ВОДНАЯ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКАЯ СУСПЕНЗИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО РЕБАМИПИДА Российский патент 2010 года по МПК A61K31/4704 A61K9/08 A61K9/10 A61K47/32 A61K47/34 A61K47/38 A61P27/02 

Описание патента на изобретение RU2398585C2

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение относится к водному офтальмологическому суспензионному продукту, который не нуждается в повторном диспергировании и обладает исключительной прозрачностью и стабильностью и содержит ребамипид [химическое наименование: 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-хинолон-4-ил)пропионовая кислота] в качестве активного соединения, и способу его производства.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Ребамипид, или его соль, который представляет собой активный ингредиент в водной суспензии по изобретению, известен в качестве противоязвенного лекарственного средства, которое может использоваться. Кроме того, ребамипид характеризуется действием, повышающим плотность бокаловидных клеток глаза, действием, повышающим количество слизи глаза, и действием, повышающим количество слезной жидкости, и уже известно, что он представляет собой средство лечения сухости глаза, т.е. синдрома сухости глаза (JP-A-9-301866).

Sugimoto и Hirakawa сообщали о способе получения тонкогранулированных кристаллов, который включает нейтрализацию водорастворимой соли, полученной из нерастворимого кислого соединения и основания, кислотой в присутствии полимерного соединения и/или поверхностно-активного вещества (JP-A-50-121414). Кроме того, Hirakawa et al. подробно сообщали о тонком измельчении оксолиновой кислоты указанным выше способом [YAKUGAKU ZASSHI 102(10) 951-959 (1982), ibidem 103(6) 690-695 (1983), ibidem 103(11) 1215-1218 (1983), и ibidem 103(11) 1190-1194 (1983)]. Более того, Hirakawa et al. сообщали, что указанным способом они смогли получить тонкоизмельченный фенитоин и фенобарбитал до среднего размера частиц, равного, как максимум, только 3-4 мкм [YAKUGAKU ZASSHI 104(1) 91-96 (1984)]. Sato et al. также сообщали о способе тонкого измельчения нерастворимого соединения, которое растворимо в кислоте или основании, посредством нейтрализации (JP-A-55-139319). Pranab Bagchi et al. сообщали о способе получения наночастиц, который включает в себя растворение фармацевтически приемлемого соединения в основании и его нейтрализации кислотой в присутствии модифицирующего поверхность агента и активирующего поверхность агента (патенты США 5560932, 5662883, 5665331 и 5716642).

Как указывалось выше, способ получения тонкогранулированных кристаллов, который включает нейтрализацию водорастворимой соли, полученной из кислого соединения и основания, кислотой в присутствии полимерного соединения и/или поверхностно-активного вещества, является известным уровнем техники. Однако, как показано в указанных выше примерах с фенитоином и фенобарбиталом, размер тонко измельченного материала во многом зависит от типа соединения, так что его трудно предсказать. Кроме того, до сих пор не было сходного сообщения о ребамипиде. В общем, даже если тонкое измельчение приводит к получению субмикронных размеров, суспензия характеризуется молочно-белым цветом; соответственно, не было каких-либо сообщений о способе получения раствора, имеющего высокую степень прозрачности, подходящего для применения в офтальмологии, как описано в изобретении. Далее, не приводилось отчета о способе получения суспензии, имеющей неожиданно высокую прозрачность таким способом, что pH полученной путем кристаллизации суспензии доводят до 3-7, и затем смесь перемешивают и/или диспергируют. Более того, не приведено какого-либо отчета о способе получения суспензии, имеющей значительно улучшенную прозрачность, путем дополнительного процесса диализа. Кроме того, не приводилось какого-либо отчета о способе получения игольчатых кристаллов ребамипида, имеющих отношение между наибольшим и наименьшим размером кристалла, составляющее не менее 4, которые характеризуются специфичной прозрачностью.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ребамипид растворим в основном водном растворе, но растворимость ребамипида в нейтральном растворе слишком мала. С другой стороны, глазные капли с высоким pH не подходят для лечения нарушения, в котором участвует повреждение кератоконъюнктивы, например, сухого глаза. Кроме того, даже в случае основного раствора, содержащего ребамипид, кристалл ребамипида может от случая к случаю легко выпадать, и поэтому представляется, что разработка водного офтальмологического продукта ребамипида затруднительна.

В JP-A-9-301866 описана нейтральная водная суспензия, содержащая ребамипид, но данная суспензия может образовывать слой осадка при длительном стоянии. Поэтому суспензию требуется хорошо встряхивать для повторного диспергирования. Кроме того, такой суспензионный продукт, как представляется, имеет некоторые недостатки, например, он создает затуманенность зрения и образует белые пятна на одежде при закапывании суспензии, поскольку данный суспензионный продукт является белой офтальмологической суспензией.

Поэтому требуется разработка офтальмологического продукта, содержащего ребамипид, который нет необходимости повторно диспергировать, который имеет достаточную прозрачность для удовлетворительного самочувствия при применении и характеризуется нейтральным или слабокислым pH, не повреждающим кератоконъюнктиву пациента, страдающего от сухости глаз.

Авторы настоящего изобретения проводили интенсивные исследования для достижения указанной выше цели и затем обнаружили, что водная офтальмологическая суспензия, содержащая ребамипид, которая характеризуется предпочтительной способностью к повторному диспергированию и улучшенной растворимостью, вопреки их ожиданиям, может быть получена путем смешивания, по меньшей мере, одного из соединений, выбранных из водорастворимых полимеров и поверхностно-активных веществ, водного кислого раствора и водного раствора, содержащего водорастворимую соль ребамипида (при воздействии ультразвуковой волны). На основе данных открытий осуществлено настоящее изобретение.

Изобретение относится к водной суспензии, содержащей кристаллический ребамипид, подходящий для глазных капель, который содержит смесь, по меньшей мере, с одним из соединений, выбранных из водорастворимых полимеров и поверхностно-активных веществ, водного кислого раствора, и водного раствора, содержащего водорастворимую соль ребамипида.

Изобретение также относится к следующему: к указанной выше водной суспензии, содержащей кристаллический ребамипид, в которой значение pH доведено до интервала 5-7 основанием; к водной офтальмологической суспензии, содержащей кристаллический ребамипид, которая продуцируется добавлением основания к указанной выше водной суспензии с доведением pH до 3-7, диспергированием и/или диализом смеси, и последующим доведением pH до 5-7 и доведением концентрации ребамипида до 0,5-5% (мас./об.); к стерильной водной офтальмологической суспензии, содержащей кристаллический ребамипид, который продуцируется добавлением основания к указанной выше водной суспензии для доведения pH до 3-7, диспергированием и/или диализом смеси, и последующим доведением pH до 5-7 и доведением концентрации ребамипида до 0,5-5% (мас./об.), и фильтрацией смеси для стерилизации; к указанной выше водной офтальмологической суспензии, содержащей кристаллический ребамипид, в которой концентрация ребамипида в суспензии, концентрированной диализом, доведена до 0,5-5% (мас./об.) очищенной водой; у указанной выше водной суспензии, содержащей кристаллический ребамипид, в которой водная суспензия кристаллического ребамипида имеет коэффициент пропускания при 640 нм не менее 20%; и к указанной выше водной офтальмологической суспензии, содержащей кристаллический ребамипид, в которой форма кристаллического ребамипида представляет собой регулярный игольчатый кристалл, имеющий большую длину менее 1000 нм и меньшую длину не менее 60 нм, при обеспечении того, что отношение между большей длиной и меньшей длиной составляет не менее 4.

Более того, изобретение относится к способу получения водной суспензии кристаллического ребамипида, содержащей, по меньшей мере, одно из соединений, выбранное из водорастворимых полимеров и поверхностно-активных веществ, кислый водный раствор и водный раствор, содержащий водорастворимую соль ребамипида;

к способу получения водной офтальмологической суспензии, содержащей кристаллический ребамипид, включающему добавление основания к водной суспензии, полученный указанным выше способом, для доведения pH до 3-7, диспергирование и/или диализ смеси, и последующее доведение pH до 5-7 и доведение концентрации ребамипида до 0,5-5% (мас./об.);

и к способу получения стерильной водной офтальмологической суспензии, содержащей кристаллический ребамипид, включающему добавление основания к водной суспензии, полученный указанным выше способом, для доведения pH до 3-7, диспергирование и/или диализ смеси, и последующее доведение pH до 5-7 и доведение концентрации ребамипида до 0,5-5% (мас./об.), и фильтрацию смеси для стерилизации.

Другие варианты изобретения понятны из следующего описания.

Водная суспензия, содержащая кристаллический ребамипид по изобретению может быть получена смешиванием, по меньшей мере, одного из соединений, выбранных из водорастворимых полимеров и поверхностно-активных веществ, водного кислого раствора и водного раствора, содержащего водорастворимую соль ребамипида, и кристаллизацией кристаллического ребамипида.

Более того, водная офтальмологическая суспензия, содержащая кристаллический ребамипид, может быть получена доведением pH до 5-7 и доведением концентрации ребамипида до 0,5-5% (мас./об.).

Указанная выше кристаллизация ребамипида может проводиться (i) путем смешивания водного кислого раствора, содержащего, по меньшей мере, одно из соединений, выбранных из водорастворимых полимеров и поверхностно-активных веществ, и водного раствора, содержащего водорастворимую соль ребамипида, или (ii) путем смешивания водного кислого раствора и водного раствора, содержащего водорастворимую соль ребамипида и, по меньшей мере, одно из соединений, выбранных из водорастворимых полимеров и поверхностно-активных веществ, или (iii) смешивания водного кислого раствора, содержащего, по меньшей мере, одно из соединений, выбранных из водорастворимых полимеров и поверхностно-активных веществ, и водного раствора, содержащего водорастворимую соль ребамипида и, по меньшей мере, одно из соединений, выбранных из водорастворимых полимеров и поверхностно-активных веществ.

Кислота, используемая в водном кислом растворе по изобретению, может представлять собой обычную кислоту, такую как соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, и тому подобное, предпочтительно, соляную кислоту.

Соль ребамипида по изобретению может быть образована обычным основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтаноламин, трометанол (трис-[гидроксиметил]аминометан), меглумин, диэтаноламин и тому подобное, и предпочтительно используют соль гидроксида натрия, которая является водорастворимой солью. Ребамипид может использоваться в виде указанной выше соли или в виде свободной кислоты, с предоставлением того, что ее следует применять в эквимолярном или избыточном отношении к указанному выше основанию, при использовании в свободной кислоте. Количество указанной выше кислоты предпочтительно, по меньшей мере, равно количеству, требуемому для нейтрализации указанного выше основания. Способ, используемый для смешивания указанного выше раствора, предпочтительно, включает в качестве неограничивающих примеров процедуру смешивания, сопровождающуюся усилием сдвига, в смешивающей/диспергирующей машине, обычно применяемой при получении фармацевтических препаратов, такой как диспергатор, смеситель-гомогенизатор или гомогенизатор. Кроме того, способ может включать воздействие в процессе смешивания ультразвуковых волн.

Водорастворимый полимер или поверхностно-активное вещество по изобретению включает, например, поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль (Macrogol), полисорбат 80, карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбоксивиниловый полимер, водорастворимый хитозан, хондроитинсульфат натрия, альгинат натрия, полиоксиэтилен-полиоксипропиленгликоль (например, полиоксиэтилен[160]полиоксипропилен[30]гликоль, полиоксиэтилен[196]полиоксипропилен[67]гликоль), гидрогенизованное полиоксиэтиленкасторовое масло 40, гидрогенизованное полиоксиэтиленкасторовое масло 60, полиоксистеарат 40 и тому подобное.

Среди указанных выше примеров предпочтительны гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, и полиоксиэтилен-полиоксипропиленгликоль, и более предпочтительны гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон, особенно, гидроксипропилметилцеллюлоза.

Содержание метоксила и гидроксипропоксила в гидроксипропилцеллюлозе, используемой по изобретению, предпочтительно составляет 19-30% и 4-12%, более предпочтительно, 28-30% и 7-12%, соответственно. Коэффициент вязкости гидроксипропилметилцеллюлозы (2% (мас./об.) водный раствор) предпочтительно составляет менее 50 мм2/с, более предпочтительно, не более 15 мм2/с, даже более предпочтительно, 6 мм2/с. Добавленная концентрация гидроксипропилметилцеллюлозы в полученной суспензии предпочтительно составляет 0,1-10% (мас./об.), более предпочтительно, 0,5-5% (мас./об.), даже более предпочтительно, 1-3% (мас./об.). Отношение концентраций между ребамипидом и гидроксипропилметилцеллюлозой составляет предпочтительно 20:1-1:20, более предпочтительно, 2:1-1:6.

Молекулярная масса поливинилпирролидона по изобретению предпочтительно составляет не более 200000, более предпочтительно, не более 40000. Добавленная концентрация поливинилпирролидона в полученной суспензии предпочтительно составляет 0,1-10% (мас./об.), более предпочтительно 0,3-5% (мас./об.), даже более предпочтительно, 0,5-3% (мас./об.). Отношение концентраций между ребамипидом и поливинилпирролидоном предпочтительно составляет 20:1-1:20, более предпочтительно, 4:1-1:6.

Полиоксиэтилен-полиоксипропиленгликоль, используемый по изобретению, включает полиоксиэтилен[160]полиоксипропилен[30]гликоль и полиоксиэтилен[196]полиоксипропилен[67]гликоль. Добавленное количество полиоксиэтилен-полиоксипропиленгликоля или полисорбата 80 в полученной суспензии предпочтительно составляет 0,001%-1% (мас./об.), более предпочтительно, 0,01%-0,1% (мас./об.).

Кроме того, предпочтительно применяется комбинация гидроксипропилметилцеллюлозы и полисорбата 80 или полиоксиэтилен-полиоксипропиленгликоля и комбинация поливинилпирролидона и полисорбата 80 или полиоксиэтилен-полиоксипропиленгликоля.

Авторами настоящего изобретения также обнаружено, что способность к повторному диспергированию и прозрачность водной суспензии далее улучшается за счет добавления основания к водной суспензии, содержащей кристаллический ребамипид, полученный кристаллизацией, как указано выше, с доведением pH до 3-7, и с последующим перемешиванием и диспергированием смеси.

Используемое здесь основание может соответствовать указанному выше основанию.

Применяемые здесь машины для перемешивания и диспергирования, являются обычными машинами для перемешивания и диспергирования, используемыми для получения фармацевтических препаратов, такими как диспергатор, смеситель-гомогенизатор и гомогенизатор, предпочтительно, они представляют собой машину для перемешивания и диспергирования, которая производит «агломерированные частицы в жидкости». Предпочтительные примеры включают в себя роторный гомогенизатор, такой как ROBOMICS® (TOKUSHU KIKA KOGYO CO., LTD) и CLEARMIX®, струйную мельницу влажного типа и гомогенизатор высокого давления. В частности, при использовании CLEARMIX® W-MOTION (M-TECHNIQUE CO., LTD.), в котором сито и ротор вращаются в противоположных направлениях при высокой скорости с получением сильного усилия сдвига в жидкости, прозрачность водной суспензии, содержащей кристаллический ребамипид, полученный выше, заметно повышается. Водная суспензия кристаллического ребамипида вместе с гидроксиметилпропилцеллюлозой в качестве добавки неожиданно характеризуется особенно высокой прозрачностью.

Авторами настоящего изобретения обнаружено, что прозрачность далее усиливается дополнительным диализом (т.е. диафильтрацией) водного раствора кристаллического ребамипида, полученного указанной выше кристаллизацией.

Применяемые здесь устройства для диализа включают в себя обычные устройства для диализа, используемые для получения фармацевтических препаратов, такие как Pellicon® (Millipore, Япония), Prostak® (Millipore, Япония), и Sartocon® (Sartorius). Во время процесса диализа, когда pH водной суспензии, содержащей кристаллический ребамипид, низок, поток через диализную мембрану низок вследствие агломерации; тогда как при высоком рН ребамипид растворен и за счет этого его содержание снижено. Поэтому требуется, чтобы процедура диализа проводилась в суспензии при pH 3-7, предпочтительно, при pH 4-7, более предпочтительно, при pH 5-7.

Водный раствор кристаллического ребамипида вместе с гидроксипропилметилцеллюлозой в качестве добавки характеризуется неожиданно высокой прозрачностью при обессоливании в устройстве для диализа. За счет этого становится возможным получать суспензию, подходящую для изготовления стабильных глазных капель, свойства которой не изменяются даже при повышенной температуре.

Указанный выше процесс диализа и процесс диспергирования/смешивания может проводиться отдельно или в комбинации; или процесс диспергирования/смешивания может осуществляться после процесса диализа; или, наоборот, процесс диализа может проводиться после процесса диспергирования/перемешивания.

Суспензию концентрируют посредством процесса диализа, и поэтому суспензия кристаллического ребамипида в любой концентрации между 0,1% (мас./об.) и 10% (мас./об.), предпочтительно, от 0,5% (мас./об.) и 5% (мас./об.), может быть получена разведением концентрированной суспензии очищенной водой.

Более того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что форма кристалла ребамипида в суспензии контролируется указанным выше способом, и данный способ улучшает свойства полученной в результате суспензии.

Предпочтительно, может быть получен кристалл ребамипида в суспензии, имеющий большую длину менее 1000 нм и меньшую длину менее 60 нм, при обеспечении того, что отношении большей и меньшей длин составляет не менее 4.

Например, когда в качестве добавки используют поливинилпирролидон, в указанном выше процессе получения может быть получена суспензия регулярных игольчатых кристаллов, которая имеет большую длину менее 300 нм и меньшую длину менее 60 нм, предпочтительно, большую длину около 200 нм и меньшую длину около 40 нм, при обеспечении того, что отношение большей и меньшей длин составляет около 5. И суспензия характеризуется предпочтительной способностью к диспергированию и хорошо фильтруется через фильтр 0,2 мкм. Более того, например, при использовании в качестве добавки гидроксипропилметилцеллюлозы регулярные гипер-игольчатые кристаллы могут быть получены указанным выше способом получения, причем данные кристаллы имеют большую длину менее 1000 нм и меньшую длину менее 30 нм, предпочтительно, большую длину от не менее 50 нм до менее 1000 нм и меньшую длину 5-20 нм, при обеспечении того, что отношение большей и меньшей длин составляет более 7. И когда суспензию подвергают в комбинации процессу диспергирования и процессу диализа, может быть получена суспензия, которая имеет очень высокую прозрачность и может проходить через фильтр 0,2 мкм.

Например, суспензия кристаллического ребамипида, полученная, как указано выше, может содержать хлорид натрия, который получают путем нейтрализации соляной кислоты гидроксидом натрия, что делает возможным получение офтальмологической суспензии, характеризующейся осмотическим давлением, примерно равным 1. Когда суспензия гипотонична вследствие процесса диализа или по другой причине, для того, чтобы сделать ее изотоничной в отношении слезной жидкости при использовании в виде глазных капель, применяют хлорид натрия, хлорид калия, маннит, глицерин, сорбит и/или глюкозу, предпочтительно глицерин.

pH препарата доводят до 5-7 добавлением регулятора pH, такого как кислота, например, соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота, и лимонная кислота; или основание, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтаноламин, трометанол (трис-[гидроксиметил]аминометан), меглумин и диэтаноламин, так что глаз может слезиться меньше.

Кроме того, в препарат могут дополнительно вноситься различные добавки, которые в общем применяются в глазных каплях, например, буфер, консервант (антисептик), стабилизатор и тому подобное.

Примеры буфера включают уксусную кислоту и соли уксусной кислоты, такие как ацетат натрия, лимонную кислоту и соли лимонной кислоты; соль фосфата, такую как однозамещенный фосфат натрия, двухзамещенный фосфат натрия, однозамещенный фосфат калия, двухзамещенный фосфат калия и тому подобное; соль аминокислот, такую как ε-аминокапроновая кислота, глутамат натрия и тому подобное; борную кислоту и соли-бораты.

Примеры консерванта включают четвертичные аммонийные соли, такие как бензалкония хлорид, бензетония хлорид, и тому подобное; катионные соединения, такие как глюконат хлоргесидина и тому подобное; эфиры п-оксибензойной кислоты, такие как метил-п-оксибензоат, пропил-п-оксибензоат и тому подобное; спиртовые соединения, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт и тому подобное; дегидроакатат натрия, тимерозал; и тому подобное.

Примеры стабилизаторов включают аскорбиновую кислоту и ее соли, токоферол, тиосульфат натрия, гидросульфит натрия, эдетат натрия и тому подобное.

Офтальмологическая суспензия по изобретению может также быть предоставлена в виде единичной дозированной формы (без консервантов), которая не контаминирована микроорганизмами.

Отмечено, что до этого было невозможно получить водную офтальмологическую суспензию, включающую ребамипид, которая не требовала бы повторного диспергирования и обладала заметной прозрачностью. Однако впервые водная суспензия кристаллического ребамипида, характеризующаяся pH 1-3 получена смешиванием, по меньшей мере, одного из соединений, выбранных из водорастворимых полимеров и поверхностно-активных веществ, водного кислого раствора, такого как раствор соляной кислоты, и водного раствора, содержащего водорастворимую соль ребамипида; и затем к указанной суспензии добавляют основание для доведения pH; и затем смесь перемешивают/диспергируют и обессоливают в процессе диализа; и наконец становится возможным получить водную офтальмологическую суспензию, содержащую ребамипид в качестве активного ингредиента, которая является нейтральной или слабокислой, и нет необходимости ее повторно диспергировать, причем она имеет предпочтительную прозрачность и стабильность. По способу изобретения возможно стерилизовать суспензию путем стерильной фильтрации, и, следовательно, имеется большое индустриальное преимущество с той точки зрения, что нет необходимости в асептичном активном ингредиенте. Кроме того, водная офтальмологическая суспензия ребамипида, полученная способом по изобретению, стала достаточно стабильной как фармацевтический продукт.

Офтальмологическая суспензия по изобретению может решить проблему затуманенного зрения или дискомфорта у пациента, и поэтому следует ожидать, что пациент, страдающий от сухости глаза, воспримет благоприятный эффект суспензии, и изобретение может предоставлять большой вклад в области медицины.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг.1 показаны коэффициенты пропускания исходных растворов после диспергирования на CLEARMIX®.

На фиг.2 показана форма кристаллов ребамипида при 2% (мас./об.) ребамипида + 1% (мас./об.) HPMC [TC-5E], визуализированных в примере 6 (1) посредством просвечивающего электронного микроскопа.

На фиг.3 показана форма кристаллов ребамипида при 2% (мас./об.) ребамипида + 1% (мас./об.) PVPK 25, визуализированных в примере 7 (1) посредством просвечивающего электронного микроскопа.

На фиг.4 показана форма кристаллов ребамипида при 2% (мас./об.) ребамипида + 2% (мас./об.) HPMC [TC-5E], визуализированных в примере 13 посредством просвечивающего электронного микроскопа.

ЛУЧШИЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Здесь и далее настоящее изобретение далее проиллюстрировано следующими примерами, которые не подразумеваются как ограничивающие изобретение.

В примерах используются следующие аббревиатуры: гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC, Shin-Etsu Chemical Co., LTD, Grade: TC-5E): HPMC (TC-5E) или TC-5E.

Поливинилпирролидон (PVP, BASF, марка: Kollidon® 25): PVP (K-25).

Поливинилпирролидон (PVP, BASF, марка: Kollidon® 17PF); PVP (K-17PF).

Полиоксиэтилен[160]полиоксипропилен[30]гликоль (Pluronic® F68 [PF68], BASF, марка: Lutrol F68): Pluronic® F68 или PF68.

Полиоксиэтилен[196]полиоксипропилен[67]гликоль (Pluronic® F127, Asahi Denka Co., LTD.): Pluronic® F127 или PF127.

Пример 1

1 л водной суспензии, содержащий 2% (мас./об.) кристаллического ребамипида, получали по следующей процедуре.

12 мл 10 Н соляной кислоты (14,2 г, 0,12 моль), 68 мл очищенной воды и 200 мл раствора, содержащего некоторые добавки, перечисленные в таблице 1 (концентрация добавок в 5 раз превышает ту, которая необходима в требуемом суспензионном продукте, который будет получен), смешивали с получением раствора соляной кислоты и добавок. К 700 мл водного раствора гидроксида натрия, который получали добавлением очищенной воды к 4,4 г гидроксида натрия (0,11 моль), добавляли 20 г ребамипида (0,054 моль) и растворяли при нагревании с получением раствора гидроксида натрия и ребамипида.

Раствор соляной кислоты и добавок при температуре льда подвергали воздействию ультразвуковых волн на Ultrasonic Disrupter (TOMY UD201), перемешивая при скорости 1400 об/мин на диспергаторе (ROBOMICS®, TOKUSHU KIKA KOGYO CO., LTD). Раствор гидроксида натрия и ребамипида, инкубируемый при 30-40°C, малыми порциями добавляли к раствору соляной кислоты и добавок с отложением кристаллов ребамипида. После отложения кристаллов скорость вращения повышали до 3000 об/мин, и перемешивание продолжали в течение 20 минут. По окончании кристаллизации pH раствора составляла примерно 1,5. Раствор обеспенивали, и затем к обеспененному раствору добавляли 5 Н гидроксид натрия для доведения pH между 6,0 и 6,5. Требуемую водную суспензию, содержащую 2% (мас./об.) кристаллического ребамипида и добавки, получали приведением объема жидкости до 1 л. Суспензия включает примерно 0,7% (мас./об.) хлорида натрия (примерно 0,12 моль), который получился нейтрализацией соляной кислоты и гидроксида натрия.

Пример 2

800 мл водной суспензии, содержащей 2% (мас./об.) кристаллического ребамипида, который получали по процедуре примера 1, перемешивали при 10000 об/мин в течение 10 минут на диспергаторе (ROBOMICS®, TOKUSHU KIKA KOGYO CO., LTD).

Оценка примеров 1 и 2

Размеры частиц в суспензиях до и после процедуры диспергирования измеряли на лазерном дифракционном анализаторе распределения размеров частиц (SALD 3000J, Shimadzu Corporation). Размер частиц, который измеряли в циркуляторной ячейке для анализа при ультразвуковых волнах, с использованием 0,2% (мас./об.) раствора HPC-SL в качестве среды диспергирования, называют “первичный размер частиц”; тогда как размер частиц, который измеряли в неподвижной ячейке для анализа без ультразвуковых волн, с использованием очищенной воды в качестве среды диспергирования, называют “вторичный размер частиц”. Измеряли оба размера частиц. Вторичный размер частиц лучше, чем первичный, характеризует способность суспензии к агглютинации. Для оценки прозрачности образцов 2% (мас./об.) суспензию разводили в 10 раз очищенной водой (до 0,2% (мас./об.) раствора), и коэффициент пропускания разбавленного раствора измеряли при 640 нм на спектрофотометре (Shimadzu Recording spectrophotometer, UV-240). Результаты показаны в таблице 1. Первичный размер частиц раствора без добавок, содержащего повторно образованные кристаллы, составлял 1 мкм, а вторичный размер частиц составлял около 7 мкм. Когда 1% (мас./об.) HPMC (TC-5E) добавляли к раствору без добавок, содержащему повторно образованные кристаллы, и смесь диспергировали в ROBOMICS®, первичный размер частиц снижался до 0,3 мкм, а вторичный размер частиц снижался до 0,6 мкм. Из данных результатов стало ясно, что частицы в растворе, содержащем повторно образованные кристаллы, агглютинируют.

Суспензия, содержащая повторно кристаллизованный ребамипид, к которому добавлен водорастворимый полимер или поверхностно-активное вещество, характеризовалась заметным увеличением прозрачности в разбавленном в 10 раз растворе (0,2% (мас./об.)) по сравнению с таковой в растворе без добавок. Более того, первичный размер частиц суспензии, содержащей водный полимер или поверхностно-активное вещество после диспергирования посредством ROBOMICS®, снижается по сравнению с таковым в суспензии без добавок.

Таблица 1.
Оценка водного раствора, содержащего 2% (мас./об.) ребамипида в примерах 1 и 2
Добавки* Суспензия после кристаллизации (до диспергирования в ROBOMICS®, пример 1) Суспензия после диспергирования в ROBOMICS®, пример 2 Первичный размер частиц (мкм) Вторичный размер частиц (мкм) Коэффициент пропускания разбавленного в 10 раз раствора (%) Первичный размер частиц (мкм) Вторичный размер частиц (мкм) Коэффициент пропускания разбавленного в 10 раз раствора (%) НЕТ** 1,0 6,7 0,1 0,34 0,62 0,1 Pluronic® F68 0,17 0,39 23,8 0,19 0,37 24,3 HPMC (TC-5E) 8,7 20,3 5,1 0,20 29,0 63,9 TC-5E+0,01% мас./об. Полисорбат 80 0,15 1,9 51,9 0,13 0,34 61,8 TC-5E+0,01% мас./об. Pluronic® F68 0,16 20,4 33,4 0,15 0,38 61,5 TC-5E+0,01% мас./об. Pluronic® F127 0,18 0,39 60,5 0,20 0,31 63,0 PVP (K25) 3,8 45,8 25,5 0,21 0,86 34,4 PVP (K25)+0,01% мас./об. Полисорбат 80 0,19 0,15 51,9 0,13 0,44 39,9 PVP (K25)+0,01% мас./об. Pluronic® F68 0,19 0,21 43,9 0,19 0,20 45,2 PVP (K25)+0,01% мас./об. Pluronic® F127 0,19 0,21 37,0 0,19 0,28 37,4 *Когда концентрация указанной выше добавки не обозначена в указанной выше таблице, это значит, что концентрация после получения суспензии составляет 1% (мас./об.).
**Только к суспензии без добавок, диспергированной в ROBOMICS®, добавляли 1% (мас./об.) HPMC (TC-5E), и затем смесь диспергировали в ROBOMICS®.

Пример 3

800 мл водной суспензии, содержащей 2% (мас./об.) ребамипида, которую получали по процедуре примера 1, диспергировали в течение 30 минут на CLEARMIX® W-MOTION (M-TECHNIQUE CO., LTD.), где ротор поворачивался примерно при 17000 об/мин, и сито поворачивалось примерно при 16000 об/мин. Средний размер частиц диспергированной суспензии измеряли на анализаторе размеров частиц путем динамического светорассеяния (Microtrac UPA and Otsuka Electronics Co.,Ltd. ELS-8000). Раствор, полученный 10-кратным разбавлением 2% (мас./об.) суспензии очищенной водой (0,2% (мас./об.) раствор), и исходную суспензию 2% (мас./об.) анализировали при 640 нм в спектрофотометре (Shimadzu Recording spectrophotometer, UV-240) с определением коэффициентов пропускания, и результаты показаны в таблице 2. При использовании для диспергирования CLEARMIX® W-MOTION (M-TECHNIQUE CO., LTD.) размер частиц суспензии становился меньше, и коэффициент пропускания заметно возрастал, по сравнению со случаев суспензии, диспергированной при 10000 об/мин в ROBOMICS®. Кроме того, диспергированная суспензия стала подлежать фильтрации через 0,2 мкм фильтр.

Таблица 2 Аналитический параметр/ Добавка 1% (мас./об.) HPMC
(TC-5E)
1% (мас./об.) PVPK 25 1% (мас./об.) TC-5E+0,01% (мас./об.) PF68 1% (мас./об.) PVPK 25+0,01% (мас./об.) PF68
Средний кумулянтный размер частиц ELS8000 (нм) 135,6 111,9 133,9 113,8 50% D Microtrc (UPA) (нм) 77,4 96,3 92,8 93,0 Коэффициент пропускания при 640 нм разбавленного в 10 раз раствора (%) 78,0 50,7 71,2 49,8 Коэффициент пропускания при 640 нм исходного раствора (%) 19,7 0,4 7,7 0,3 Фильтрование через фильтр 0,22 мкм 25Ф Millipore GV (PVDF) 5 сс 5 сс С трудом проникает 1 сс Фильтрование через фильтр 0,8/0,2 мкм 32Ф фильтр Pall Supor Легко проникает Легко проникает Легко проникает Легко проникает

Пример 4

1-4 л водной суспензии, содержащей 2% (мас./об.) ребамипид кристаллизовали по процедуре примера 1. Количество каждого материала подбирали, вычисляя пропорцию относительно количества препарата объемом 1 л. Также получали суспензию без обработки ультразвуковыми волнами в процессе кристаллизации. Полученную в результате водную суспензию, включающую в себя 2% (мас./об.) ребамипида, диспергировали в CLEARMIX® W-MOTION (M-TECHNIQUE CO., LTD.), где ротор поворачивался примерно при 17000 об/мин, и сито поворачивалось примерно при 16000 об/мин. Средний размер частиц диспергированной суспензии (Z - средний размер) измеряли на анализаторе размеров частиц путем динамического светорассеяния (Malvern Nano-ZS). Раствор, полученный 10-кратным разбавлением 2% (мас./об.) суспензии очищенной водой (0,2% (мас./об.) раствор), и исходную суспензию 2% (мас./об.) анализировали при 640 нм в спектрофотометре (Shimadzu Recording spectrophotometer, UV-240) с определением коэффициентов пропускания, и результаты показаны в таблице 3 и на фиг.1.

Продукт, к которому добавляли HPMC (TC-5E) во время процедуры кристаллизации, характеризовался повышением прозрачности и улучшением фильтрования, когда он подвергался во время кристаллизации воздействию ультразвукового излучения. Коэффициент пропускания при 640 нм возрастал пропорционально концентрации HPMC (TC-5E), добавленной в интервале 1-3% (мас./об.).

Пример 5

Согласно процедуре из примера 4, образец, содержащий 1% (мас./об.) HPMC (TC-5E) в качестве добавки, который получали диспергированием в CLEARMIX®, концентрировали и обессоливали в устройстве для диализа (Millipore, Pellicon® XL50). После диализа к полученному в результате раствору добавляли очищенную воду для повторного получения 2% (мас./об.) суспензии ребамипида. В отношении суспензий до и после диализа средние размеры частиц в них (Z - средние размеры) измеряли на анализаторе размеров частиц путем динамического светорассеяния (Malvern Nano-ZS), коэффициент рассеяния при 640 нм 2% (мас./об.) суспензий измеряли на спектрофотометре, и результаты измерений показаны в таблице 4.

При обессоливании путем диализа размер частиц стал меньше, и коэффициент пропускания заметно возрос, вопреки ожиданиям авторов изобретения.

Таблица 4.
Средний размер частиц и коэффициент пропускания при 640 нм суспензий 2% (мас./об.) ребамипида до и после диализа (включают 1% (мас./об.) HPMC [TC-5E])
Диализ Средний размер частиц (нм) Коэффициент пропускания при 640 нм 2% (мас./об.) суспензии (%) до 126 16,2 после 104 45,0

Пример 6

12 мл 10 Н соляной кислоты (14,2 г, 0,12 моль), 68 мл очищенной воды, и 200 мл водного раствора 5% (мас./об.) HPMC (TC-5E) смешивали для получения раствора соляной кислоты-HPMC (TC-5E). К 700 мл водного раствора гидроксида натрия, полученного добавлением очищенной воды к 4,4 г гидроксида натрия (0,11 моль), добавляли 20 г ребамипида (0,054 моль) и растворяли при нагревании с получением раствора гидроксида натрия и ребамипида.

Раствор соляной кислоты и добавок при температуре льда подвергали воздействию ультразвуковых волн на Ultrasonic Disrupter (TOMY UD201), перемешивая при скорости 1400 об/мин на диспергаторе (ROBOMICS®, TOKUSHU KIKA KOGYO CO., LTD). Раствор гидроксида натрия и ребамипида, инкубируемый при 30-40°C, понемногу добавляли к раствору соляной кислоты и добавок с выпадением кристаллов ребамипида. После выпадения кристаллов скорость перемешивания повышали до 3000 об/мин, и перемешивание продолжали в течение 20 минут. После окончания кристаллизации pH раствора составлял примерно 1,5. Раствор обеспенивали и затем к обеспененному раствору добавляли 5 Н гидроксид натрия для доведения pH примерно до 5,0.

Полученную в результате водную суспензию, содержащую ребамипид, диспергировали в течение 30 минут в CLEARMIX® W-MOTION (M-TECHNIQUE CO., LTD.), где ротор поворачивался примерно при 18000 об/мин, и сито поворачивалось примерно при 16000 об/мин, и затем раствор концентрировали и обессоливали на устройстве для диализа (Millipore, Pellicon®2 mini).

Лишенный изотонических средств образец и образец, содержащий глицерин в качестве изотонического средства, получали из концентрированного и обессоленного образца. Очищенную воду добавляли к каждому из образцов для получения 2 видов суспензий 2% (мас./об.) ребамипида.

(1) 2% (мас./об.) ребамипид + 1% (мас./об.) HPMC (TC-5E)

(2) 2% (мас./об.) ребамипид + 1% (мас./об.) HPMC (TC-5E)+2,5% (мас./об.) глицерин

Каждый из этих образцов подразделяли на 3 раствора, и их хранили при 4°C, 60°C, и в условиях цикла (при 4°C в течение 12 часов; при 40°C в течение 12 часов; с повторами). Средний размер частиц (Z - средний размер) в растворах измеряли на анализаторе размеров частиц путем динамического светорассеяния (Malvern Nano-ZS), коэффициент рассеяния при 640 нм данных 2% (мас./об.) суспензий измеряли на спектрофотометре, и результаты измерений показаны в таблице 5.

При обессоливании за счет диализа стало возможно заметное снижение возрастания размеров частиц при хранении образца и падения коэффициента пропускания. Кроме того, также стало возможным снижать гелеобразование, вызванное хранением при 60°C и в условиях цикла.

При добавлении неионного изотонического средства увеличение размера частиц и падение коэффициента пропускания имели тенденцию к снижению.

Таблица 5.
Зависимое от времени изменение среднего размера частиц и фактора пропускания при 640 нм 2% суспензии (мас./об.) ребамипида (включающей 1% (мас./об.) HPMC [TC-5E]).
Диализ Изотоническое средство Средний размер частиц (нм) Коэффициент пропускания исходного раствора (%) Состояние через 2 недели через 1 неделю через 2 недели через 1 неделю через 2 недели Хранение при 4°С Нет Нет 165 177 11,6 11,2 Не изменена Есть Нет 123 125 32,3 30,5 Не изменена Есть Глицерин 125 125 33,1 30,7 Не изменена Хранение при 60°С Нет Нет 402 459 4,9 4,0 Гель Есть Нет 201 213 14,8 13,4 Не изменен Есть Глицерин 186 202 16,9 15,6 Не изменен Хранение в условиях цикла Нет Нет 283 311 5,5 5,0 Частично гель Есть Нет 148 172 21,4 17,1 Не изменен Есть Глицерин 145 168 22,2 18,2 Не изменен Средний размер частиц (нм) в исходный момент
До диализа 158 нм, после диализа 122 нм

Пример 7

12 мл 10 Н соляной кислоты (14,2 г, 0,12 моль), 68 мл очищенной воды, и 200 мл водного раствора 5% (мас./об.) PVPK 25 смешивали для получения раствора соляной кислоты и PVPK 25. К 700 мл водного раствора гидроксида натрия, который получали добавлением очищенной воды к 4,4 г гидроксида натрия (0,11 моль), добавляли 20 г ребамипида (0,054 моль) и растворяли при нагревании с получением раствора гидроксида натрия и ребамипида.

Раствор соляной кислоты и добавок при температуре льда подвергали воздействию ультразвуковых волн на Ultrasonic Disrupter (TOMY UD201), перемешивая при скорости 1400 об/мин на диспергаторе (ROBOMICS®, TOKUSHU KIKA KOGYO CO., LTD). Раствор гидроксида натрия и ребамипида, инкубируемый при 30-40°C, малыми порциями добавляли к раствору соляной кислоты и добавок с отложением кристаллов ребамипида. После отложения кристаллов скорость вращения повышали до 3000 об/мин, и перемешивание продолжали в течение 20 минут. По окончании кристаллизации pH раствора составляла примерно 1,5. Раствор обеспенивали и затем к обеспененному раствору добавляли 5 Н гидроксид натрия для доведения pH примерно до 5,0.

Полученную водную суспензию, содержащую ребамипид, диспергировали в течение 30 минут в CLEARMIX® W-MOTION (M-TECHNIQUE CO., LTD.), где ротор поворачивался примерно при 18000 об/мин, и сито поворачивалось примерно при 16000 об/мин, и затем раствор концентрировали и обессоливали на устройстве для диализа (Millipore, Pellicon®2 mini).

Лишенный изотонических средств образец и образец, содержащий глицерин в качестве изотонического средства, получали из концентрированного и обессоленного образца. Очищенную воду добавляли к каждому из образцов для получения 2 видов суспензий 2% (мас./об.) ребамипида.

(1) 2% (мас./об.) ребамипид + 1% (мас./об.) PVPK 25

(2) 2% (мас./об.) ребамипид + 1% (мас./об.) PVPK 25+2,5% (мас./об.) глицерин

Пример 8

12 мл 10 Н соляной кислоты (14,2 г, 0,12 моль), 68 мл очищенной воды, и 200 мл водного раствора 5% (мас./об.) PVPK 25 смешивали для получения раствора соляной кислоты и PVPK 25. К 700 мл водного раствора гидроксида натрия, который получали добавлением очищенной воды к 4,4 г гидроксида натрия (0,11 моль), добавляли 20 г ребамипида (0,054 моль) и растворяли при нагревании с получением раствора гидроксида натрия и ребамипида.

Раствор соляной кислоты и добавок при температуре льда подвергали воздействию ультразвуковых волн на Ultrasonic Disrupter (TOMY UD201), перемешивая при скорости 1400 об/мин на диспергаторе (ROBOMICS®, TOKUSHU KIKA KOGYO CO., LTD). Раствор гидроксида натрия и ребамипида, инкубируемый при 30-40°C, малыми порциями добавляли к раствору соляной кислоты и добавок с отложением кристаллов ребамипида. После отложения кристаллов скорость вращения повышали до 3000 об/мин и перемешивание продолжали в течение 20 минут. По окончании кристаллизации pH раствора составляла примерно 1,5. Раствор обеспенивали и затем к обеспененному раствору добавляли 5 Н гидроксид натрия для доведения pH примерно до 5,0.

Раствор концентрировали и обессоливали в устройстве для диализа (Millipore, Pellicon®2 mini). После диализа добавляли очищенную воду, так что объем раствора восстанавливался примерно до 900 мл. Полученную водную суспензию, содержащую ребамипид, диспергировали в течение 30 минут в CLEARMIX® W-MOTION (M-TECHNIQUE CO., LTD.), где ротор поворачивался примерно при 18000 об/мин, и сито поворачивалось примерно при 16000 об/мин.

Лишенный изотонических средств образец и образец, содержащий глицерин в качестве изотонического средства, получали из диспергированного образца. Очищенную воду добавляли к каждому из образцов для получения 2 видов суспензий 2% (мас./об.) ребамипида.

(1) 2% (мас./об.) ребамипид + 1% (мас./об.) PVPK 25

(2) 2% (мас./об.) ребамипид + 1% (мас./об.) PVPK 25+2,4% (мас./об.) глицерин

Полученные образцы фильтровали для стерилизации через фильтр 0,2 мкм (Supor®, Nihon Pall Ltd.).

Пример 9

24 мл 10 Н соляной кислоты (28,4 г, 0,24 моль), 136 мл очищенной воды и 400 мл водного раствора 10% (мас./об.) HPMC (TC-5E) смешивали для получения раствора соляной кислоты и HPMC (TC-5E). К 1400 мл водного раствора гидроксида натрия, полученного добавлением очищенной воды к 8,8 г гидроксида натрия (0,22 моль), добавляли 40 г ребамипида (0,108 моль), и растворяли при нагревании с получением раствора гидроксида натрия и ребамипида.

Раствор соляной кислоты и добавок при температуре льда подвергали воздействию ультразвуковых волн на Ultrasonic Disrupter (TOMY UD201), перемешивая при скорости 1400 об/мин на диспергаторе (ROBOMICS®, TOKUSHU KIKA KOGYO CO., LTD). Раствор гидроксида натрия и ребамипида, инкубируемый при 30-40°C, понемногу добавляли к раствору соляной кислоты и добавок с выпадением кристаллов ребамипида. После выпадения кристаллов скорость перемешивания повышали до 3000 об/мин и перемешивание продолжали в течение 20 минут. После окончания кристаллизации pH раствора составлял примерно 1,5. Раствор обеспенивали и затем к обеспененному раствору добавляли 5 Н гидроксид натрия для доведения pH примерно до 5,0.

Полученную в результате водную суспензию, содержащую ребамипид, диспергировали в течение 30 минут в CLEARMIX® W-MOTION (M-TECHNIQUE CO., LTD.), где ротор поворачивался примерно при 18000 об/мин, и сито поворачивалось примерно при 16000 об/мин, и затем раствор концентрировали и обессоливали на устройстве для диализа (Millipore, Pellicon®2 mini).

Лишенный изотонических средств образец и образец, содержащий глицерин в качестве изотонического средства, получали из концентрированного и обессоленного образца. Раствор гидроксида натрия добавляли к каждому из образцов для доведения рН раствора до 6,0, и затем очищенную воду добавляли к каждому из образцов для доведения количества до получения 2 видов суспензий 2% (мас./об.) ребамипида.

(1) 2% (мас./об.) ребамипид + 2% (мас./об.) HPMC (TC-5E)

(2) 2% (мас./об.) ребамипид + 2% (мас./об.) HPMC (TC-5E)+2,35% (мас./об.) глицерин

Полученные образцы фильтровали для стерилизации через фильтр 0,22 мкм (STERIVEX® GP 0,22 мкм Filter, Millipore, Япония).

Пример 10

12 мл 10 Н соляной кислоты (14,2 г, 0,12 моль), 68 мл очищенной воды, и 200 мл смеси 2,5% (мас./об.) PVPK 25 и 2,5% (мас./об.) HPMC (TC-5E) смешивали для получения раствора соляной кислоты, HPMC (TC-5E) и PVPK 25. К 700 мл водного раствора гидроксида натрия, который получали добавлением очищенной воды к 4,4 г гидроксида натрия (0,11 моль), добавляли 20 г ребамипида (0,054 моль) и растворяли при нагревании с получением раствора гидроксида натрия и ребамипида.

Раствор соляной кислоты и добавок при температуре льда подвергали воздействию ультразвуковых волн на Ultrasonic Disrupter (TOMY UD201), перемешивая при скорости 1400 об/мин на диспергаторе (ROBOMICS®, TOKUSHU KIKA KOGYO CO., LTD). Раствор гидроксида натрия и ребамипида, инкубируемый при 30-40°C, малыми порциями добавляли к раствору соляной кислоты и добавок с отложением кристаллов ребамипида. После отложения кристаллов скорость вращения повышали до 3000 об/мин и перемешивание продолжали в течение 20 минут. По окончании кристаллизации pH раствора составляла примерно 1,5. Раствор обеспенивали, и затем к обеспененному раствору добавляли 5 Н гидроксид натрия для доведения pH примерно до 5,0.

Полученную водную суспензию, содержащую ребамипид, диспергировали в течение 30 минут в CLEARMIX® W-MOTION (M-TECHNIQUE CO., LTD.), где ротор поворачивался примерно при 18000 об/мин, и сито поворачивалось примерно при 16000 об/мин, и затем раствор концентрировали и обессоливали на устройстве для диализа (Millipore, Pellicon®2 mini).

Лишенный изотонических средств образец и образец, содержащий глицерин в качестве изотонического средства, получали из концентрированного и обессоленного образца. Очищенную воду добавляли к каждому из образцов для получения 2 видов суспензий 2% (мас./об.) ребамипида.

(1) 2% (мас./об.) ребамипид + 0,5% (мас./об.) PVPK 25+0,5% (мас./об.) HPMC (TC-5E)

(2) 2% (мас./об.) ребамипид + 0,5% (мас./об.) PVPK 25+0,5% (мас./об.) HPMC (TC-5E) + 2,4% (мас./об.) глицерин

Полученные образцы фильтровали для стерилизации через фильтр 0,22 мкм (STERIVEX® GP 0,22 мкм Filter, Millipore, Япония).

Пример 11

24 мл 10 Н соляной кислоты (28,4 г, 0,24 моль), 136 мл очищенной воды, и 400 мл водного раствора, включающего в себя 3% (мас./об.) HPMC (TC-5E), смешивали с получением раствора соляной кислоты и HPMC (TC-5E). К 1400 мл водного раствора гидроксида натрия, который получали добавлением 8,8 г гидроксида натрия (0,22 моль) и 28 г HPMC (TC-5E) к очищенной воде, добавляли 40 г ребамипида (0,108 моль), и растворяли при нагревании с получением раствора гидроксида натрия, ребамипида и HPMC (TC-5E).

Раствор соляной кислоты и HPMC (TC-5E) при температуре льда подвергали воздействию ультразвуковых волн на Ultrasonic Disrupter (TOMY UD201), перемешивая при скорости 1400 об/мин на диспергаторе (ROBOMICS®, TOKUSHU KIKA KOGYO CO., LTD). Раствор гидроксида натрия, ребамипида и HPMC (TC-5E), инкубируемый при 30-40°C, малыми порциями добавляли к раствору соляной кислоты и HPMC (TC-5E) с отложением кристаллов ребамипида. После отложения кристаллов скорость вращения повышали до 3000 об/мин и перемешивание продолжали в течение 20 минут. По окончании кристаллизации pH раствора составляла примерно 1,5. Раствор обеспенивали и затем к обеспененному раствору добавляли 5 Н гидроксид натрия для доведения pH примерно до 5,5.

Полученную водную суспензию, содержащую ребамипид, диспергировали в течение 30 минут в CLEARMIX® W-MOTION (M-TECHNIQUE CO., LTD.), где ротор поворачивался примерно при 18000 об/мин, и сито поворачивалось примерно при 16000 об/мин. Затем раствор концентрировали и обессоливали на устройстве для диализа (Millipore, Pellicon®2 mini).

К остатку добавляли глицерин, так что концентрированный и обессоленный образец становился почти изотоническим. К нему добавляли раствор гидроксида натрия для доведения pH раствора до 6,0 и затем добавляли очищенную воду для доведения общего количества ребамипида до получения 2% (мас./об.) суспензии.

2% (мас./об.) ребамипид + 2% (мас./об.) HPMC [TC-5E]+2,35% (мас./об.) глицерин

Полученные образцы фильтровали для стерилизации через фильтр 0,22 мкм (STERIVEX® GP 0,22 мкм Filter, Millipore, Япония).

Пример 12

24 мл 10 Н соляной кислоты (28,4 г, 0,24 моль) и 536 мл очищенной воды смешивали с получением раствора соляной кислоты. К 1400 мл водного раствора гидроксида натрия, который получали добавлением 8,8 г гидроксида натрия (0,22 моль) и 28 г HPMC (TC-5E) к очищенной воде, добавляли 40 г ребамипида (0,108 моль), и растворяли при нагревании с получением раствора гидроксида натрия, ребамипида и HPMC (TC-5E).

Раствор соляной кислоты при температуре льда подвергали воздействию ультразвуковых волн на Ultrasonic Disrupter (TOMY UD201), перемешивая при скорости 1400 об/мин на диспергаторе (ROBOMICS®, TOKUSHU KIKA KOGYO CO., LTD). Раствор гидроксида натрия, ребамипида и HPMC (TC-5E), инкубируемый при 30-40°C, малыми порциями добавляли к раствору соляной кислоты с отложением кристаллов ребамипида. После отложения кристаллов скорость вращения повышали до 3000 об/мин и перемешивание продолжали в течение 20 минут. По окончании кристаллизации pH раствора составляла примерно 1,5. Раствор обеспенивали и затем к обеспененному раствору добавляли 5 Н гидроксид натрия для доведения pH примерно до 6,0.

Полученную водную суспензию, содержащую ребамипид, диспергировали в течение 30 минут в CLEARMIX® W-MOTION (M-TECHNIQUE CO., LTD.), где ротор поворачивался примерно при 18000 об/мин и сито поворачивалось примерно при 16000 об/мин. Затем раствор концентрировали и обессоливали на устройстве для диализа (Millipore, Pellicon®2 mini).

К остатку добавляли глицерин, так что концентрированный и обессоленный образец становился почти изотоническим. К нему добавляли раствор гидроксида натрия для доведения pH раствора до 6,0 и затем добавляли очищенную воду для доведения общего количества ребамипида до получения 2% (мас./об.) суспензии.

2% (мас./об.) ребамипид + 2% (мас./об.) HPMC [TC-5E]+2,35% (мас./об.) глицерин

Полученные образцы фильтровали для стерилизации через фильтр 0,22 мкм (STERIVEX® GP 0,22 мкм Filter, Millipore, Япония).

Пример 13

366 мл 10 Н соляной кислоты (432 г, 3,66 моль) и 7,8 л водного раствора, содержащего 7,67% (мас./об.) HPMC (TC-5E), смешивали с получением раствора соляной кислоты и HPMC (TC-5E). К 21 л водного раствора гидроксида натрия, который получали добавлением очищенной воды к 132 г гидроксида натрия (3,3 моль), добавляли 600 г ребамипида (1,62 моль) и растворяли при нагревании с получением раствора гидроксида натрия и ребамипида.

Раствору соляной кислоты и HPMC (TC-5E), охлажденному примерно до 10°C, позволяли циркулировать в сосуде объемом 350 мл, снабженном диспергатором (CLEARMIX® S-MOTION, M-TECHNIQUE CO., LTD.), поточного типа. Раствор гидроксида натрия и ребамипида, инкубируемый при 40-50°C, понемногу добавляли в сосуд объемом 350 мл с CLEARMIX® S-MOTION, в котором ротор вращался примерно при 1500 об/мин для отложения кристаллического ребамипида. По окончании кристаллизации pH раствора составляла примерно 1,5. К раствору с выпавшими кристаллами добавляли добавляли 5 Н гидроксид натрия для доведения pH примерно до 5,75.

1 л полученной водной суспензии, содержащей ребамипид, диспергировали в течение 30 минут в CLEARMIX® W-MOTION (M-TECHNIQUE CO., LTD.), где ротор поворачивался примерно при 18000 об/мин, и сито поворачивалось примерно при 16000 об/мин, и затем раствор концентрировали и обессоливали на устройстве для диализа (Millipore, Pellicon®2 mini).

Образец, полученный в результате указанного выше концентрирования и обессоливания, разбавляли очищенной водой с получением 2% (мас./об.) суспензии ребамипида (2% (мас./об.) ребамипид + 2% (мас./об.) HPMC [TC-5E]).

Измеряли коэффициент пропускания при 640 нм данной суспензии и измеряли ее средний размер частиц (Z - средний размер) на анализаторе размеров частиц путем динамического светорассеяния (Malvern Nano-ZS).

Таблица 6.
Средний размер частиц и коэффициент пропускания при 640 нм
2% (мас./об.) суспензии ребамипида
Средний размер частиц (нм) Коэффициент пропускания при 640 нм 2% (мас./об.) суспензии (%) 92,5 50,4

Пример 14

373 мл 10 Н соляной кислоты (440 г, 3,73 моль) и 14,8 л водного раствора, содержащего 4% (мас./об.) HPMC (TC-5E), смешивали с получением раствора соляной кислоты и HPMC (TC-5E). К 14 л водного раствора гидроксида натрия, который получали добавлением очищенной воды к 134 г гидроксида натрия (3,35 моль), добавляли 600 г ребамипида (1,62 моль) и растворяли при нагревании с получением раствора гидроксида натрия и ребамипида.

Раствор соляной кислоты и HPMC (TC-5E), охлажденный примерно до 10°C, и раствор гидроксида натрия и ребамипида, инкубируемый при 50-60°C, добавляли с одинаковой скоростью в сосуд объемом 350 мл с диспергатором (CLEARMIX® S-MOTION, M-TECHNIQUE CO., LTD.), в котором ротор вращался примерно при 10000 об/мин с получением суспензии, содержащей кристаллический ребамипид. По окончании кристаллизации pH раствора составляла примерно 1,5. К раствору с выпавшими кристаллами добавляли 5 Н гидроксид натрия для доведения pH примерно до 5,75.

3 л полученной водной суспензии, содержащей ребамипид, диспергировали в течение 60 минут в CLEARMIX® W-MOTION (M-TECHNIQUE CO., LTD.), где ротор поворачивался примерно при 18000 об/мин и сито поворачивалось примерно при 16000 об/мин, и затем раствор концентрировали и обессоливали на устройстве для диализа (Millipore, ProFlux® M12).

Образец, полученный в результате указанного выше концентрирования и обессоливания, разбавляли очищенной водой с получением 2% (мас./об.) суспензии ребамипида (2% (мас./об.) ребамипид + 2% (мас./об.) HPMC [TC-5E]).

Измеряли коэффициент пропускания при 640 нм данной суспензии и измеряли ее средний размер частиц (Z - средний размер) на анализаторе размеров частиц путем динамического светорассеяния (Malvern Nano-ZS).

Таблица 7.
Средний размер частиц и коэффициент пропускания при 640 нм
2% (мас./об.) суспензии ребамипида
Средний размер частиц (нм) Коэффициент пропускания при 640 нм
2% (мас./об.) суспензии (%)
104,2 62,5

Пример 15

61 мл 10 Н соляной кислоты (72 г, 0,61 моль) и 1,3 л водного раствора, содержащего 7,67% (мас./об.) HPMC (TC-5E), смешивали с получением раствора соляной кислоты и HPMC (TC-5E). К 3,5 л водного раствора гидроксида натрия, который получали добавлением очищенной воды к 22 г гидроксида натрия (0,55 моль), добавляли 100 г ребамипида (0,27 моль) и растворяли при нагревании с получением раствора гидроксида натрия и ребамипида.

Раствору соляной кислоты и HPMC (TC-5E), охлажденному примерно до 10°C, позволяли циркулировать в сосуде объемом 350 мл, снабженном диспергатором (CLEARMIX® S-MOTION, M-TECHNIQUE CO., LTD.), поточного типа. Раствор гидроксида натрия и ребамипида, инкубируемый при 40-50°C, понемногу добавляли в сосуд объемом 350 мл с CLEARMIX® S-MOTION, в котором ротор вращался примерно при 12000 об/мин для отложения кристаллического ребамипида. По окончании кристаллизации pH раствора составляла примерно 1,5. К раствору с выпавшими кристаллами добавляли 5 Н гидроксид натрия для доведения pH примерно до 5,75.

3 л полученной водной суспензии, содержащей ребамипид, диспергировали в течение 60 минут в CLEARMIX® W-MOTION (M-TECHNIQUE CO., LTD.), где ротор поворачивался примерно при 18000 об/мин и сито поворачивалось примерно при 16000 об/мин, и затем раствор концентрировали и обессоливали на устройстве для диализа (Millipore, ProFlux® M12).

Образец, полученный в результате указанного выше концентрирования и обессоливания, разбавляли очищенной водой с получением 2% (мас./об.) суспензии ребамипида (2% (мас./об.) ребамипид + 2% (мас./об.) HPMC [TC-5E]).

Измеряли коэффициент пропускания при 640 нм данной суспензии и измеряли ее средний размер частиц (Z - средний размер) на анализаторе размеров частиц путем динамического светорассеяния (Malvern Nano-ZS).

Таблица 8.
Средний размер частиц и коэффициент пропускания при 640 нм
2% (мас./об.) суспензии ребамипида
Средний размер частиц (нм) Коэффициент пропускания при 640 нм 2% (мас./об.) суспензии (%) 91,2 80,0

Пример 16

183 мл 10 Н соляной кислоты (216 г, 1,83 моль) и 3,9 л водного раствора, содержащего 7,67% (мас./об.) HPMC (TC-5E), смешивали с получением раствора соляной кислоты и HPMC (TC-5E). К 10,5 л водного раствора гидроксида натрия, который получали добавлением очищенной воды к 66 г гидроксида натрия (1,65 моль), добавляли 300 г ребамипида (0,81 моль), и растворяли при нагревании с получением раствора гидроксида натрия и ребамипида.

Раствору соляной кислоты и HPMC (TC-5E), охлажденному примерно до 10°C, позволяли циркулировать в силиконовом блоке, имеющем внутри L-образную полость. Раствор гидроксида натрия и ребамипида, инкубируемый при 40-50°C, понемногу добавляли в данный блок для отложения кристаллического ребамипида. По окончании кристаллизации pH раствора составляла примерно 1,5. К раствору с выпавшими кристаллами добавляли добавляли 5 Н гидроксид натрия для доведения pH примерно до 5,75.

3 л полученной водной суспензии, содержащей ребамипид, диспергировали в течение 60 минут в CLEARMIX® W-MOTION (M-TECHNIQUE CO., LTD.), где ротор поворачивался примерно при 18000 об/мин и сито поворачивалось примерно при 16000 об/мин, и затем раствор концентрировали и обессоливали на устройстве для диализа (Millipore, ProFlux® M12).

Образец, полученный в результате указанного выше концентрирования и обессоливания, разбавляли очищенной водой с получением 2% (мас./об.) суспензии ребамипида (2% (мас./об.) ребамипид + 2% (мас./об.) HPMC [TC-5E]).

Измеряли коэффициент пропускания при 640 нм данной суспензии и измеряли ее средний размер частиц (Z - средний размер) на анализаторе размеров частиц путем динамического светорассеяния (Malvern Nano-ZS).

Таблица 9.
Средний размер частиц и коэффициент пропускания при 640 нм
2% (мас./об.) суспензии ребамипида
Средний размер частиц (нм) Коэффициент пропускания при 640 нм 2% (мас./об.) суспензии (%) 110,7 62,7

Тест 1

Образцы указанных выше примера 6(1) и примера 7(1) ультрацентрифугировали посредством ультрацентрифуги Beckman L7 (50000 об/мин, в течение 60 минут, 10°C) для осаждения тонкозернистой фракции. После ее промывки очищенной водой, ту же процедуру опять повторяли. Надосадочную жидкость удаляли и полученный в результате осадок сушили на воздухе в течение 4 суток при 40°C.

Получали спектры рентгеновской дифракции, ИК-спектры и DTA-TG-спектры высушенной тонкозернистой фракции. Спектры высушенной тонкозернистой фракции соответствовали таковым активного ингредиента, который был получен на втором предприятии OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD., и использовался для лечения язвы желудка и гастрита. Данные результаты указывали на то, что тонкозернистые кристаллы, полученные по изобретению, имеют ту же кристаллическую структуру, что обычный активный ингредиент, который может использоваться для лечения язвы желудка и гастрита.

Тест 2

Форму кристаллов образцов из указанных выше примера 6 (1) и примера 7 (1) измеряли посредством просвечивающего электронного микроскопа (фиг.2, 3). При наблюдении 2% (мас./об.) ребамипида + 1% (мас./об.) HPMC [TC-5E] из указанного выше примера 6(1) в просвечивающем электронном микроскопе форма полученных в результате кристаллов соответствовала регулярным гипер-игольчатым кристаллам, имеющим большую длину не менее 300 нм до 1000 нм, меньшую длину, равную примерно 15 нм, при обеспечении того, что отношение между большей и меньшей длиной составляет более 20. Когда были получены такие гипер-игольчатые кристаллы, предположили, что полученная суспензия может иметь высокую прозрачность.

При наблюдении 2% (мас./об.) ребамипида + 1% (мас./об.) + 1% (мас./об.) PVPK 25

из примера 7(1) в просвечивающем электронном микроскопе форма полученных в результате кристаллов соответствовала регулярным игольчатым кристаллам, имеющим большую длину, равную примерно 200 нм, меньшую длину, равную примерно 40 нм, при обеспечении того, что отношение между большей и меньшей длиной составляет около 5. Когда были получены такие игольчатые кристаллы, предположили, что полученная суспензия должна хорошо диспергироваться и хорошо фильтроваться через фильтр 0,2 мкм.

Тест 3

Форму кристаллов образцов из указанного выше примера 13 измеряли посредством просвечивающего электронного микроскопа (фиг.4). При наблюдении 2% (мас./об.) ребамипида + 2% (мас./об.) HPMC [TC-5E] из указанного выше примера 13 в просвечивающем электронном микроскопе форма полученных в результате кристаллов соответствовала регулярным гипер-игольчатым кристаллам, имеющим большую длину не менее величины от 50 нм до 400 нм, меньшую длину, равную примерно 15 нм, при обеспечении того, что отношение между большей и меньшей длиной составляет более 8. Когда были получены такие гипер-игольчатые кристаллы, предположили, что полученная суспензия может высокую прозрачность и хорошо фильтруется через фильтр 0,2 мкм.

Похожие патенты RU2398585C2

название год авторы номер документа
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2009
  • Сумида Сун-Итиро
  • Исикава Синити
RU2538694C2
ВОДНЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СУСПЕНЗИИ, СОДЕРЖАЩИЕ РЕБАМИПИД, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2007
  • Масуда Йосито
RU2467751C2
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ СУСПЕНЗИИ АРИПИПРАЗОЛА И ЛИОФИЛИЗИРОВАННОГО СОСТАВА 2008
  • Хираока Шого
  • Мацуда Такакуни
  • Хатанака Юничи
RU2483711C2
СПОСОБ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ВОДНОЙ СУСПЕНЗИИ И ВОДНЫЙ ГЛАЗНОЙ ПРЕПАРАТ 1992
  • Хисаюки Накаяма[Jp]
  • Казумити Усио[Jp]
  • Катсухиро Инада[Jp]
RU2098094C1
СУСПЕНЗИЯ ЭДАРАВОНА ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ 2019
  • Хаяма, Тэцуо
  • Такахаси, Томохиро
  • Омура, Томоюки
  • Хаяси, Кодзи
  • Мацуда, Мунэтомо
  • Миядзава, Тадаси
RU2810789C2
ПОДЛОЖКА КАТАЛИЗАТОРА ИЗ ОКСИДА АЛЮМИНИЯ 2011
  • Полли Эндрю
  • Френсис Френсис
  • Инглиш Томас
  • Отаке Наотака
  • Ларш Оливье
RU2566748C2
ПЕРОРАЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА "СУХОГО ГЛАЗА", СОДЕРЖАЩАЯ РЕБАМИПИД ИЛИ ЕГО ПРЕДШЕСТВЕННИК 2014
  • Чо Еуи-Хван
  • Чой Сунг Джу
  • Ли Сунг Ву
  • Шин Хи Джонг
  • Йоон Джонг Бае
  • Парк Ки Сеок
  • Нам Хо Тае
RU2632107C2
СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛИ И НАБОР, СОДЕРЖАЩИЙ ЛИПОСОМАЛЬНУЮ КОМПОЗИЦИЮ ГЕМЦИТАБИНА 2016
  • Китахаси, Цукаса
  • Мима, Синдзи
  • Мацумото, Такеси
  • Секигути, Такахиро
  • Мори, Микинага
RU2768178C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ КАРБОКСАМИДНЫХ ИНГИБИТОРОВ ИНТЕГРАЗЫ ВИЧ, СОДЕРЖАЩИЙ КОМПОЗИЦИЮ С КОНТРОЛИРУЕМОЙ СКОРОСТЬЮ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ 2005
  • Пуркавоос Назанеен
  • Ней Джеймс Р.
  • Крюэйнс Мария Т.
  • Ву Юньхуэй
  • Палкар Саурабх А.
RU2382648C2
ЛИПОСОМЫ ИРИНОТЕКАНА ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2009
  • Тун Синьюн
  • Лэй Гофэн
  • Юй Чэнся
  • Чэнь Лян
RU2526114C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 398 585 C2

Реферат патента 2010 года ВОДНАЯ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКАЯ СУСПЕНЗИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО РЕБАМИПИДА

Изобретение относится к области медицины, в частности к офтальмологическому продукту, содержащему ребамипид, который имеет достаточную прозрачность для приемлемых ощущений при его применении, и имеет нейтральный до слабокислого рН. Водная офтальмологическая суспензия кристаллического ребамипида, которая имеет улучшенную прозрачность, получена путем добавления водного раствора ребамипида, растворенного в основании, таком как гидроксид натрия, или водного раствора соли ребамипида в водный кислый раствор, такой как соляная кислота, содержащий, по меньшей мере, одно из соединений, выбранных из водорастворимых полимеров или поверхностно-активных веществ, и путем смешивания данных растворов. Изобретение позволяет не повреждать кератоконъюнктиву пациента, страдающего от сухости глаза. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 9 табл., 4 ил.

Формула изобретения RU 2 398 585 C2

1. Водная суспензия кристаллического ребамипида, которая содержит (1) по меньшей мере, одно из соединений, выбранных из водорастворимых полимеров и поверхностно-активных веществ, (2) водный кислый раствор и (3) водный раствор, содержащий водорастворимую соль ребамипида, при этом суспензия приготовлена посредством перемешивания смеси, содержащей (1) по меньшей мере, одно из соединений, выбранных из водорастворимых полимеров и поверхностно-активных веществ, (2) водного кислого раствора и (3) водного раствора, содержащего водорастворимую соль ребамипида, для приготовления водной суспензии ребамипида, и доведения рН водной суспензии до значения интервала 5-7 основанием.

2. Водная суспензия по п.1, где смесь в процессе перемешивания подвергается воздействию ультразвуковых волн.

3. Водная суспензия по п.1, где соединение, выбранное из водорастворимых полимеров и поверхностно-активных веществ, представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, полиоксиэтилен-полиоксипропиленгликоль и/или полисорбат 80.

4. Водная суспензия по п.1, где соединение, выбранное из водорастворимых полимеров и поверхностно-активных веществ, представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.

5. Водная суспензия по п.1, полученная посредством перемешивания смеси, содержащей (1) по меньшей мере, одно из соединений, выбранных из водорастворимых полимеров и поверхностно-активных веществ, (2) водного кислого раствора и (3) водного раствора, содержащего водорастворимую соль ребамипида, для приготовления водной суспензии ребамипида, добавлением основания к водной суспензии с доведением рН до 3-7, диспергированием и/или диализом смеси, и затем доведением рН смеси до 5-7 основанием и доведением концентрации ребамипида до 0,5-5% мас./об.

6. Стерильная суспензия по п.1, полученная посредством перемешивания смеси, содержащей (1) по меньшей мере, одно из соединений, выбранных из водорастворимых полимеров и поверхностно-активных веществ, (2) водного кислого раствора и (3) водного раствора, содержащего водорастворимую соль ребамипида, для приготовления водной суспензии ребамипида, добавлением основания к водной суспензии с доведением рН до 3-7, диспергированием и/или диализом смеси, затем доведением рН смеси до 5-7 основанием и доведением концентрации ребамипида до 0,5-5% мас./об. и фильтрацией смеси для стерилизации.

7. Водная суспензия по п.5, в которой концентрацию ребамипида, в суспензии, концентрированной путем диализа, доводят до 0,5-5% мас./об. очищенной водой.

8. Водная суспензия по п.5, где водная суспензия кристаллического ребамипида, имеющая концентрацию 0,5-5% мас./об., характеризуется коэффициентом пропускания при 640 нм не менее 20%.

9. Водная суспензия по п.5, в которой форма кристаллов ребамипида является регулярной игловидной, причем кристаллы имеют большую длину менее 1000 нм и меньшую длину менее 60 нм, при обеспечении того, что отношение между большей и меньшей длиной составляет не менее 4.

10. Способ получения водной суспензии кристаллического ребамипида, включающий перемешивание смеси, содержащей, (1) по меньшей мере, одно из соединений, выбранных из водорастворимых полимеров и поверхностно-активных веществ, (2) водного кислого раствора и (3) водного раствора, содержащего водорастворимую соль ребамипида, для приготовления водной суспензии ребамипида, и доведение рН водной суспензии до значения интервала 5-7 основанием.

11. Способ получения водной офтальмологической суспензии кристаллического ребамипида, включающий перемешивание смеси, содержащей, (1) по меньшей мере, одно из соединений, выбранных из водорастворимых полимерови поверхностно-активных веществ, (2) водного кислого раствора и (3) водного раствора, содержащего водорастворимую соль ребамипида, для приготовления водной суспензии ребамипида, добавление основания к водной суспензии с доведением рН до 3-7, диспергирование и/или диализ смеси, и затем доведение рН смеси до 5-7 основанием и доведение концентрации ребамипида до 0,5-5% мас./об.

12. Способ получения стерильной водной офтальмологической суспензии кристаллического ребамипида, включающий перемешивание смеси, содержащей, (1) по меньшей мере, одно из соединений, выбранных из водорастворимых полимеров и поверхностно-активных веществ, (2) водного кислого раствора и (3) водного раствора, содержащего водорастворимую соль ребамипида, для приготовления водной суспензии ребамипида, добавление основания к водной суспензии с доведением рН до 3-7, диспергирование и/или диализ смеси, затем доведение рН смеси до 5-7 основанием и доведение концентрации ребамипида до 0,5-5% мас./об. и фильтрацию смеси для стерилизации.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2010 года RU2398585C2

WO 9713515 A1, 17.04.1997
Походная разборная печь для варки пищи и печения хлеба 1920
  • Богач Б.И.
SU11A1
Кипятильник для воды 1921
  • Богач Б.И.
SU5A1

RU 2 398 585 C2

Авторы

Мацуда Такакуни

Хираока Сого

Томохира Юсо

Исикава Синити

Даты

2010-09-10Публикация

2005-11-11Подача