3-МЕТИЛ-8-ПИПЕРАЗИНО-7-(ТИЕТАНИЛ-3)-1-ЭТИЛКСАНТИНА ГИДРОХЛОРИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИАГРЕГАЦИОННУЮ И ДЕЗАГРЕГАЦИОННУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 2010 года по МПК C07D473/06 A61K31/522 A61P7/02 

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической химии и фармакологии, и может быть использовано для создания новых лекарственных средств, обладающих антиагрегационной и дезагрегационной активностью.

Прототипом и препаратом сравнения является пентоксифиллин (3,7-диметил-1-(5-оксогексил)ксантин), который используется в клинике как корректор реологических нарушений, вызывающий снижение вязкости крови и дезагрегацию тромбоцитов (Государственный реестр лекарственных средств. / Официальное издание.- М.: Медицина, 2004. - Т.2. - 1791 с.).

Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, проявляющих антиагрегационную и дезагрегационную активность.

Технический результат - получение вещества, проявляющего антиагрегационную и дезагрегационную активность.

Сущность изобретения: 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорид (Iа) формулы

проявляющий антиагрегационную и дезагрегационную активность.

Предлагаемое соединение синтезируют следующим образом.

Соединение Iа синтезировали из 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина (Реакции алкилирования 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина по N-1-положению. / Ю.В.Филипенко, Ф.А.Халиуллин // Мед. вестник Башкортостана. - 2006. - Т.4, № 1. - С.209-211) в 2 стадии. При кипячении 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина с 3-кратным мольным избытком пиперазина гексагидрата в этаноле образуется 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантин, взаимодействие которого в среде диоксана с 5% раствором хлористого водорода в этаноле приводит к 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлориду.

Пример 1. Синтез соединения Iа

Раствор 1,38 г (4 ммоль) 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина и 2,33 г (12 ммоль) пиперазина гексагидрата в 50 мл этанола кипятят в течение 5 часов. Охлаждают, фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме, к остатку прибавляют воду, осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 1,11 г (79%) 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина. T_пл. 210-213°C (из этанола).

Элементный анализ.

Найдено, %: С 51,5 Н 6,4 N 23,8 - C₁₅H₂₂N₆O₂S

Вычислено, %: С 51,4 Н 6,3 N 24,0

Спектр ЯМР ¹Н (CDC1₃), δ, м.д.: 1,27 (3Н, т, J 7,0 Гц, СН₃), 3,02-3,10 (4Н, м, N(CH₂)₂), 3,11-3,19 (4Н, м, N(CH₂)₂), 3,21-3,30 (2Н, м, S(CH)₂), 3,52 (3Н, с, 3-NCH₃), 4,14 (2Н, кв, J 7,0 Гц, 1-NCH₂), 4,32-4,43 (2Н, м, S(CH)₂), 5,43-5,59 (1Н, м, NCH).

К раствору 0,53 г (1,5 ммоль) 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина в 15 мл диоксана добавляют 5% раствор хлористого водорода в этаноле до pH 1-2. Охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают диоксаном, сушат. Получают 0,55 г (95%) соединения Iа. Т_пл. 247°C разл. (из этанола).

Элементный анализ.

Найдено, %: С 46,4 Н 6,2 N 21,5 - C₁₅H₂₃ClN₆O₂S

Вычислено, %: С 46,6 Н 6,0 N 21,7

ИК Спектр (таблетки с KBr), ν, см^-1: 1659,4; 1672,0; 1706,7 (C=N_вал., C=O_вал.), 2430-2500, 2570-2720 (N⁺H_{2 вал}.).

Предлагаемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, диметилформамиде, при нагревании в этаноле, хлороформе.

Антиагрегационная и дезагрегационная активность.

Антиагрегационную и дезагрегационную активность предлагаемого соединения изучали in vitro по методу Born (Born G.V.R. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal. / G.V.R.Born // Nature. - 1962. - Vol.194, № 4832. - P.924-929) на агрегометре "Thromlite-1006A" с использованием донорской крови человека. Метод основан на регистрации изменения оптической плотности богатой тромбоцитами плазмы до и после введения индуктора агрегации тромбоцитов. В качестве индуктора агрегации использовали аденозиндифосфат (АДФ) в концентрации 20 мкг/мл. В качестве препарата сравнения использовали «Трентал», производства Авентис Фарма лтд., Мумбай, Индия, в эквимолярных концентрациях.

Антиагрегационная активность соединения Iа.

Влияние соединения Iа на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов оценивали по степени снижения агрегации при предварительной 5-минутной инкубации вещества в обогащенной тромбоцитами плазме (табл.1). По результатам исследования установлено, что введение 10^-3 моль/л заявляемого соединения в кювету агрегометра за 5 минут до АДФ приводит к полному подавлению агрегации тромбоцитов относительно контроля. Пентоксифиллин в данной концентрации подавляет агрегацию тромбоцитов на 13,9%. При изучении зависимости эффекта от концентрации установлено, что эффективная концентрация (ЕС₅₀) соединения Iа, вызывающая подавление агрегации тромбоцитов на 50%, равна 5·10^-4 моль/л. Эффективная концентрация (ЕС₅₀) пентоксифиллина равна 2·10^-3 моль/л. Введение 2,5·10^-4 моль/л предлагаемого соединения в кювету агрегометра подавляет агрегацию тромбоцитов в среднем на 24,3%. В данной концентрации пентоксифиллин не проявляет активности.

Дезагрегационная активность соединения Iа.

Дезагрегационную активность рассчитывали в процентах распавшихся тромбоцитарных агрегатов после ввода заявляемого соединения через 5 минут после АДФ (табл.2). Введение соединения Iа в концентрации 10^-3 моль/л на высоте АДФ-индуцированной агрегации в течение 5 минут приводит к дезагрегации в среднем 52,9% первоначально существующих агрегатов тромбоцитов, что превышает показатели препарата сравнения (пентоксифиллин в данной концентрации вызывает распад в среднем 37,4% тромбоцитарных агрегатов). Введение соединения Iа в концентрации 5·10^-4 моль/л на высоте АДФ-индуцированной агрегации приводит к распаду в среднем 37,4% агрегатов тромбоцитов. Пентоксифиллин в данной концентрации неактивен.

Таким образом, представленное химическое соединение (Iа) проявляет большую антиагрегационную и дезагрегационную активность, чем пентоксифиллин.

3-МЕТИЛ-8-ПИПЕРАЗИНО-7-(ТИЕТАНИЛ-3)-1-ЭТИЛКСАНТИНА ГИДРОХЛОРИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИАГРЕГАЦИОННУЮ И ДЕЗАГРЕГАЦИОННУЮ АКТИВНОСТЬ

Таблица 1 Влияние заявляемого соединения и препарата сравнения на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов Соединение Концентрация, моль/л Подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, % к контролю Iа 10^-3 100±0,0* 5·10^-4 50,2±2,1* 2,5·10^-4 24,3±1,8* пентоксифиллин 2·10^-3 51,9±1,3* 10^-3 13,9±2,6* 5·10^-4 - Примечание: * - отличие от контроля достоверно (p<0,05).

Таблица 2 Влияние заявляемого соединения и препарата сравнения на дезагрегацию тромбоцитов Соединение Концентрация, моль/л % распавшихся тромбоцитарных агрегатов Iа 10^-3 52,9±3,2*   5·10^-4 37,4±2,1 пентоксифиллин 10^-3 37,4±2,7*   5·10^-4 - Примечание: * - отличие от контроля достоверно (p<0,05).

Изобретение относится к 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлориду формулы

Технический результат - получено и описано новое соединение, которое может найти применение в медицине в качестве антиагрегационного и дезагрегационного средства. 2 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. 3-Метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорид формулы

2. Соединение по п.1, проявляющее антиагрегационную активность.

3. Соединение по п.1, проявляющее дезагрегационную активность.