецидивный период до и после профилактики обострений Способ профилактики Период исследования Уровень лизоцима (мкг/мл) Заявляемый способ до профилактики 9,15±0,73 после профилактик 14,22±0,87* Способ-прототип до профилактик 9,30±0,71 после профилактик 10,17±0,80 Референтный показатель нормы уровня лизоцима - 13,12±0,65 мкг/мл; * - различие в группе достоверно

Таблица 7 - Уровень эндотоксина в крови пациентов с рецидивирующим риносинуситом в межрецидивный период до и после профилактики обострений Способ профилактики Период исследования Уровень эндотоксина (EU/ml) Заявляемый способ до профилактики 2,47±0,53 после профилактик 0,35±0,09* Способ-прототип до профилактик 2,39±0,62 после профилактик 2,55±0,57 Референтный показатель нормы уровня эндотоксина - 0,37±0,11 EU/ml

Таблица 8 - Уровень малонового диальдегида в плазме крови пациентов с рецидивирующим риносинуситом в межрецидивный период до и после профилактики обострений Способ профилактики Уровень малонового диальдегида (мкМ/л) до профилактики после профилактики Заявляемый способ 2,09±0,16 1,25±0,07* Способ-прототип 2,07±0,13 1,95±0,12 Референтный показатель нормы уровня малонового диальдегида - 1,3±0,06 мкМ/л; * - различие в группе достоверно

Таблица 9 - Состояние мукоцилиарного транспорта слизистой оболочки носа у пациентов с рецидивирующим риносинуситом в межрецидивный период до и после профилактики обострений Способ профилактики Время мукоцилиарного транспорта (мин) до профилактики после профилактики Заявляемый способ 24,7±1,3 12,1±0,7* Способ-прототип 23,9±1,4 21,3±1,6 Референтный показатель нормы - 12,5±0,6 мин; * - различие в группе достоверно

Таблица 10 - Состояние мукоцилиарного транспорта слизистой оболочки верхнечелюстных пазух у пациентов с рецидивирующим риносинуситом в межрецидивный период до и после профилактики обострений Способ профилактики Время мукоцилиарного транспорта (мин) до профилактики после профилактики Заявляемый способ 32,2±2,6 16,1±0,8* Способ-прототип 33,5±2,4 28,7±2,2 Референтный показатель нормы - 16,9±0,9 мин; * - различие в группе достоверно

Таблица 11 - Динамика частоты обострений рецидивирующего риносинусита под влиянием профилактики заявляемым способом и по способу-прототипу Частота обострений Количество пациентов, чел (%) До профилактики После профилактики без динамики уменьшение исчезновение Заявляемый способ 1-2 раза в год 5 (22,7) - - 5 (22,7) 3-4 раза в год 14 (63,6) - - 14 (63,6) 5 и более раз 3 (13,6) - 2 (9,1) 1 (4,5) Всего 22 (100) - 2 (9,1) 20 (90,9) Способ-прототип 1-2 раза в год 6 (26,1) 4 (17,4) 2 (8,7) - 3-4 раза в год 15 (65,2) 12 (52,2) 3 (13,0) - 5 и более раз 2 (8,7) 2 (8,7) - - Всего 23 (100) 18(78,3) 5 (21,7) -

Изобретение относится к медицине, а именно к области оториноларингологии, и представляет собой способ профилактики обострений рецидивирующего риносинусита. Способ профилактики включает в себя проведение в течение трех недель стресс-протективной терапии, диетотерапии, терапии по устранению дефицита омега-3 полиненасыщенных жирных кислот, витаминотерапии, пробиотикотерапии, терапии пребиотик-подобными препаратами, антиоксидантной терапии, местной иммунокорригирующей терапии. Способ позволяет повысить эффективность профилактики вследствие купирования микроэкологического дисбаланса, эндотоксинемии, носительства патогенов вирусной и бактериальной природы на слизистой оболочке верхних дыхательных путей и восстановления местной иммунореактивности, колонизационной резистентности и мукоцилиарного транспорта. 11 табл.

Способ профилактики обострений рецидивирующего риносинусита посредством курсового назначения в межрецидивный период препаратов системного и местного действия, отличающийся тем, что комплексно в течение трех недель проводят корригирующее воздействие на основные патогенетические механизмы рецидивирующего воспаления слизистой оболочки носа и околоносовых пазух, включающее стресс-протективную терапию, диетотерапию, терапию по купированию дефицита омега-3 полиненасыщенных жирных кислот, витаминотерапию, пробиотикотерапию, топическую и системную терапию пребиотикподобными препаратами, антиоксидантную терапию и местную иммунокорригирующую терапию, при этом при проведении стресс-протективной терапии в качестве стресс-протектора назначают ежедневно перорально два раза в день трициклический антидепрессант амитриптилин в субтерапевтической дозе 6,25 мг - 1/4 таблетки;
при проведении диетотерапии в рацион питания включают утреннюю и вечернюю порции овсяной каши по 200-300 мл, каждую из которых готовят из 100-125 г овсяных хлопьев, а в обеденное меню включают 200-300 г каши из гречневой крупы в качестве самостоятельного блюда или гарнира и один сырой белок куриного яйца, из рациона исключают моносахариды, дисахариды и содержащие их блюда, а также продукты и напитки в виде шоколада, какао, кофе, чая, в состав которых входят ингибиторы фосфодиэстераз, для приготовления первых, вторых блюд, десертов и напитков используют только профильтрованную воду, а для питья - еще и кипяченую;
при проведении терапии по устранению дефицита омега-3 полиненасыщенных жирных кислот назначают рыбий жир в виде препарата «Биафишенол» ежедневно три раза в день во время еды по 5 капсул, каждая из которых содержит по 300,0 мг рыбьего жира, в течение трех недель;
при проведении витаминотерапии назначают:
- витамины B₁, B₆, B₁₂ в составе препарата «Нейромультивит» ежедневно перорально один раз в день после еды по одной таблетке, содержащей 100,0 мг витамина B₁, 200,0 мг витамина B₆, 200,0 мкг витамина B₁₂;
- витамин B₇ в составе препарата «Биотин комплекс» ежедневно перорально один раз в день во время еды по одной таблетке, содержащей 121-150 мкг витамина B₇;
- витамин B₉ в составе препарата «Фолиевая кислота» ежедневно перорально один раз в день перед едой по 1/2 таблетки, причем половина таблетки препарата «Фолиевая кислота» содержит 0,5 мг витамина B₉;
- витамин A в составе препарата «Ретинола ацетат» в течение первой недели ежедневно перорально один раз в день после еды по одной капсуле, содержащей 33000 ME ретинола ацетата, и затем в течение последующих двух недель через день перорально однократно после еды по одной капсуле, содержащей 33000 ME ретинола ацетата;
- витамин E в составе препарата «Альфа-токоферола ацетат» в течение первой недели ежедневно перорально три раза в день по одной капсуле, содержащей 100,0 мг альфа-токоферола ацетата, и затем в течение последующих двух недель ежедневно перорально два раза в день по одной капсуле, содержащей 100,0 мг альфа-токоферола ацетата;
- витамин D₃ в составе препарата «АкваДетрим» ежедневно перорально один раз в день в дозе 2000 ME - четыре капли;
- витамин C в составе препарата «Аскорбиновая кислота» в течение первой недели ежедневно три раза в день по два драже, каждое из которых содержит по 50,0 мг витамина C, и затем в течение последующих двух недель ежедневно перорально два раза в день по два драже, каждое из которых содержит по 50,0 мг витамина C;
при проведении пробиотикотерапии назначают ежедневно перорально после приема пищи пробиотик третьего поколения «Бифиформ» по одной капсуле три раза в день в течение трех недель;
при проведении терапии пребиотикподобными препаратами в течение трех недель назначают ежедневно три раза в день интраназально капельно 1,67% раствор эмоксипина сукцината в виде препарата «Мексидол» и 0,25% раствор амброксола гидрохлорида в виде препарата «Лазолван» в 0,33% растворе новокаина в объеме по 3,0 мл в каждый носовой ход в течение 8-10 минут, изготовляют трехкомпонентный раствор непосредственно перед применением посредством смешивания в одном флаконе по 2,0 мл официнальных 1% ампульного раствора новокаина, 5% ампульного раствора эмоксипина сукцината в виде препарата «Мексидол» и 0,75% ампульного раствора амброксола гидрохлорида в виде препарата «Лазолван», причем трехкомпонентный раствор после закапывания в носовые ходы и по мере его cтекания по слизистой оболочке полости носа и задней стенке носоглотки рекомендуют проглатывать, что обеспечивает топические и системные эффекты субстанций трехкомпонентного раствора; препарат «Энтеросгель» назначают ежедневно перорально три раза в день через два часа после приема пищи и лекарственных препаратов по 15 г - одной столовой ложке; кальция глицерофосфат назначают перорально три раза в день после приема пищи по одной таблетке, содержащей 0,2 г субстанции;
при проведении антиоксидантной терапии назначают:
- липоевую кислоту в течение трех недель ежедневно перорально три раза в день после приема пищи по одной таблетке, содержащей 25,0 мг липоевой кислоты;
- N-ацетилцистеин в виде препарата «АЦЦ 200» в течение трех недель ежедневно перорально три раза в день после еды по одной шипучей таблетке, содержащей 200,0 мг N-ацетилцистеина, после предварительного растворения в воде;
- дигидрокверцетин в течение первой недели ежедневно перорально три раза в день во время еды по одной таблетке, содержащей 25,0 мг дигидрокверцетина, и затем в течение последующих двух недель ежедневно перорально два раза в день во время еды по одной таблетке, содержащей 25,0 мг дигидрокверцетина;
- мелатонин в составе препарата «Мелаксен» в течение трех недель ежедневно перорально один раз в день по одной таблетке, содержащей 3,0 мг мелатонина, за тридцать минут до отхода ко сну;
- селен в составе препарата «Селен-Актив» в течение трех недель ежедневно перорально один раз в день во время еды по одной таблетке, содержащей 50,0 мкг селена;
при проведении местной иммунокорригирующей терапии назначают препарат «Имудон» в форме таблеток для рассасывания в течение трех недель ежедневно шесть раз в день через каждые два часа.