КОМПОЗИЦИЯ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ДЛЯ ПРАЛНАКАСАНА Российский патент 2011 года по МПК A61K9/22 A61K31/551 A61P19/02 

Описание патента на изобретение RU2419419C2

Изобретение относится к композиции пролонгированного действия, содержащей пралнакасан.

Пралнакасан (1S,9S(RS,3S)N-(2-этокси-5-оксотетрафуран-3-ил)-6,10-диоксо-9-(изохинолин-1-оил-амино)-1,2,3,4,7,8,9,10-октагидро-6-H-пиридазино[1,2-a][1,2]диазепин-1-карбоксамид), а также его соли и производные известны из документа WO 97/22619 для лечения, например, аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, остеоартрита, диабета типа I и типа II и псориаза. При этом активным соединением является соединение с открытой цепью 3S(1S,9S)3-[6,10-диоксо-9(изохинолин-1-оиламино)-1,2,3,4,7,8,9,10-октагидро-6-H-пиридазино[1,2-a][1,2]диазепин-1-карбоксамидо]-4-оксобутановая кислота, а пралнакасан является его пролекарством или лекарственным агентом. В документе WO 97/22619 описана также стандартная таблетка для быстрого выделения пролекарства.

Задачей изобретения было разработать таблетки пролонгированного высвобождения, которые позволяли бы всего при двукратном суточном приеме равномерное выделение пралнакасана и/или его солей, и/или производных при одновременно пониженной по сравнению со стандартной таблеткой, полной суточной дозе.

Эта задача решена таблеткой пролонгированного высвобождения, состоящей по меньшей мере из двух слоев, причем по меньшей мере один слой быстро выделяет пралнакасан и/или его соли, и/или его производные (начальная доза) и по меньшей мере один второй слой, который выделяет пралнакасан, и/или его соли, и/или его производные замедленно (поддерживающая доза). Слои могут лежать друг на друге, как в сэндвиче, но также могут быть расположены как ядро и оболочка.

Под "быстрым" выделением понимается, что по меньшей мере 60% пралнакасана или его солей, и/или производных высвобождается из таблетки уже в пределах 30 минут. Под "замедленным" выделением понимается, что по меньшей мере 90% пралнакасана или его солей, и/или производных высвобождается через 180 минут. При этом окно абсорбции удлиняется с 6 до 8 часов.

В обычных таблетках, быстро выделяющих лекарственное средство, пралнакасан недостаточно эффективен или должен приниматься в таких высоких дозировках, что следует опасаться нежелательных побочных эффектов. Однако трехкратный суточный прием, при котором можно было бы избежать высокой разовой дозы, является нежелательным в отношении соблюдения больным схемы лечения. С другой стороны, обычные таблетки пролонгированного высвобождения для двукратного ежедневного приема (выделение лекарственного средства более 2×6=12 часов) также неудовлетворительны, поскольку, во-первых, выделение лекарственного средства протекает слишком медленно, так что в начале не достигается достаточно высокая терапевтически эффективная концентрация в крови, а, во-вторых, доля лекарственного средства, выделяющаяся только в нижнем отделе кишечника (в толстой кишке), не всасывается там, то есть остается бесполезной. Комбинация обычных таблеток с таблетками пролонгированного высвобождения также кажется нежелательной, поскольку обычно две части таких таблеток отрицательно влияют друг на друга.

Для таблеток пролонгированного высвобождения по изобретению, содержащих по меньшей мере два слоя, неожиданно оказалось, что на быстрое выделение лекарственного средства не влияет негативно компонент с замедленным высвобождением, то есть слой(и) с первичной дозой позволяет(ют), чтобы начало действия таблетки пролонгированного высвобождения по изобретению, которое наступает, к удивлению, не позже, чем у стандартной таблетки, и доля с замедленным высвобождением всасывается достаточно долго и полностью, хотя эта доля всасывается исключительно в верхней части желудочно-кишечного тракта, т.е. фракция замедленного действия не только не испытывает отрицательного влияния быстропервичной части, но, к удивлению, быстровыделяющая часть действует на нее положительно. В частности, такой образ действия для комбинированной таблетки не был предсказуем.

С таблетками пролонгированного высвобождения по изобретению неожиданно удалось избежать высоких пиков уровня в крови, которые обычно ответственны за токсичные побочные эффекты лекарственного средства. Благодаря применению таблеток пролонгированного высвобождения по изобретению улучшается соблюдение пациентом схемы лечения, так как в день нужно принимать меньше лекарственного средства в высоких дозах. Несмотря на многослойность лекарственного средства, искомые таблетки пролонгированного высвобождения имеют не больший объем, чем стандартная таблетка. Это важно и благоприятно прежде всего для пожилых пациентов.

Таблетки пролонгированного высвобождения по изобретению предпочтительно состоят из двух слоев, которые могут быть расположены как ядро и оболочка, предпочтительно концентрически, как шар или эллипсоид и как лежащие друг на друге слои. Слоистая таблетка может быть таблеткой округлой или овальной формы. При расположении ядро-оболочка начальная доза находится предпочтительно в наружной оболочке, а доза замедленного действия - в центральной части.

Два предпочтительные слоя таблетки по изобретению могут, помимо лекарственного средства, каждый содержать один или несколько наполнителей, предпочтительно два или три, одно или несколько связующих, предпочтительно одно, и одну или несколько, предпочтительно одну, смазку. Наполнители, связующие и смазки в таблетке могут быть разными в соответствующих слоях. Их число также может быть в каждом слое разным. В слое замедленного действия предпочтительно содержится три разных наполнителя, а в быстровыделяющем слое, напротив, два разных наполнителя.

Связующие и смазки, содержащиеся в слоях, предпочтительно являются одинаковыми.

Кроме того, слой замедленного действия дополнительно содержит один или несколько гелеобразователей, в частности, когда слой замедленного действия является наружным слоем таблетки. Предпочтителен один гелеобразователь.

Быстровыделяющий слой дополнительно содержит один или несколько вспомогательных средств для разложения, предпочтительно одно вспомогательное средство для разложения.

Примерами наполнителей являются кукурузный крахмал, фосфаты, как фосфат кальция, лактоза, например лактоза D80, сахароза, как маннитол, или микрокристаллические целлюлозы, например тип 102. Предпочтительны лактоза, маннитол или микрокристаллическая целлюлоза. Наполнители содержатся в соответствующих слоях в количестве 0-400 мг/слой, предпочтительно 10-200, особенно предпочтительно 20-100. Если на слой должно приходиться два или три наполнителя, то они содержатся в отношении примерно 2:1 или соответственно 2:1:1. Если будут присутствовать два наполнителя, то предпочтительны лактоза D80 и маннитол или микрокристаллическая целлюлоза.

Если будут присутствовать три наполнителя, то предпочтительны лактоза D80, микрокристаллическая целлюлоза и маннитол.

Слой замедленного действия предпочтительно содержит три наполнителя, а быстровыделяющий слой - два наполнителя.

Из связующих обычно подходят простые эфиры целлюлозы или поливинилпирролидон. Предпочтительна гидроксипропилцеллюлоза в содержании 5-30 мг/слой, предпочтительно 10-20 мг/слой.

Смазками могут быть известные специалисту стеараты, как стеарат магния, и фумараты, например стеарилфумарат натрия. В каждом слое их содержится 5-20 мг, в быстровыделяющем слое предпочтительно присутствует 1-5 мг смазки.

Дополнительно в слое замедленного действия содержится один или несколько гелеобразователей, как, например, гидроксипропилметилцеллюлоза или каррагенан, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлоза в количестве 20-100 мг/слой, особенно предпочтительно 30-50 мг/слой. В быстровыделяющем слое дополнительно содержится по меньшей мере одно вспомогательное средство разложения, как, например, кроскармелоза или кросповидон, предпочтительно кроскармелоза, в количестве 5-20 мг/слой, предпочтительно 6-15 мг/слой.

В принципе, все компоненты таблетки, которые присутствуют в обоих слоях, в слое замедленного действия и быстровыделяющем слое находятся в отношении от 1,5-1,0 до 3,0-1,0, предпочтительно 2,0-1,0.

Это справедливо также и для лекарственного средства: слой замедленного действия содержит 200-600 мг лекарственного средства на слой, предпочтительно 300-500 мг/слой. Быстровыделяющий слой содержит 50-400 мг лекарственного средства на слой, предпочтительно 100-300 мг/слой.

Предпочтительным является соотношение 400:200 мг/слой. В качестве лекарственного средства подходит пралнакасан и/или его производные и соответствующие соли, а также соответствующие активные соединения (свободные кислоты).

Могут также присутствовать смеси пралнакасана и/или его солей, и/или его производных, или смеси соответствующих свободных кислот. Подходят также смеси пралнакасана или его производных со свободными кислотами.

Получение таблеток пролонгированного высвобождения по изобретению проводится тем, что лекарственное средство гранулируют. Этот гранулят смешивают с дополнительными вспомогательными веществами, такими как наполнители, связующие и смазки. В заключение, специально для замедляющего слоя добавляется гелеобразователь, а в быстровыделяющий слой добавляется вспомогательное средство для разложения. Оба слоя прессуют друг с другом с получением таблетки.

На фигуре 1 сравнивается высвобождение активного вещества из композиции пролонгированного действия по изобретению (двухслойная таблетка) и из быстровыделяющих таблеток и таблеток пролонгированного высвобождения (однослойная таблетка).

Неожиданно оказалось, что в таблетках согласно изобретению по меньшей мере 60% лекарственного средства выделяется уже через 30 минут и по меньшей мере 90% через 180 минут. Согласно фигуре 2, тем самым таблетки согласно изобретению на 2 часа продлевают терапевтическую концентрацию в крови по сравнению с узким окном абсорбции, равным 6 часам для быстровыделяющих таблеток.

Композиция пролонгированного высвобождения по изобретению предпочтительна для лечения аутоиммунных заболеваний, диабета типа I и типа II, ревматоидного артрита, остеоартрита и псориаза. Вообще говоря, таблетками пролонгированного высвобождения по изобретению можно лечить все заболевания, указанные в документе WO 97/22619.

Композиция пролонгированного высвобождения по изобретению может приниматься перорально в виде капсул и таблеток. Предпочтительно композиция пролонгированного высвобождения принимается один раз в день. Доза лекарственного средства составляет от 0,01 до 100 мг/кг веса тела в сутки, предпочтительно от 1 до 50 мг/кг веса тела в сутки.

Изобретение станет понятнее при рассмотрении следующих примеров (двухслойная таблетка):

Слой замедленного действия Пралнакасан 400 Лактоза D80 62 Гидроксипропилцеллюлоза 18 Микрокристаллическая целлюлоза, тип 102 30 Гидроксипропилметилцеллюлоза 4000 мПа·с 40 Маннитол 30 Стеарат магния 10 Всего 590 Быстровыделяющий слой Пралнакасан 200 Лактоза D80 31 Кроскармелоза 10 Гидроксипропилцеллюлоза 9 Микрокристаллическая целлюлоза, тип 102 15 Стеарат магния 1,5 Всего 266,5 Таблетка в целом HMR 3480 600 Лактоза D80 93 Гидроксипропилцеллюлоза 27 Кроскармелоза 10 Микрокристаллическая целлюлоза, тип 102 45

Гидроксипропилметилцеллюлоза 4000 мПа·с 40 Маннитол 30 Стеарат магния 11,5 Всего 856,5

Данные приведены в мг на таблетку

Похожие патенты RU2419419C2

название год авторы номер документа
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ АКТИВНОДЕЙСТВУЮЩЕГО ВЕЩЕСТВА 1994
  • Иоханес Хайнрих Антониус Бартоломойс
RU2138253C1
ТВЕРДАЯ КИШЕЧНОРАСТВОРИМАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА С-ПЕПТИДА ПРОИНСУЛИНА ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) 2013
  • Власенкова Светлана Викторовна
  • Стельмах Виталий Эдуардович
RU2522897C1
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ТРИМЕТАЗИДИНА В ФОРМЕ МАТРИКСНОЙ ТАБЛЕТКИ С ПРОЛОНГИРОВАННЫМ ДЕЙСТВИЕМ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2007
  • Штейнгарт Марк Вольфович
RU2377989C2
МАТРИКСНАЯ ТАБЛЕТКА С РЕГУЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ТРИМЕТАЗИДИНА 2006
  • Штейнгарт Марк Вольфович
RU2367438C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ТРИМЕТАЗИДИНА ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ 2012
  • Ханнанов Тимур Шамилович
  • Анисимов Александр Николаевич
  • Малинин Геннадий Анатольевич
  • Авдонина Нина Николаевна
  • Газизова Наиля Ганиевна
RU2530558C2
КОМПОЗИЦИЯ ДВУХСЛОЙНОЙ ТАБЛЕТКИ 2010
  • Абебе Адмассу
  • Мартин Кайл
  • Пател Джатин М.
  • Десаи Дивякант
  • Тимминс Питер
RU2583920C2
КОМПОЗИЦИЯ ДВУХСЛОЙНОЙ ТАБЛЕТКИ 2020
  • Абебе, Адмассу
  • Мартин, Кайл
  • Пател, Джатин, М.
  • Десаи, Дивякант
  • Тимминс, Питер
RU2824129C2
ТАБЛЕТКИ ТАМЗУЛОСИНА 2002
  • Платте Йоханнес Ян
  • Ван Дален Франс
  • Лемменс Якобус Мария
RU2311903C2
КОМПОЗИЦИЯ ДВУХСЛОЙНОЙ ТАБЛЕТКИ 2010
  • Абебе Адмассу
  • Мартин Кайл
  • Пател Джатин М.
  • Десаи Дивякант
  • Тимминс Питер
RU2712757C2
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ АГОНИСТЫ ДОПАМИНА 2009
  • Синкотта Энтони Х.
RU2532347C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 419 419 C2

Реферат патента 2011 года КОМПОЗИЦИЯ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ДЛЯ ПРАЛНАКАСАНА

Изобретение относится к области медицины и фармации, а именно к таблетке пролонгированного высвобождения, состоящей по меньшей мере из двух слоев, отличающейся тем, что по меньшей мере один слой быстро выделяет лекарственное средство 1S,9S(RS,3S)N-(2-этокси-5-оксо-тетрафуран-3-ил)-6,10-диоксо-9-(изохинолин-1-оил-амино)-1,2,3,4,7,8,9,10-октагидро-6-Н-пиридазино[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксамид и по меньшей мере один слой замедленно выделяет лекарственное средство 1S,9S(RS,3S)N-(2-этокси-5-оксо-тетрафуран-3-ил)-6,10-диоксо-9-(изохинолин-1-оил-амино)-1,2,3,4,7,8,9,10-октагидро-6-Н-пиридазино[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксамид для лечения аутоиммунных заболеваний, диабета типа I и типа II, ревматоидного артрита, остеоартрита и/или псориаза. 7 з.п. ф-лы, 2 ил.

Формула изобретения RU 2 419 419 C2

1. Таблетка пролонгированного высвобождения, состоящая по меньшей мере из двух слоев, отличающаяся тем, что по меньшей мере один слой быстро выделяет лекарственное средство 1S,9S(RS,3S)N-(2-этокси-5-оксо-тетрафуран-3-ил)-6,10-диоксо-9-(изохинолин-1-оил-амино)-1,2,3,4,7,8,9,10-октагидро-6-Н-пиридазино[1,2-а] [1,2]диазепин-1-карбоксамид и по меньшей мере один слой замедленно выделяет лекарственное средство 1S,9S(RS,3S)N-(2-этокси-5-оксо-тетрафуран-3-ил)-6,10-диоксо-9-(изохинолин-1-оил-амино)-1,2,3,4,7,8,9,10-октагидро-6-Н-пиридазино[1,2-a][1,2]диазепин-1-карбоксамид.

2. Таблетка пролонгированного высвобождения по п.1, отличающаяся тем, что таблетка состоит из двух слоев, которые расположены слоисто или в виде ядра и оболочки.

3. Таблетка пролонгированного высвобождения по одному из пп.1 и 2, отличающаяся тем, что слой замедленного высвобождения находится в виде ядра в структуре ядро-оболочка.

4. Таблетка пролонгированного высвобождения по п.1, отличающаяся тем, что оба слоя содержат по меньшей мере один наполнитель, по меньшей мере одно связующее и по меньшей мере одно смазывающее вещество.

5. Таблетка пролонгированного высвобождения по п.1, отличающаяся тем, что быстровыделяющий слой дополнительно содержит по меньшей мере одно вспомогательное средство для разложения.

6. Таблетка пролонгированного высвобождения по п.1, отличающаяся тем, что слой замедленного действия содержит по меньшей мере один гелеобразователь.

7. Таблетка пролонгированного высвобождения по п.1, отличающаяся тем, что по меньшей мере 60% лекарственного средства выделяется из таблетки не позднее, чем через 30 мин, и по меньшей мере 90% через 180 мин.

8. Таблетка пролонгированного действия по п.1 для лечения аутоиммунных заболеваний, диабета типа I и типа II, ревматоидного артрита, остеоартрита, и/или псориаза.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2011 года RU2419419C2

Бесколесный шариковый ход для железнодорожных вагонов 1917
  • Латышев И.И.
SU97A1
СКВАЖИННОЕ УСТРОЙСТВО ДЛЯ ОБРАЗОВАНИЯ НАПРАВЛЕННЫХ ТРЕЩИН 2002
  • Кю Н.Г.
RU2230185C1
Способ обработки целлюлозных материалов, с целью тонкого измельчения или переведения в коллоидальный раствор 1923
  • Петров Г.С.
SU2005A1

RU 2 419 419 C2

Авторы

Зеннихзен Карен

Веш Роланд

Майер Хайко

Даты

2011-05-27Публикация

2006-09-29Подача