СПОСОБ МИКРОНИЗАЦИИ N-КАРБАМОИЛ-МЕТИЛ-4-ФЕНИЛ-2-ПИРРОЛИДОНА И ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ, СОДЕРЖАЩИЙ ВОДОДИСПЕРГИРУЕМУЮ ОРГАНИЧЕСКУЮ ЛЕКАРСТВЕННУЮ СУБСТАНЦИЮ В ВИДЕ МИКРОНИЗИРОВАННОГО ПОРОШКА N-КАРБАМОИЛ-МЕТИЛ-4-ФЕНИЛ-2-ПИРРОЛИДОНА Российский патент 2011 года по МПК A61K9/14 A61K31/40 A61J3/02 A61P25/28 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к химико-фармацевтической промышленности и касается создания с использованием нанотехнологии фармакологических композиций, обладающих ноотропной активностью, на основе порошков водиспергируемых микронизированных органических лекарственных субстанций.

Известен из авторского свидетельства СССР № 797219, кл. А61К 21/40, 1995 г., N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон, обладающий фармакологической активностью, и способ его получения путем алкилирования 4-фенил-2-пирролидона последующим аминированием.

Недостатками получаемого известным способом N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона является то, что получаемый известным способом препарат не обладает способностью вододиспергирования, без чего создание лекарственных форм, таких как инъекционные, трансдермальные, суспензионные и других, требующих возможности гомогенного распределения высокодисперсной лекарственной субстанции, практически невозможно.

Известна из Патента Российской Федерации № 2195264, кл⁷ А61К 9/14, 2001 г. органическая лекарственная субстанция и способ ее микронизации путем возгонки последней в разреженной газовой среде с последующим осаждением на поверхность со стабильной температурой.

Недостатками вышеуказанной микронизированной органической лекарственной субстанции и способа ее микронизации является то, что частицы получаемых порошков лекарственных органических субстанций размером 0,008-0,010 мкм находятся в сросшемся состоянии и для перевода их в свободнодисперсное состояние требуется приложение дополнительных усилий. Размеры частиц находятся в диапазоне от 1 до 30 мкм, а условия получения порошков в указанном способе не позволяет достигнуть более узкого распределения частиц по размерам.

Наиболее близкими по своей технической сущности к предложенной микронизированной вододиспергируемой органической лекарственной субстанции из N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и способу ее микронизации являются известные соответственно из патентов Российской Федерации № 2240783, кл.⁷ А61К 9/20, 2003 и № 2301058, кл.⁸ А61К 9/14, 2006 г. органическая лекарственная субстанция в виде порошка N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и способ микронизации органической лекарственной субстанции путем испарения в разреженной газовой среде и последующей конденсацией паров органической лекарственной субстанции на поверхность осаждения со стабильной температурой.

Недостатками известной органической лекарственной субстанции в виде порошка N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и способа микронизации органической лекарственной субстанции являются соответственно то, что применяемая для получения порошка стандартная технология не позволяет получать частицы порошка субстанции со средним размером менее 100 мкм, что не позволяет его использовать для создания водосодержащих лекарственных форм, таких как инъекционные, суспензионные и другие, а известный способ микронизации не обеспечивал сохранность химической структуры лекарственной субстанции в газовой фазе и вододиспергируемость нерастворимых в воде микронизированных субстанций.

Задачами предлагаемых изобретений является использование нанотехнологии для снижения трудоемкости и стоимости одностадийного получения высокодисперсного порошка лекарственной органической субстанции с узким диапазоном размеров частиц при использовании низкого вакуума и более высоких температурах поверхности осаждения в диапазоне размеров частиц, не превышающих 3,5 мкм, без каких-либо дополнительных силовых воздействий, исключения механических воздействий рабочего органа на измельчаемую лекарственную органическую субстанцию, что обуславливает снижение количества примесей в микронизированном порошке из N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и его вододиспергируемость.

Поставленные задачи достигаются тем, что в вододиспергируемой органической лекарственной субстанции в виде микронизированного порошка N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона размер частиц, образующих порошок последнего, не превышают 3,5 мкм, а в способе микронизации N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона путем его испарения в нейтральной разреженной газовой среде и последующего осаждения паров последнего на поверхность со стабильной температурой испарение N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона осуществляют в нейтральной газовой среде с разрежением 950-10 Па, а осаждение его паров производят со скоростью 10¹⁵-10¹⁷ молек./сек·см² на поверхность осаждения, имеющую температуру -120 - 30°С, при этом поверхность осаждения наклонена под углом 15-80° относительно направления вектора скорости осаждения.

Кроме того, в способе микронизации N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона скорость испарения N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона может превышать скорость их осаждения в 1,2-2,5 раза.

Эффект от использования заявленного способа заключается в обеспечении возможности получения лекарственных препаратов с улучшенной биодоступностью для создания монодисперсных инъекционных и ингаляционных лекарственных форм.

Сущность изобретения заключается в следующем.

Исходная органическая вододиспергируемая органическая лекарственная субстанция в виде микронизированного порошка N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона имеет размер частиц, образующих порошок последнего, не превышающий 5 мкм.

Способ микронизации исходного порошка N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона заключается в том, что его испаряют в газовой среде, имеющей разрежение 950-10 Па. После чего полученные пары осаждают со скоростью 10¹⁵-10¹⁷ молек./сек·см² на поверхность, имеющую температуру от - 120 до 30°С. Поверхность осаждения наклонена под углом под углом 15-80° относительно направления вектора скорости осаждения.

Примеры осуществления изобретения поясняются чертежами, где: на фиг.1 показаны оптическая микроскопия частиц диспергированного потоком воздуха микронизированного N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона (а) и гистограмма распределения по размерам частиц микронизированного N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона (б), поясняющие пример 1, и на фиг.2 показаны оптическая микроскопия частиц микронизированного N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона, диспергированного в воде (а), и гистограмма распределения по размерам частиц диспергированного в воде микронизированного N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона (б), поясняющие пример 2.

Примеры осуществления изобретения

Пример 1: 2,4 грамма порошка N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона поместили в размещенный в реакторе испаритель с сетчатой поверхностью испарения. После чего из реактора откачали исходную нейтральную газовую среду до достижения степени ее разрежения 10 Па и охладили установленную под углом 75° к вектору скорости осаждения поверхность осаждения до -70°С. По достижении в реакторе указанной выше степени разрежения нейтральной газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев сетчатой поверхности испарителя до достижения скорости испарения в 7·10¹⁵ молек./сек·см² и осуществляют испарение порошка N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и его осаждение на поверхность осаждения реактора. Пары N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона осаждаются в виде твердого слоя. По окончании процесса реактор открывается после нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. В процессе нагрева до комнатной температуры твердый слой осажденной органической лекарственной субстанции N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона подвергается микронизации и образует микронизированный порошок. Порошок легко диспергируется на отдельные частицы воздушным потоком. По данным оптической микроскопии средний размер полученных частиц микронизированного порошка N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона 0,6-0,7 мкм (SPAN 1,05). Выход составил 94 мас.%.

Пример 2: 1,8 г порошка исходного N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона со средним размером частиц 80-100 мкм поместили в размещенный в реакторе испаритель. После чего из реактора откачали нейтральную газовую среду до достижения степени ее разрежения 75 Па и охлаждают поверхность осаждения до -15°С, установив ее предварительно под углом 60° к вектору скорости осаждения. По достижению в реакторе указанной выше степени разрежения нейтральной газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев поверхности испарителя до достижения скорости испарения в 1,5·10¹⁵ молек./сек·см² и осуществляют испарение порошка N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и его осаждение на поверхность осаждения реактора. Пары N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона осаждаются в виде твердого слоя. По окончании процесса реактор открывается после нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. В процессе нагрева до комнатной температуры твердый слой осажденной органической лекарственной субстанции N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона подвергается микронизации и образует микронизированный порошок со средним размером частиц 0,9 мкм. Собранный с поверхности осаждения высокодисперсный порошок образует при перемешивании с дистиллированной водой обладающую агрегативной устойчивостью суспензию, имеющую по данным оптической микроскопии средний размер частиц 1,0-1,1 мкм. SPAN 1.3.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения высоко дисперсных порошков органических лекарственных субстанций и может быть использовано при изготовлении новых лекарственных препаратов. Способ микронизации N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона осуществляется следующим образом. Испарение N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона осуществляют в нейтральной газовой среде с разряжением 950-10 Па, а осаждение его паров производят со скоростью 10¹⁵-10¹⁷ молек./сек·см² на поверхность осаждения, имеющую температуру -120 - 30°С, при этом поверхность осаждения наклонена под углом 15-80° относительно направления вектора скорости осаждения, а скорость испарения N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона превышает скорость их осаждения в 1,2-2,5 раза. Также предложен лекарственный препарат, содержащий вододиспергируемую органическую лекарственную субстанцию в виде микронизированного порошка N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона. 2 н.п. ф-лы, 2 ил.

1. Способ микронизации N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона путем его испарения в нейтральной разряженной газовой среде и последующего осаждения паров последнего на поверхность со стабильной температурой, отличающийся тем, что испарение N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона осуществляют в нейтральной газовой среде с разряжением 950-10 Па, а осаждение его паров производят со скоростью 10¹⁵-10¹⁷ мол./с·см² на поверхность осаждения, имеющую температуру (-120÷(30)°С, при этом поверхность осаждения наклонена под углом 15-80° относительно направления вектора скорости осаждения, а скорость испарения N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона превышает скорость их осаждения в 1,2-2,5 раза.

2. Лекарственный препарат, содержащий вододиспергируемую органическую лекарственную субстанцию в виде микронизированного порошка N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона, полученную способом по п.1, с размером частиц, образующих порошок, не превышающим 3,5 мкм.