СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МИКРОНИЗИРОВАННОГО ПОРОШКА ОРГАНИЧЕСКОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ СУБСТАНЦИИ С ПОВЫШЕННОЙ СКОРОСТЬЮ РАСТВОРЕНИЯ И БИОДОСТУПНОСТЬЮ Российский патент 2011 года по МПК A61K9/14 A61J3/02 

Изобретение относится к области получения микронизированных порошков органических лекарственных субстанций с повышенной скоростью растворения и биодоступностью и может быть использовано для создания на этой основе новых лекарственных форм и лекарственных форм с улучшенными фармакологическими свойствами.

Известен из патента Российской федерации № 2195264, кл⁷ А61К 9/14, 2001 г. способ получения порошков лекарственных препаратов, обладающих одинаковой биодоступностью, путем испарения исходных лекарственных субстанций в вакууме 7·10^-4-10^-5 Торр с последующим осаждением на поверхность, охлажденной до температуры -180… -196°С.

Недостатками вышеуказанного способа является то, что частицы получаемых порошков лекарственных органических субстанций размером 0,008-0,010 мкм находятся в сросшемся состоянии с фактическим размером сросшихся частиц от 1 до 30 мкм. Перевод их в свободнодисперсное состояние с одинаковой биодоступностью требует приложения дополнительных усилий. Рабочий вакуум 7·10^-4-10^-5 Торр является излишне глубоким, а температуры поверхности осаждения находятся в узком и низкотемпературном интервале от -196°С до -180°С, что не позволяет достичь оптимальных технологических и экономических решения при практическом применении.

Наиболее близким по своей технической сущности к предложенному способу микронизации органических лекарственных субстанций является известный из патента Российской федерации № 2301058, кл⁷ А61К 9/14, 2007 г. способ микронизации органической лекарственной субстанции, путем испарения последней в газовой среде с неглубоким разрежением 133,0-1,33 Па, а осаждение паров лекарственных субстанций производят со скоростью 10¹⁴-5·10¹⁷ молек./сек·см² на поверхность осаждения, имеющую температуру в диапазоне от -175 до 100°С.

Недостатком вышеуказанного способа является то, что скорость растворения получаемых микронизированных порошков не превышает скорость растворения исходных лекарственных субстанций, что ограничивает возможности достижения максимальных значений биодоступности.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка одностадийного способа получения микронизированных порошков органических лекарственных субстанций с повышенной скоростью растворения и биодоступностью.

Указанная задача достигается тем, что в способе микронизации органической лекарственной субстанции путем ее возгонки в разреженной газовой среде с последующим осаждением на поверхность со стабильной температурой испарение лекарственной субстанции осуществляют в газовой среде с разрежением 10²-10^-1 Па, а осаждение паров лекарственной субстанции на поверхность осаждения производят совместно с парами летучего вспомогательного вещества, удаляемого из совместного образца при его последующем нагревании в вакууме до необходимой температуры. Эффект от использования заявленного способа заключается в обеспечении возможности одностадийного получения лекарственных препаратов с повышенной скоростью растворения и биодоступностью.

Сущность изобретения заключается в следующем: исходную органическую лекарственную субстанцию и летучее вспомогательное вещество, помещенные в различные испарители, одновременно испаряют в газовой среде, имеющей разрежение 10²-10^-1 Па. Полученные пары лекарственной субстанции и вспомогательного летучего вещества соконденсируют со скоростями 10¹⁴-5·10¹⁷ молек./сек·см² и 3·10¹⁴-10¹⁸ молек./сек·см² соответственно на поверхность осаждения с температурой от -196 до -50°С с последующим доведением температуры поверхности осаждения после окончания процессов соконденсации до температуры окружающей среды и одновременным удалением из соконденсата летучего вспомогательного вещества откачкой в вакууме, при этом угол между векторами скоростей осаждения органической лекарственной субстанции и вспомогательного летучего вещества и угол наклона биссектрисы этого угла к поверхности осаждения составляют соответственно 5-170° и 10-90°, причем процесс откачки вспомогательного летучего вещества осуществляется при повышении температуры поверхности осаждения до температуры полного удаления вспомогательного вещества, но не выше 70°С.

Кроме того, в способе микронизации органической лекарственной субстации скорость испарения органической лекарственной субстанции может быть больше скорости ее осаждения до 10 раз.

Предлагаемое в заявленном способе использование совместного осаждения на холодную поверхность лекарственной органической субстанции и летучего вспомогательного вещества в газовой среде с низкой степенью разрежения с последующей откачкой летучего вспомогательного вещества приводит к увеличению скорости растворения и биодоступности получаемых порошков, облегчает осуществление используемых технологических процессов и уменьшает капитальные затраты. Указанный в формуле изобретения верхний предел температуры поверхности осаждения обусловлен возможностью и эффективностью осаждения летучего компонента. Указанный в формуле изобретения верхний предел температуры откачки летучего компонента обусловлен стабильностью свойств порошков, получаемых после удаления летучего компонента. В качестве летучего вспомогательного вещества могут быть использованы газообразные, жидкие и твердые при нормальных условиях вещества, химически не взаимодействующие в указанных температурных интервалах с микронизируемой лекарственной субстанцией.

Газообразные вещества должны иметь возможность конденсироваться на поверхности осаждения при температурах выше -196°С. Жидкие и твердые при нормальных условиях вещества, чтобы быть удаленными из соконденсата в вакууме, должны иметь достаточно высокое давление пара при температурах до 70°С.

Примеры осуществления изобретения поясняются чертежами, где на фиг.1, поясняющей пример 2, показана кинетика растворения феназепама в воде: 1 - фармацевтический феназепам, 2 - феназепам, микронизированный без вспомогательных веществ, 3 - феназепам, микронизированный в присутствии воды; на фиг.2, поясняющей пример 2, показана зависимость от времени скорости всасывания в кровь при сублингвальном введении: 1 - фармацевтический феназепам, 2 - феназепам, микронизированный без вспомогательных веществ, 3 -феназепам, микронизированный в присутствии воды; на фиг.3, поясняющей пример 4, показана скорость всасывания в кровь фенотропила: 4 - фармакопейный, 5 - микронизированный без вспомогательных веществ, 6 - микронизированный в присутствии воды; на фиг.4, поясняющей пример 5, показана кинетика растворения в воде флутиказон пропионата: 7 - фармакопейный, 8 - микронизированный без вспомогательных веществ, 9 - микронизированный в присутствии стеариновой кислоты.

Пример 1. Порошок исходного феназепама в количестве 2,5 г (нерастворим в воде) со средним размером частиц 30 - 50 мкм и третбутанол поместили в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего из реактора откачали газовую среду до достижения степени ее разрежения 95 Па и установив предварительно поверхность осаждения под углом 60° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации феназепама и третбутанола, равного 30°. По достижении в реакторе указанной выше степени разрежения газовой среды и температуры поверхности осаждения, равной -100°С, испаряют феназепам и третбутанол. Компоненты в мольном соотношении 1:3,5 конденсируют на поверхности осаждения со скоростью 10¹⁴ молек./сек·см² для феназепама и 3,5·10¹⁴ молек./сек·см² для третбутанола. По окончании в реакторе процесса соосаждения нагревают поверхность осаждения до комнатной температуры, одновременно продолжая откачивать из реактора газовую среду. Реактор открывают после полного удаления из него осажденных совместно с феназепамом паров третбутанола и приведения давления в нем к атмосферному. Затем с поверхности осаждения собирают высокодисперсный порошок.

Полученный порошок феназепама при сублингвальном приеме имеет скорость всасывания в кровь в течение первых 30 мин (на примере крыс) в 1,4-1,6 раза большую по сравнению с феназепамом, микронизированным по той же схеме, но без использования в качестве вспомогательного вещества третбутанола.

Пример 2. Порошок исходного феназепама в количестве 2,3 г (нерастворим в воде) со средним размером частиц 30-50 мкм и воду поместили в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего из реактора откачали газовую среду до достижения степени ее разрежения 20 Па и установив предварительно поверхность осаждения под углом 90° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации феназепама и воды, равного 170°. По достижении в реакторе указанной выше степени разрежения газовой среды и температуры поверхности осаждения, равной -196°С, испаряют феназепам и воду. Компоненты в мольном соотношении 1:2 конденсируют на поверхности осаждения со скоростью 10¹⁵ молек./сек·см² для феназепама и 2·10¹⁵ молек./сек·см² для воды. По окончании в реакторе процесса соосаждения нагревают поверхность осаждения до комнатной температуры, одновременно продолжая откачивать из реактора газовую среду. Реактор открывают после полного удаления из него осажденных совместно с феназепамом паров воды и приведения давления в нем к атмосферному. Затем с поверхности осаждения собирают высокодисперсный порошок.

Полученный высокодисперсный порошок феназепама при растворении в воде имеет скорость растворения в 1,8 раза большую, чем феназепам, микронизированный без использования воды (Фиг.1). Скорость всасывания такого порошка в течение первых 15 мин при сублингвальном введении крысам в дозе 1 мг/кг в 4-4,5 раз выше по сравнению с фармакопейным феназепамом и в 1,7-2,2 раза выше по сравнению с феназепамом, микронизированным по той же схеме, но без использования в качестве вспомогательного вещества воды (Фиг.2).

Пример 3. Порошок исходного N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона в количестве 1,5 г (мало растворим в воде) со средним размером частиц 90-150 мкм и этанол поместили в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего из реактора откачивают нейтральную газовую среду до достижения степени ее разрежения 0,1 Па и охлаждают поверхность осаждения до -130°С, установив ее предварительно под углом 30° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и этанола, равного 50°. По достижении в реакторе указанной выше степени разрежения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев поверхности испарителя N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и открывают вентиль на испарителе этанола. Компоненты в соотношении 1:2,7 конденсируют на поверхности осаждения со скоростью 5·10¹⁶ молек./сек·см² для N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и 1,35·10¹⁷ молек./сек·см² для этанола. По окончании в реакторе процесса соосаждения нагревают поверхность осаждения до комнатной температуры, одновременно продолжая откачивать из реактора газовую среду. Реактор открывают после полного удаления из него осажденных совместно с фенотропилам паров этанола и приведения давления в нем к атмосферному. Затем с поверхности осаждения собирают высокодисперсный порошок, скорость растворения которого в 1,5 раза превышает таковую для N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона, микронизированного без использования этанола.

Пример 4. Порошок исходного N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона (мало растворим в воде) в количестве 3 г со средним размером частиц 90-150 мкм и воду поместили в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего из реактора откачивают нейтральную газовую среду до достижения степени ее разрежения 5,0 Па и охлаждают поверхность осаждения до -75°С, установив ее предварительно под углом 10° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и этанола, равного 5°. По достижении в реакторе указанной выше степени разрежения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев поверхности испарителя N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и открывают вентиль на испарителе воды. Компоненты в соотношении 1:1,8 конденсируют на поверхности осаждения со скоростью 5·10¹⁷ молек./сек·см² для N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и 0,9·10¹⁸ молек./сек·см² для воды. По окончании в реакторе процесса соосаждения нагревают поверхность осаждения до комнатной температуры, одновременно продолжая откачивать из реактора газовую среду. Реактор открывают после полного удаления из него осажденных совместно с фенотропилам паров воды и приведения давления в нем к атмосферному. Затем с поверхности осаждения собирают высокодисперсный порошок.

Полученный порошок фенотропила при сублингвальном приеме имеет скорость всасывания в кровь в течение первых 15 мин (на примере крыс) в 2,2 раза большую по сравнению с фенотропилом, микронизированным по той же схеме, но без использования в качестве вспомогательного вещества воды, и в 4 раза большую по сравнению с фармакопейным фенотропилом (фиг.3).

Пример 5. Порошок флутиказон пропионата в количестве 2,0 г со средним размером частиц 120-150 мкм и стеариновую кислоту поместили в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего из реактора откачали газовую среду до достижения степени ее разрежения 50 Па и охлаждают поверхность осаждения до -50°С, установив ее предварительно под углом 75° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации флутиказона пропионата и стеариновой кислоты, равного 110°. По достижении в реакторе указанной выше степени разрежения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения начинают испарение компонентов. Компоненты в соотношении 1:2,2 конденсируют на поверхности осаждения со скоростью 2·10¹⁶ молек./сек·см² для карведилола и 4,4·10¹⁶ молек./сек·см² для стеариновой кислоты. По окончании в реакторе процесса соконденсации нагревают поверхность осаждения до 65°С, одновременно продолжая откачивать из реактора газовую среду и стеариновую кислоту. Реактор открывают после полного удаления из него осажденной совместно с флутиказон пропионатом стеариновой кислоты, охлаждения поверхности осаждения до комнатной температуры и приведения давления в нем к атмосферному. Затем с поверхности осаждения собирают высокодисперсный порошок.

Полученный порошок флутиказон пропионата при растворении в воде имеет скорость растворения в 1,6-1,7 раза большую, чем флутиказон пропионат, микронизированный без использования стеариновой кислоты (Фиг.4). Скорость всасывания такого порошка в течение первых 15 мин при сублингвальном введении крысам в дозе 1 мг/кг в 2,5-3,0 раза выше по сравнению с фармакопейным флутиказон пропионатом и в 1,7-1,9 раза выше по сравнению с флутиказон пропионатом, микронизированным по той же схеме, но без использования в качестве вспомогательного вещества стеариновой кислоты.

Способ заключается в том, что исходную органическую лекарственную субстанцию и вспомогательное летучее вещество одновременно испаряют в газовой среде, имеющей разрежение 10²-10^-1 Па. Полученные пары лекарственной субстанции и вспомогательного летучего вещества соконденсируют соответственно со скоростями 10¹⁴-5·10¹⁷ молек./сек·см² и 3·10¹⁴-10¹⁸ молек./сек·см² соответственно на поверхность осаждения с температурой от -196 до -50°С. Поверхность осаждения наклонена под углом 10-90° относительно биссектрисы угла, образуемого векторами осаждения компонентов и составляющего 5-170°. После окончания процессов соконденсации температура поверхности осаждения доводится до температуры окружающей среды с одновременным удалением из соконденсата вспомогательного летучего вещества откачкой в вакууме, причем процесс откачки вспомогательного летучего вещества осуществляют при нагревании поверхности осаждения до температуры, не превышающей 70°С, с последующим приведением температуры поверхности осаждения к температуре окружающей среды. Изобретение обеспечивает одностадийный способ получения микронизированных порошков органических лекарственных субстанций с повышенной скоростью растворения и биодоступностью. 1 з.п. ф-лы, 4 ил.

1. Способ получения микронизированного порошка органической лекарственной субстанции с повышенной скоростью растворения и биодоступностью путем испарения органической лекарственной субстанции в разреженной газовой среде с последующей конденсацией на поверхность осаждения со стабильной температурой, отличающийся тем, что в газовой среде с разрежением 10²-10^-1 Па осуществляют одновременно испарение органической лекарственной субстанции и вспомогательного летучего вещества, а соконденсацию паров последнего и органической лекарственной субстанции производят соответственно со скоростями 3·10¹⁴-10¹⁸ молек./с·см² и 10¹⁴-5·10¹⁷ молек./с·см² на поверхность осаждения с температурой от -196 до -50°С, при этом поверхность осаждения наклонена под углом 10-90° относительно биссектрисы угла, образуемого векторами осаждения компонентов и составляющего 5-170°, а после окончания процессов соконденсации температура поверхности осаждения доводится до температуры окружающей среды с одновременным удалением из соконденсата летучего вспомогательного вещества откачкой в вакууме, причем процесс откачки вспомогательного летучего вещества осуществляют при нагревании поверхности осаждения до температуры, не превышающей 70°С, с последующим приведением температуры поверхности осаждения к температуре окружающей среды.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что скорость испарения органических лекарственных субстанций превышает скорость их осаждения в 10 раз.