ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ Российский патент 2011 года по МПК A61K9/06 A61K31/56 A61K31/57 A61K31/573 A61K31/58 A61P17/00 

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, в частности к созданию новых фармацевтических композиций для лечения аллергических и воспалительных заболеваний кожи.

Проблема лечения аллергических и воспалительных заболеваний кожи в настоящее время приобрела особую научно-практическую и социальную значимость. Лечение аллергических и воспалительных заболеваний кожи требует длительного применения различных средств наружной терапии, в том числе и топических глюкокортикостероидов (ГКС), что диктует необходимость выбора наиболее безопасного и эффективного топического ГКС с минимальным риском развития побочных эффектов.

В настоящее время известен ряд препаратов для лечения аллергических и воспалительных заболеваний кожи, содержащих в своем составе топический глюкокортикостероид. Так известно средство для лечения воспалительных процессов, в частности заболеваний кожи, в состав которого входит наряду с адренокортикостероидом и гликозаминогликан, выбранный из группы, включающей дерматансульфат, гепарин, гепаринсульфат, хондроитинсульфат и кератансульфат или их фармацевтически приемлемые соли [патент РФ №2176509, кл. А61К 31/737, А61К 31/727, А61Р 29/00, опубл. 2001.12.10, патентообладатель - Сейкагаку Корпорейшн (JP)].

Также известен состав для лечения атопического дерматита, известный из описания к патенту РФ №2170092 «Способ повышения эффективности лечения глюкокортикостероидными мазями» [кл. А61К 31/727, А61К 31/573, А61Р 17/00, опубл. 2001.07.10, патентообладатель - Субботина О.А.], включающий глюкокортикостероид и гепарин.

Недостатком данных составов является включение гликозаминогликанов. Гликозаминогликаны, являясь биологически активными соединениями, имеют ряд ограничений к применению.

В частности, у пациентов, имеющих повышенную чувствительность к гликозаминогликанам, применение препарата, содержащего данное вещество, может привести к возникновению аллергических реакций, что может явиться причиной ограничения к применению препарата, содержащего гликозаминогликан. В частности, гепарин представляет собой сульфатированный мукополисахаридный полимер, состоящий из цепей повторяющихся дисахаридных единиц, и является биологически активным соединением - антикоагулянтом. При длительном применении состава, содержащего гепарин необходим контроль за показателями свертывания крови.

Наиболее близким к заявляемой композиции, по совокупности существенных признаков, является препарат «Элоком^®», выпускаемый в виде крема, лосьона, мази. Данный препарат используется для ослабления и ликвидации воспалительных явлений и зуда при дерматозах, поддающихся глюкокортикостероидной терапии, и содержит 0,1% глюкокортикостероида - мометазона фуроат и основу.

Данный препарат, используемый для лечения аллергических и воспалительных заболеваний кожи и включающий 0,1% мометазона фуроата, при его частом и длительном применении вызывает нежелательные побочные эффекты, которые могут быть подразделены на местные, то есть возникающие в месте нанесения препарата, и системные, возникающие вследствие попадания глюкокортикостероида в системный кровоток, при этом эффективность применения утрачивается. Поэтому в настоящее время актуальным становится поиск рецептур, при длительном применении которых эффективность кортикостероида будет сохраняться, а риск развития нежелательных побочных эффектов будет сведен к минимуму или практически устранен.

Задачей изобретения является создание фармацевтической композиции для наружного применения, обладающей высокой противоаллергической и противовоспалительной активностью и не имеющей противопоказаний, связанных с применением глюкокортикостероидных мазей при лечении заболеваний кожи.

Поставленная задача решается предлагаемой фармацевтической композицией для наружного применения для лечения аллергических и воспалительных заболеваний кожи, содержащей глюкокортикостероид и мазевую основу, содержащую синтетическое соединение, отличающейся тем, что в качестве синтетического соединения основа содержит полимерное высокомолекулярное соединение, а содержание глюкокортикостероида составляет 0,002-0,08 мас.%, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

глюкокортикостероид 0,002-0,08

синтетическое полимерное высокомолекулярное

соединение 0,5-15 мазевая основа до 100

Предпочтительно, что в качестве глюкокортикостероида используют мометазон или его производные, бетаметазон или его производные, беклометазон или его производные, дексаметазон или его производные, флуметазон или его производные.

Предпочтительно, что в качестве синтетического полимерного высокомолекулярного соединения используют поливинилпирролидон, полимеры и сополимеры акриловой и метакриловой кислот, поливиниловые спирты, силоксановые и силановые полимеры.

Предпочтительно, что в качестве мазевой основы используют любые фармацевтически приемлемые вещества, позволяющие получить композицию для наружного применения.

Технический результат от использования предлагаемого изобретения заключается в создании эффективной фармацевтической композиции для лечения воспалительных и аллергических заболеваний кожи и не имеющей противопоказаний. Данный эффект достигается за счет введения в состав фармацевтической композиции в качестве компонента основы синтетического полимерного высокомолекулярного соединения. Это позволяет использовать в предлагаемой фармацевтической композиции сниженную дозировку глюкокортикостероида, т.к. введение в комбинации глюкокортикостероида и синтетического полимерного высокомолекулярного соединения позволяет увеличить транспорт глюкокортикостероида через поверхностный слой кожи, при этом ограничивает проникновение ГКС в более глубокие слои кожи и, следовательно, в системный кровоток. Это позволяет сохранять концентрацию глюкокортикостероида длительное время в месте воспаления и, как следствие, обеспечивает максимальный терапевтический эффект при необходимой минимальной концентрации глюкокортикостероида.

Таким образом, предлагаемая фармацевтическая композиция является эффективной при лечении воспалительных и аллергических воспалений кожи, не вызывая при этом побочных реакций. Это позволяет увеличить безопасность фармацевтической композиции с глюкокортикостероидом, расширить область ее применения, так как ее можно применять на чувствительных участках кожи, в более раннем возрасте, а также пациентам с высокой чувствительностью к биологически активным соединениям.

Содержание компонентов в предлагаемой фармацевтической композиции установлено экспериментально и позволяет получить композицию с требуемыми структурно-механическими и реологическими характеристиками.

Содержание глюкокортикостероида менее 0,002 мас.% не обеспечивает требуемого противовоспалительного и противоаллергического действия.

Содержание глюкокортикостероида более 0,08 мас.% увеличивает риск возникновения побочных эффектов предлагаемой фармацевтической композиции.

Содержание синтетического полимерного высокомолекулярного соединения менее 0,5 мас.% не позволяет сконцентрировать глюкокортикостероид в месте воспаления, а значит достижения эффективного противовоспалительного и противоаллергического действия.

Содержание синтетического полимерного высокомолекулярного соединения более 15,0 мас.% не позволяет получить фармацевтическую композицию для наружного применения с необходимыми структурно-механическими и реологическими характеристиками.

Получение предлагаемой фармацевтической композиции осуществляется известным способом - путем смешивания активных ингредиентов с приемлемой мазевой основой.

Ниже приведены примеры конкретного получения предлагаемой фармацевтической композиции.

Пример 1. Отдельно готовят следующие растворы: (1) 0,002 г глюкокортикостероида - мометазона фуроат растворяют в 15,0 г пропиленгликоля;

(2) в 1/2 части воды очищенной растворяют 0,2 г имидомочевины; (3) в 1/2 части воды очищенной растворяют 15,0 г синтетического полимерного высокомолекулярного соединения - поливинилпирролидона. Отдельно расплавляют 10,0 г масла вазелинового, 10,0 г вазелина, 5,0 г глицерина, 1,0 г макрогола цетостеарат, 2,5 г спирта цетостеарилового, 0,5 г проксанола 268, 1,0 г моноглицеридов дистиллированных, 1,0 г стеариновой кислоты до однородного расплава, с последующим растворением 0,1 г бутилгидрокситолуола. Эмульгируют расплав с водным раствором имидомочевины (раствор 2), с раствором мометазона фуроат (раствор 1) и раствором поливинилпирролидона (раствор 3) до получения однородной массы. Полученную массу охлаждают и фасуют.

Пример 2. Отдельно готовят следующие растворы: (1) 0,002 г глюкокортикостероида - мометазона фуроат растворяют в 15,0 г пропиленгликоля; (2) в 1/2 части воды очищенной растворяют 0,2 г имидомочевины; (3) в 1/2 части воды очищенной растворяют 0,5 г синтетического полимерного высокомолекулярного соединения - поливинилпирролидона. Отдельно расплавляют 25,0 г масла вазелинового, 25,0 г вазелина, 5,0 г глицерина, 2,5 г спирта цетостеарилового, 1,0 г моноглицеридов дистиллированных, 1,0 г стеариновой кислоты до однородного расплава, с последующим растворением 0,1 г бутилгидрокситолуола. Эмульгируют расплав с водным раствором имидомочевины (раствор 2), с раствором мометазона фуроат (раствор 1) и раствором поливинилпирролидона (раствор 3) до получения однородной массы. Полученную массу охлаждают и фасуют.

Пример 3. Отдельно готовят следующие растворы: (1) 0,08 г глюкокортикостероида - мометазона фуроат растворяют в 15,0 г пропиленгликоля; (2) в 1/2 части воды очищенной растворяют 0,2 г имидомочевины; (3) в 1/2 части воды очищенной растворяют 15,0 г синтетического полимерного высокомолекулярного соединения - поливинилпирролидона. Отдельно расплавляют 10,0 г масла вазелинового, 5,0 г глицерина, 1,0 г макрогола цетостеарата, 2,5 г спирта цетостеарилового, 0,5 г проксанола 268 до однородного расплава, с последующим растворением 0,1 г бутилгидрокситолуола. Эмульгируют расплав с водным раствором имидомочевины (раствор 2), с раствором мометазона фуроат (раствор 1) и раствором поливинилпирролидона (раствор 3) до получения однородной массы. Полученную массу охлаждают и фасуют.

Пример 4. Отдельно готовят раствор глюкокортикостероида, растворяя 0,08 г мометазона фуроат в 50,0 г спирта этилового. В воде очищенной растворяют 0,5 г синтетического полимерного высокомолекулярного соединения - поливинилпирролидона, 1,0 г глицерина, раствор глюкокортикостероида, 0,8 г карбопола и 0,185 г триэтаноламина. Перемешивают до получения однородной массы. Полученную массу фасуют.

Примеры 5-8. Проведены аналогично примерам 1-4, только в качестве глюкокортикостероида используют бетаметазона валерат.

Примеры 9-12. Проведены аналогично примерам 1-4, только в качестве глюкокортикостероида используют беклометазона дипропионат.

Примеры 13-16. Проведены аналогично примерам 1-4, только в качестве глюкокортикостероида используют дексаметазон.

Примеры 17-20. Проведены аналогично примерам 1-4, только в качестве глюкокортикостероида используют флуметазона пивалат.

Примеры 21-24. Проведены аналогично примерам 1-4, только в качестве синтетического полимерного высокомолекулярного соединения используют полимеры и сополимеры акриловой и метакриловой кислот.

Примеры 25-28. Проведены аналогично примерам 1-4, только в качестве синтетического полимерного высокомолекулярного соединения используют поливиниловые спирты.

Примеры 29-32. Проведены аналогично примерам 1-4, только в качестве синтетического полимерного высокомолекулярного соединения используют силоксановые или силановые полимеры.

Определение содержания глюкокортикостероида проводят методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на жидкостном хроматографе фирмы Waters (или аналогичном) со спектрофотометрическим детектором.

Испытание на микробиологическую чистоту предлагаемой композиции проводили в соответствии с требованиями ГФ XII, часть 1, с.160, категория 2. Полученные результаты соответствуют нормативным требованиям.

С целью изучения эффективности препаратов на основе глюкокортикостероида были проведены доклинические исследования предлагаемой композиции в сравнении с известным препаратом Элоком^®, крем (Schering-Plough, Бельгия) и препаратом, содержащим комбинацию мометазона фуроата и гепарина, именуемый в дальнейшем препарат А (табл.1).

Таблица 1
Исследуемые составы Наименование компонентов Содержание, % Препарат А Предлагаемая композиция Элоком^® мометазон фуроат 0,01 0,01 0,1 гепарин 60 Ед - - поливинилпирролидон - 5 - мазевая основа до 100% до 100% до 100%

1. Методы исследования специфического фармакологического действия препаратов

Специфическое фармакологическое действие предлагаемой композиции, препарата А и известного препарата Элоком^®, крем (Schering-Plough, Бельгия) изучалось при моделировании аллергического контактного дерматита у морских свинок.

Аллергические реакции легко воспроизводятся в коже в условиях эксперимента (Кулага, 1997). Кожа морских свинок очень близка по строению к коже человека, и поэтому на этих животных можно моделировать различные дерматологические заболевания (Веремейчик и др.). Экспериментальный аллергический контактный дерматит (АКД) широко используется как модель для изучения различных звеньев течения аллергического дерматоза.

Эксперимент проводится на морских свинках, сенсибилизированных по методике Залкан П.М. (Залкан, 1965) 2,4-динитрохлорбензолом (ДНХБ). Данная методика является модификацией методик Фрея (1948), Ландштейнера и Джекобса (1935).

В развитии сенсибилизации у морских свинок по клинической и морфологической картине кожи различали 2 этапа.

Первый этап - первично-контактная реакция (через 24 часа) в виде ограниченного отека и гиперемии. Эта реакция имеет черты неспецифического воспаления с некоторыми признаками начала развития сенсибилизации.

Второй этап (на 8 сутки) - спонтанная воспалительная реакция (реакция воспламенения) с тотальным некрозом эпидермиса (АКД) и образованием обширных субэпидермальных пузырей. Эта реакция развивается на иммунной основе и обязательным компонентом при этом является инфильтрация с наличием базофилов.

Животные разделяли на 8 групп (по 10 животных, всего 80 морских свинок), в качестве контроля использовали вазелиновое масло. Лечение осуществляли 8 дней. Исследуемые препараты применяли согласно рекомендациям.

Состояние кожных покровов оценивали по оригинальной балльной схеме по наличию выраженности эритемы и шелушения:

«3» - выраженные эритема и шелушение, также возможны серозные корки, инфильтрация, экскориация;

«2» - эритема и шелушение средней степени;

«1» - слабая эритема и/или незначительное шелушение;

«0» - нормальная кожа.

Об эффективности действия препаратов судили по наличию признаков заболевания и длительности лечения АКД.

2. Моделирование аллергического контактного дерматита у морских свинок

На фиг.1 показано исходное состояние участка кожи морских свинок перед нанесением ДНХБ.

К 24 ч после сенсибилизации ДНХБ развивалась первично-контактная реакция в виде ограниченного отека и гиперемии. Эта реакция имела черты неспецифического воспаления с некоторыми признаками начала развития сенсибилизации. На фиг.2 показана кожа морской свинки через 24 ч после нанесения ДНХБ. На коже морских свинок светлого окраса хорошо была видна гиперемия.

Через 8 дней развивалась спонтанная воспалительная реакция (реакция воспламенения) с тотальным некрозом эпидермиса и образованием обширных субэпидермальных пузырей. Наблюдалась стойкая гиперемия, шелушение, экскориация, серозные корки, шерсть в местах поражения выпадала. На фиг.3 показана кожа морской свинки на 8 сутки после нанесения ДНХБ - реакция воспламенения в группах перед началом лечения. Данное состояние оценивалось как «3» по балльной шкале по выраженности эритемы и шелушения.

2.1. Лечение аллергического контактного дерматита

В экспериментальных группах животных на фоне лечения препаратами к 3 дню лечения кремом в очагах сенсибилизации можно было увидеть менее выраженную эритему, небольшое шелушение. На фиг.4 показана кожа морской свинки после лечения препаратом A: (а) начало лечения, (б) 3-й день лечения; (в) 5-й день лечения; (г) 8-й день лечения. На фиг.5 показана кожа морской свинки после лечения предлагаемой композицией: (а) начало лечения, (б) 3-й день лечения; (в) 5-й день лечения; (г) 8-й день лечения. На фиг.6 показана кожа морской свинки после лечения препаратом Элоком^®, крем: (а) начало лечения, (б) 3-й день лечения; (в) 5-й день лечения; (г) 8-й день лечения.

К 5 дню лечения в сравнении с контрольной серией без лечения уже не было заметно выраженных явлений инфильтрации, отека, экскориации. Данное состояние оценивалось как «2» по балльной шкале против «3» в контрольной серии (табл.2). На фиг.7 показана кожа морской свинки без лечения: (а) 13-й день моделирования аллергического контактного дерматита; (б) 15-й день моделирования аллергического контактного дерматита.

В целом, в группах с применением препарата A и исследуемой композиции состояние кожи морских свинок было заметно лучше, чем в контрольной группе, и практически не различалось с состоянием кожи при применении препарата Элоком^®.

Таким образом, лечение АКД у морских свинок препаратом A и предлагаемой композицией достоверно приводило к более быстрому выздоровлению в сравнении с контрольной серией, что сравнимо с лечением препаратом Элоком^®.

3. Заключение

Данное исследование было проведено с целью изучения эффективности предлагаемой композиции в сравнении с препаратом A и известным препаратом Элоком^® (Schering-Plough, Бельгия).

В экспериментах были использованы морские свинки самцы.

Проведенные исследования показали, что лечение экспериментального аллергического контактного дерматита у морских свинок препаратом A и предлагаемой фармацевтической композицией достоверно приводило к более быстрому выздоровлению в сравнении с контрольной серией.

Противоаллергическое и противовоспалительное действие препарата A и предлагаемой композиции сравнимо с лечением препаратом Элоком^® (Schering-Plough, Бельгия).

Как показали проведенные исследования, предлагаемая фармацевтическая композиция является эффективной при лечении воспалительных и аллергических воспалений кожи.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, в частности к созданию фармацевтических композиций для лечения аллергических и воспалительных заболеваний кожи, содержащих глюкокортикостероид, синтетическое полимерное высокомолекулярное соединение и мазевую основу, при следующем соотношении компонентов, мас.%: глюкокортикостероид 0,002-0,08, синтетическое полимерное высокомолекулярное соединение 0,5-15, мазевая основа до 100. Как показали проведенные исследования, предлагаемая фармацевтическая композиция является эффективной при лечении воспалительных и аллергических воспалений кожи. 3 з.п. ф-лы, 7 ил., 2 табл.

1. Фармацевтическая композиция для наружного применения для лечения аллергических и воспалительных заболеваний кожи, содержащая глюкокортикостероид и мазевую основу, содержащую синтетическое соединение, отличающаяся тем, что в качестве синтетического соединения основа содержит полимерное высокомолекулярное соединение, при следующем соотношении, мас.%:
глюкокортикостероид 0,002-0,08 синтетическое полимерное высокомолекулярное   соединение 0,5-15 мазевая основа до 100

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве глюкокортикостероида она содержит в частности мометазон или производные, бетаметазон или его производные, беклометазон или его производные, дексаметазон или его производные, флуметазон или его производные.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве синтетического полимерного высокомолекулярного соединения она содержит поливинилпирролидон, полимеры и сополимеры акриловой и метакриловой кислот, поливиниловые спирты, силоксановые или силановые полимеры.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она выполнена в виде крема, геля, линимента или мази.