ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ВЕНЛАФАКСИНА ГИДРОХЛОРИДА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2011 года по МПК A61K9/16 A61K31/137 A61K9/48 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к области фармацевтической композиции и, в частности, к новой композиции с контролируемым высвобождением венлафаксина гидрохлорида.

Уровень техники изобретения

Венлафаксин - это 1-[2-диметиламино-1-(4-метилоксифенил)-этил]циклогексанол, препарат с доказанной активностью в лечении депрессивных расстройств, а также в лечении других неврологических заболеваний, таких как эпилепсия, болезнь Паркинсона и других.

Рекомендованная суточная доза активного вещества варьирует от 75 до 350 мг/сутки, которая должна быть введена в организм в две или три дробные дозы. Такие частые приемы очень сложны, особенно учитывая то, что больные страдают неврологическими болезнями. Следовательно, необходимо разработать композицию с контролируемым высвобождением венлафаксина или его солей, которая позволит избежать частого приема лекарства и, в тоже время, будет соответствовать специфической фармакокинетике солей венлафаксина.

Фактически, венлафаксин гидрохлорид - это препарат с высокой растворимостью, следовательно, он высвобождается очень быстро, и, в результате, его уровень в плазме высоко возрастет в течение короткого периода времени после приема, за которым следует снижение ниже терапевтического уровня приблизительно через 12 часов после приема. Действительно, это делает многократный суточный прием необходимым, что вызывает множество нежелательных побочных эффектов, таких как тошнота и рвота, у большинства пациентов, подвергающихся этому режиму дозирования.

Для объяснения причин вышеперечисленного были разработаны различные формулы венлафаксина гидрохлорида с контролируемой скоростью высвобождения, в которых активное вещество наслаивается на неактивное ядро и обволакивается одним или несколькими слоями полимерных материалов, которые замедляют его высвобождение.

Тем не менее, следует сказать, что такие разработки обычно реализуются посредством сложных и требующих больших затрат процессов, которые не соответствуют крупномасштабному производству постоянной и стабильной фармацевтической композиции.

Сущность изобретения

Заявитель обнаружил, что возможно добиться контролируемого высвобождения активного вещества венлафаксина гидрохлорида в течение 24 часов после приема, с помощью нанесения липофильной оболочки, как описано выше, на неактивные ядра, на которые предварительно было нанесено действующее вещество.

Как показали опыты in vitro, действующее вещество изготовлено таким образом, что скорость его высвобождения идеально подходит для поддержания необходимой для пролонгированного действия препарата концентрации в плазме in vivo путем однократного ежесуточного приема препарата.

Кроме того, существующий процесс получения показал хороший уровень воспроизводимости от партии к партии и хорошую стабильность композиции.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция с контролируемой скоростью высвобождения венлафаксина гидрохлорида, включающая в себя неактивное ядро, на которое нанесено активное вещество венлафаксина гидрохлорид и липофильную оболочку, включающую в себя липофильное соединение и отверждающий агент.

Процесс получения вышеописанной фармацевтическая композиции является дополнительным объектом изобретения.

Особенности и преимущества изобретения будут детально проиллюстрированы в последующих описаниях.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 показывает зависимость концентрации венлафаксина в плазме от времени.

Фиг. 2 показывает зависимость концентрации О-десметилвенлафаксина, основного метаболита венлафаксина, в плазме от времени.

На обеих фиг. 1 и 2 символом __□__ обозначена кривая, полученная после приема одной капсулы, изготовленной как описано в примере 2, в то время как символ __0__ обозначает кривую, полученную после приема капсулы венлафаксина гидрохлорида с замедленным высвобождением, изготовленную по известной технологии, и t=0 - это время приема.

Подробное описание изобретения

В соответствии с изобретением весовое соотношение между липофильным соединением и отверждающим агентом должно находится в пределах 1:1 и 1:20, предпочтительное весовое соотношение между липофильным соединением и отверждающим агентом - это 1:10.

В соответствии с предпочтительным осуществлением изобретения массовая доля венлафаксина гидрохлорида в настоящей композиции составляет от 39,3 до 54,0% по отношению к общей массе композиции, массовая доля липофильной оболочки составляет от 1,35 до 2,10% по отношению к общей массе композиции, оставшаяся часть композиции представлена неактивным ядром.

Предпочтительные отверждающие агенты - это производные целлюлозы, метакриловая кислота и ее сополимеры, полигликоли, поливинилы и их смеси.

В настоящем изобретении под «производными целлюлозы» подразумеваются, например, вещества отобранные из группы, состоящей из этилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксибутилцеллюлозы, натрия карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы фталата и целлюлозы ацетофталата, в то время как под термином «поливинилы» подразумеваются, например, поливинилацетат, поливинилпиролидон и поливинилацетофталат. К полигликолям относится, например, полиэтиленгликоль согласно изобретению.

Этилцеллюлоза согласно изобретению особенно предпочтительна в качестве отверждающего агента.

В качестве липофильного вещества согласно изобретению возможно использовать парафин, жирные кислоты, содержащие от 12 до 20 атомов углерода, и их смеси. Стеариновая кислота предпочтительна.

Любые инертные гранулы для фармацевтического применения могут быть использованы для изготовления ядра согласно изобретению. Например, могут быть использованы гранулы, изготовленные из сахарозы и крахмала. Предпочтительно то, что гранулы имеют постоянный размер от 710 до 1340 мкм.

Процесс получения включает следующие шаги.

1. Нанесение действующего вещества на инертные гранулы путем напыления водного раствора венлафаксина гидрохлорида.

2. Нанесение липофильной оболочки на ядро с активным веществом.

Нанесение липофильного вещества в смеси с отверждающим агентом происходит в растворе. Органические растворители, используемые для растворения, выбирают, например, из группы, состоящей из ацетона, этанола, метилена хлорида и их смеси.

Смесь этанола и ацетона является предпочтительным растворителем для получения раствора липофильного соединения, который будет нанесен на активное ядро. Фармацевтическая композиция согласно изобретению, в дополнение к вышеупомянутым активному веществу и компонентам липофильной оболочки, может включать в себя фармацевтически допустимые вспомогательные вещества и наполнители из тех, что традиционно используются в фармацевтических композициях для того, чтобы сделать фармацевтическую композицию с контролируемым высвобождением действующего вещества пригодной для перорального приема.

Следующие примеры предназначены для того, чтобы пояснить изобретение, но не для того, чтобы ограничить объем изобретения.

ПРИМЕР 1

Получение ядра для активного вещества

10 кг нейтральных гранул сахара (состав: 80% по массе сахарозы и 20% крахмала), размером от 710 до 1000 мкм помещают в автоматическую систему GS модели HP/M025.

На эти нейтральные гранулы сахара наносят раствор венлафаксина гидрохлорида, полученный путем растворения 10 кг активного вещества в 10 кг очищенной воды.

В таблице 1 представлены рабочие условия для нанесения активного вещества и значения главных операционных параметров, устанавливаемые на оборудовании.

Таблица 1 Параметры Значения Диаметр распыляющего наконечника 1-0,8 мм Давление распыления 0,5-1,5 Скорость напылительной машины 16 об/мин Температура входящего воздуха 60°C Температура продукта 30-40°C Цикл распыления непрерывный

Полученные таким образом гранулы фильтруют через сеть с диаметром ячейки 1200 мкм и высушивают при температуре 60°C в течение 12 часов.

ПРИМЕР 2

Изготовление оболочки с контролируемым высвобождением 290 г этилцеллюлозы и 29 г стеариновой кислоты добавляют к 2,7 кг ацетона и 2,7 кг 96% этанола и перемешивают до полного растворения.

Полученный раствор используют для нанесения ингибирующей пленки на гранулы, изготовленные так, как описано выше в Примере 1.

Тальк добавляют в небольшом количестве во время распыления раствора, до достижения общего количества талька в 40г.

В таблице 2 представлены рабочие условия для нанесения ингибирующей оболочки и значения главных операционных параметров, устанавливаемые на оборудовании.

Таблица 2 Параметры Значения Диаметр распыляющего наконечника 1мм Давление распыления 0,5-1,5 Скорость напылительной машины 16 об/мин Температура входящего воздуха 60-65°C Температура продукта 30-45°C Цикл распыления непрерывный

Полученные таким образом гранулы фильтруют через сеть с диаметром ячейки 1340 мкм и высушивают при температуре 60°C в течение 12 часов. В конце сушки гранулы инкапсулируют в «0» капсулы, включающие 150 мг венлафаксина, соответствующие 169,7 мг венлафаксина гидрохлорида HCL

ПРИМЕР 3

Получение ядра с активным веществом

2 кг нейтральных гранул сахара, однотипные описанным в примере 1, загружают в машину, наносящую жидкостное покрытие (Glatt GPCG 3), и наносят на них 50% раствора венлафаксина HCl.

В конце нанесения 4 кг раствора гранулы фильтруют через сеть с диаметром ячейки 1200 мкм и высушивают при температуре 60°C в течение 30 часов в такой же машине.

В таблице 3 представлены рабочие условия для нанесения и значения главных операционных параметров, устанавливаемые на оборудовании.

Таблица 3 Параметры Значения Диаметр распыляющего наконечника 1,2 мм Температура входящего воздуха 35-50°C Температура исходящего воздуха 22-33°C Температура продукта 21-34°C Давление распыления 0,5-1,5 Скорость помпы 4-9 об/мин

ПРИМЕР 4

Получение покрытия для контролируемого высвобождения

58 г этилцеллюлозы и 5,8 г стеариновой кислоты добавляют к 0,54 кг ацетона и 0,54 кг 96% этанола и перемешивают до полного растворения.

Полученный таким образом раствор применяют для нанесения ингибирующей пленки на гранулы, полученные, как описано выше, в примере 3, и вновь помещают в машину, наносящую жидкостное покрытие, оснащенную пневматическим распылителем (Wurster).

Тальк добавляют в небольших количествах во время распыления раствора до общего количества добавленного талька 8 г.

В следующей таблице 4 представлены рабочие условия для нанесения ингибирующего покрытия и значения главных операционных параметров, устанавливаемые на оборудовании.

Таблица 4 Параметры Значения Диаметр распыляющего наконечника 1,2 мм Температура входящего воздуха 35-50°C Температура исходящего воздуха 22-33°C Температура продукта 21-34°C Давление распыления 0,5-1,5

Полученные таким образом гранулы фильтруют через сеть с диаметром ячейки 1340 мкм и сушат в течение 12 часов при 60°C. В конце сушки гранулы инкапсулируют в «0» капсулы, включающие 150 мг венлафаксина, соответствующие 169,7 мг венлафаксина гидрохлорида HCL.

ПРИМЕР 5

Испытание композиций изобретения

Капсулы, приготовленные так, как описано выше, в примерах 1 и 4, были проанализированы следующим методом:

прибор: корзина 100 об/мин, среда для растворения H₂О 900 мл.

Результаты представленных тестов показаны в таблице 5

Таблица 5 Время (часы) % высвобождения Пример 2 Пример 4 2 27 23 4 48 47 8 67 69 24 90 99

ПРИМЕР 6

Биоэквивалентный тест композиции изобретения

Биоэквивалентное исследование было проведено на капсулах, полученных как в примерах 2 и 4, в сравнении с предлагаемыми в настоящее время 150 мг-капсулами венлафаксина гидрохлорида с замедленным высвобождением.

Результаты данного исследования представлены на фиг. 1 и 2, показывающих, что предмет исследования эквивалентен продукту, который предлагается в настоящее время, как в показателях скорости и степени абсорбции активного вещества венлафаксина гидрохлорида, так и скорости и степени образования их основного метаболита О-десметилвелафаксина.

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической композиции с контролируемой скоростью высвобождения венлафаксина гидрохлорида. Композиция включает в себя инертное ядро, на которое равномерно наслоено активное вещество, которое, в свою очередь, покрыто оболочкой, в состав которой входят отверждающий и липофильный агенты. Также описан способ получения данной фармацевтической композиции. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 5 табл., 2 ил.

1. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением венлафаксина гидрохлорида, включающая в себя инертное ядро, на которое нанесен слой, состоящий из активного вещества венлафаксина гидрохлорида и липофильного покрытия, включающего в себя липофильное соединение и отверждающий агент, причем липофильное соединение выбирают из группы, состоящей из жирных кислот с 12-20 атомами углерода и их смесей, в которой отверждающий агент выбирают из группы, в которую входят этилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксибутилцеллюлоза, натрия карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, целлюлозы ацетофталат, поливинилацетат, поливинилпирролидон, поливинилацетофталат, полиэтиленгликоль и их смеси.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой массовое соотношение между липофильным соединением и отверждающим агентом в вышеупомянутой липофильной оболочке находится в пределах от 1:1 до 1:20.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой массовое соотношение между липофильным соединением и отверждающим агентом составляет 1:10.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой отверждающий агентом является этилцеллюлоза.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой липофильным соединением является стеариновая кислота.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой инертное ядро, по существу, состоит из нейтральных гранул, в состав которых входят сахароза и крахмал, размер которых находится между 710 и 1340 мкм.

7. Фармацевтическая композиция по пп.1-6, в которой дополнительно содержатся фармацевтически приемлемые наполнители и/или разбавители.

8. Фармацевтическая композиция по п.1 в форме капсулы.

9. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой массовая доля венлафаксина гидрохлорида составляет от 39,3 до 54,0% по отношению к общей массе композиции, массовая доля липофильной оболочки составляет от 1,35 до 2,10% по отношению к общей массе композиции, оставшаяся часть композиции представлена неактивным ядром и, по возможности, фармацевтически приемлемыми наполнителями и/или разбавителями.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, включающая следующие компоненты, представленные в процентах, по отношению к общей массе композиции:
Компоненты % по отношению к массе Венлафаксина гидрохлорид 49,10 Нейтральные гранулы 49,16 Этилцеллюлоза 1,40 Стеариновая кислота 0,14 Тальк 0,20

11. Способ получения фармацевтической композиции как описано по пп.1-10, включающий следующие стадии:
I). Нанесение активного вещества венлафаксина гидрохлорида на неактивное ядро посредством напыления водного раствора венлафаксина гидрохлорида;
II). Нанесение на ядро, включающее активное вещество, со стадии 1 липофильной оболочки, содержащей липофильное соединение с отверждающим агентом.

12. Способ по п.11, в котором нанесение липофильной оболочки на стадии II реализовано посредством напыления на ядро со стадии I раствора, включающего липофильное соединение и отверждающий агент в соответствующем растворителе.

13. Способ по п.12, в котором растворителем является органический растворитель, который выбирают из группы, состоящей из ацетона, этанола, метиленхлорида и их смеси.

14. Способ по п.13, в котором органическим растворителем является смесь этанола и ацетона в массовом соотношении 1:1.

15. Способ по п.12, в котором тальк добавляют во время распыления раствора, в состав которого входят липофильное соединение и отверждающий агент.