СПОСОБ МИКРОНИЗАЦИИ ОРГАНИЧЕСКОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ СУБСТАНЦИИ Российский патент 2007 года по МПК A61K9/14 A61J3/02 

Изобретение относится к области получения высокодисперсных порошков органических лекарственных субстанций и может быть использовано при изготовлении лекарственных форм и в косметике.

Известен из патента РФ №2073507, кл.⁷ А61К 9/14, 1993 г., способ получения порошков органических лекарственных препаратов путем испарения при 60...150°С исходных препаратов в вакуум 5·10^-3-10^-4 Торр, и последующей конденсации на поверхность, предварительно охлажденную до Т=(-180)...-(-196°С).

Недостатком этого способа является сильная зависимость размеров частиц лекарственных препаратов от температуры на поверхности конденсации, так как в реальных условиях температура поверхности конденсации в ее различных местах неоднородна, поскольку в месте контакта с хладагентом она более низкая, а по мере удаления от места контакта повышается и вследствие различности условия конденсации (температуры) в одном технологическом цикле размер частиц получаемых порошков варьируется от 0,008 до 0,018 мкм, что снижает эффективность использования получаемого лекарственного средства, поскольку одним из факторов усвояемости порошкообразного лекарственного средства организмом является размер его частиц, обуславливающий скорость концентрации лекарственного средства в организме.

Наиболее близким по своей технической сущности к предложенному способу микронизации органической лекарственной субстанции является известный из патента РФ №2195264, кл.⁷ А61К 9/14, 2001 г. способ микронизации органической лекарственной субстанции путем возгонки последней в разряженной газовой среде с последующим осаждением на поверхность со стабильной температурой.

Недостатками вышеуказанного способа является то, что частицы получаемого порошка лекарственной органической субстанции размером 0,008-0,010 мкм находятся в сросшемся состоянии, и для перевода их в свободно-дисперсное состояние требуется приложение дополнительных усилий. Размеры частиц находятся в диапазоне от 1 до 30 мкм, а условия получения порошков в указанном способе не позволяют достигнуть более узкого распределения частиц по размерам.

Задачей предлагаемого изобретения является снижение трудоемкости и стоимости одностадийного получения высокодисперсного порошка лекарственной органической субстанции с узким диапазоном размеров частиц при использовании низкого вакуума и более высоких температурах поверхности осаждения в диапазоне размеров частиц 0,5-3,5 мкм, без каких-либо дополнительных силовых воздействий.

Указанная задача достигается тем, что в способе микронизации органической лекарственной субстанции путем возгонки последней в разреженной газовой среде с последующим осаждением на поверхность со стабильной температурой испарение лекарственной субстанции осуществляют в газовой среде с разрежением 133,0-1,33 Па, а осаждение паров лекарственной субстанции производят со скоростью 10¹⁴-5·10¹⁷ молекул/сек·см² на поверхность осаждения, имеющую температуру от - 175 до 100°С, при этом поверхность осаждения наклонена под углом 5-90° относительно направления вектора скорости осаждения.

Кроме того, в способе микронизации органической лекарственной субстанции скорость испарения органической лекарственной субстанции может превышать скорость ее осаждения в 1,2-2,5 раза.

Эффект от использования заявленного способа заключается в обеспечении возможности получения лекарственных препаратов с улучшенной биодоступностью для создания монодисперсных инъекционных и ингаляционных лекарственных форм.

Сущность изобретения заключается в следующем.

Исходную органическую лекарственную субстанцию испаряют в газовой среде, имеющей разрежение 133,0-1,33 Па. После чего полученные пары лекарственной субстанции осаждают со скоростью 10¹⁴-5·10¹⁷ молекул/сек·см² на поверхность, имеющую температуру от - 175°С до 100°С. Поверхность осаждения наклонена под углом 5-90° относительно направления вектора скорости осаждения.

Предлагаемое в заявленном способе использование испарения лекарственной органической субстанции в газовой среде с низкой степенью разрежения облегчает осуществление используемых технологических процессов и уменьшает капитальные затраты. Указанные в формуле изобретения пределы температуры поверхности осаждения обусловлены тем, что при уменьшении температуры поверхности осаждения ниже -100°С начинают появляться сростки осаждаемых частиц, и распределение по размерам растет в сторону больших размеров, а при увеличении температуры поверхности осаждения выше 100°С уменьшается доля осажденной на поверхность лекарственной субстанции. Указанные в формуле изобретения допустимые нижний и верхний пределы скорости осаждения обуславливают соответственно при уменьшении скорости осаждения увеличение среднего размера получаемых частиц, а при повышении скорости осаждения резко растет градиент температуры по слою осаждаемого вещества, что обуславливает рост неоднородности получаемых порошков, как по размерам частиц, так и по внутренней структуре.

Примеры осуществления изобретения поясняются чертежами, где на фиг.1 показана диаграмма распределения по размерам частиц микронизированного порошка органической лекарственной субстанции габапентина, поясняющего пример 1; на фиг.2 - диаграмма распределения по размерам частиц микронизированного порошка органической лекарственной субстанции габапентина, поясняющего пример 2; на фиг.3 - диаграмма распределения по размерам частиц микронизированного порошка органической лекарственной субстанции карведилола, поясняющего пример 3; на фиг.4 - диаграмма распределения по размерам частиц микронизированного порошка органической лекарственной субстанции карведилола, поясняющего пример 4; на фиг.5 - диаграмма распределения по размерам частиц микронизированного порошка органической лекарственной субстанции флутиказона пропионата, поясняющего пример 5; на фиг.6 - диаграмма распределения по размерам частиц микронизированного порошка органической лекарственной субстанции флутиказона пропионата, поясняющего пример 6; на фиг.7 - диаграмма распределения по размерам частиц микронизированного порошка органической лекарственной субстанции феназепама, поясняющего пример 7; на фиг.8 - диаграмма распределения по размерам частиц микронизированного порошка органической лекарственной субстанции метронидазола, поясняющего пример 8, и на фиг.9 - диаграмма распределения по размерам частиц микронизированного порошка органической лекарственной субстанции метронидазола, поясняющего пример 9.

Примеры осуществления изобретения:

Пример 1. 3 грамма порошка габапентина поместили в размещенный в реакторе испаритель с сетчатой поверхностью испарения. После чего из реактора откачали газовую среду до достижения степени ее разрежения 1,33 Па и охладили установленную под углом 5° к вектору скорости осаждения поверхность осаждения до - 175°С. По достижении в реакторе указанной выше степени разрежения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев сетчатой поверхности и осуществляют испарение порошка габапентина и его осаждение на поверхность осаждения реактора со скоростью 10¹⁴ молекул/сек·см². Пары габапентина осаждаются в виде в виде твердого слоя. По окончании процесса реактор открывается после нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. В процессе нагрева до комнатной температуры твердый слой осажденной органической лекарственной субстанции габапентина повергается микронизации и образует микронизированный порошок. По данным оптической микроскопии средний размер полученных частиц микронизированного порошка габапентина составил 2,2 мкм (SPAN 1,05). Выход составил 91 мас.%. По данным оптической микроскопии сростки частиц отсутствуют.

Пример 2. 1,5 грамма порошка габапентина поместили в размещенный в реакторе испаритель с сетчатой поверхностью испарения. После чего из реактора откачали газовую среду до достижения степени ее разрежения 6,65 Па и устанавливают под углом 45° к вектору скорости осаждения поверхность осаждения. По достижении в реакторе указанной выше степени разрежения газовой среды и температуры поверхности осаждения 25°С включают нагрев сетчатой поверхности испарителя и осуществляют испарение порошка габапентина и его осаждение на поверхность осаждения реактора со скоростью 10¹⁵ молекул/сек·см². Пары габапентина осаждаются в виде в виде твердого слоя. По окончании процесса реактор открывается после нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. В процессе нагрева до комнатной температуры твердый слой осажденной органической лекарственной субстанции габапентина подвергается микронизации и образует микронизированный порошок. По данным оптической микроскопии средний размер полученных частиц микронизированного порошка габапентина составил 1,9 мкм (SPAN 0,95). Выход составил 93 мас.%. По данным оптической микроскопии сростки частиц отсутствуют.

Пример 3. 2 грамма порошка карведилола поместили в размещенный в реакторе испаритель с сетчатой поверхностью испарения. После чего из реактора откачали газовую среду до достижения степени ее разрежения 5,32 Па и охладили установленную под углом 30° к вектору скорости осаждения поверхность осаждения до - 90°С. По достижении в реакторе указанной выше степени разрежения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев сетчатой поверхности испарителя и осуществляют испарение порошка карведилола и осуществляют испарение порошка карведилола и его осаждение на поверхность осаждения реактора со скоростью 5·10¹⁷ молекул/сек·см². Пары карведилола осаждаются в виде в виде твердого слоя. По окончанию процесса реактор открывается после нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. В процессе нагрева до комнатной температуры твердый слой осажденной органической лекарственной субстанции карведилола подвергается микронизации и образует микронизированный порошок. По данным оптической микроскопии средний размер полученных частиц микронизированного порошка карведилола составил 1,7 мкм (SPAN 1,2). Выход составил 92 мас.%. По данным оптической микроскопии сростки частиц отсутствуют.

Пример 4. 2,5 грамма порошка карведилола поместили в размещенный в реакторе испаритель с сетчатой поверхностью испарения. После чего из реактора откачали газовую среду до достижения степени ее разрежения 40,0 Па и установили под углом 40° к вектору скорости осаждения поверхность осаждения. По достижении в реакторе указанной выше степени разрежения газовой среды и температуры поверхности осаждения 25°С включают нагрев сетчатой поверхности испарителя, осуществляют испарение порошка карведилола и его осаждение на поверхность осаждения реактора со скоростью 9·10¹⁵ молекул/сек·см². Пары карведилола осаждаются в виде твердого слоя. В процессе нагрева до комнатной температуры твердый слой осажденной органической лекарственной субстанции карведилола подвергается микронизации и образует микронизированный порошок. По данным оптической микроскопии средний размер полученных частиц микронизированного порошка карведилола составил 1,1 мкм (SPAN 0,08). Выход составил 92,5 мас.%. По данным оптической микроскопии сростки частиц отсутствуют.

Пример 5. 2,0 грамма порошка флутиказона пропионата поместили в размещенный в реакторе испаритель с сетчатой поверхностью испарения. После чего из реактора откачали газовую среду до достижения степени ее разрежения 2,66 Па и, установив под углом 45° к вектору скорости осаждения поверхность осаждения, последнюю нагревали до 100°С. По достижении в реакторе указанной выше степени разрежения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев сетчатой поверхности испарителя и осуществляют испарение порошка флутиказона пропианата и его осаждение на поверхность осаждения реактора со скоростью 3·10¹⁵ молекул/сек·см². Пары флутиказона пропионата осаждаются в виде в виде твердого слоя. В процессе нагрева до комнатной температуры твердый слой осажденной органической лекарственной субстанции флутиказона пропионата подвергается микронизации и образует микронизированный порошок. По данным оптической микроскопии средний размер полученных частиц микронизированного порошка флутиказона пропионата составил 1,3 мкм (SPAN 1,15). Выход составил 93,5 мас.%. По данным оптической микрокопии сростки частиц отсутствуют.

Пример 6. 1,5 грамма порошка флутиказона пропионата поместили в размещенный в реакторе испаритель с сетчатой поверхностью испарения. После чего из реактора откачали газовую среду до достижения степени ее разрежения 66,5 Па и, установив под углом 30° к вектору скорости осаждения поверхность осаждения, последнюю охлаждали до - 80°С. По достижении в реакторе указанной выше степени разрежения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев сетчатой поверхности испарителя, осуществляют испарение порошка флутиказона пропионата и его осаждение на поверхность осаждения реактора со скоростью 10·10¹⁵ молекул/сек·см². Пары флутиказона пропионата осаждаются в виде твердого слоя. По окончанию процесса осаждения реактор открывается. В процессе нагрева до комнатной температуры твердый слой осажденной органической лекарственной субстанции флутиказона пропионата подвергается микронизации и образует микронизированный порошок. По данным оптической микроскопии средний размер полученных частиц микронизированного порошка флутиказона пропионата составил 0,9 мкм (SPAN 1,1). Выход составил 91,5 мас.%. По данным оптической микроскопии сростки частиц отсутствуют.

Пример 7. 1,5 грамма порошка феназепама поместили в размещенный в реакторе испаритель с сетчатой поверхностью испарения. После чего из реактора откачали газовую среду до достижения степени ее разрежения 13,3 Па и установили под углом 25° к вектору скорости осаждения поверхность осаждения. По достижении в реакторе указанной выше степени разрежения газовой среды и температуры поверхности осаждения 25°С включают нагрев сетчатой поверхности испарителя, осуществляют испарение порошка феназепама и его осаждение на поверхность осаждения реактора со скоростью 10¹⁶ молекул/сек·см². Пары феназепама осаждаются в виде в виде твердого слоя. Затем в процессе нагрева до комнатной температуры твердый слой осажденной органической лекарственной субстанции феназепама подвергается микронизации и образует микронизированный порошок. По данным оптической микроскопии средний размер полученных частиц микронизированного порошка феназепама составил 1,1 мкм (SPAN 01,95). Выход составил 91,5 мас.%. По данным оптической микроскопии сростки частиц отсутствуют.

Пример 8. 3 грамма порошка метронидазола поместили в размещенный в реакторе испаритель с сетчатой поверхностью испарения. После чего из реактора откачали газовую среду до достижения степени ее разрежения 40,0 Па и установили под углом 30° к вектору скорости осаждения поверхность осаждения. По достижении в реакторе указанной выше степени разрежения газовой среды и температуры поверхности осаждения 25°С включают нагрев сетчатой поверхности испарителя, осуществляют испарение порошка метронидазола и его осаждение на поверхность осаждения реактора со скоростью 3·10¹⁶ молекул/сек·см². Пары метронидазола осаждаются в виде в виде твердого слоя. По окончании процесса реактор открывается после нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. В процессе нагрева до комнатной температуры твердый слой осажденной органической лекарственной субстанции метронидазола подвергается микронизации и образует микронизированный порошок. По данным оптической микроскопии средний размер полученных частиц микронизированного порошка метронидазола составил 1,1 мкм (SPAN 1,0). Выход составил 93,5 мас.%. По данным оптической микроскопии сростки частиц отсутствуют.

Пример 9. 1,5 грамма порошка метронидазола поместили в размещенный в реакторе испаритель с сетчатой поверхностью испарения. После чего из реактора откачали газовую среду до достижения степени ее разрежения 66,5 Па и, установив под углом 90° к вектору скорости осаждения поверхность осаждения, последнюю охлаждали до - 80°С. По достижении в реакторе указанной выше степени разрежения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев сетчатой поверхности испарителя осуществляют испарение порошка метронидазола и его осаждение на поверхность осаждения реактора со скоростью 8·10¹⁵ молекул/сек·см². Пары метронидазола осаждаются в виде в виде твердого слоя. По окончании процесса реактор открывается после нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. В процессе нагрева до комнатной температуры твердый слой осажденной органической лекарственной субстанции метронидазола подвергается микронизации и образует микронизированный порошок. По данным оптической микроскопии средний размер полученных частиц микронизированного порошка метронидазола составил 1,3 мкм (SPAN 0,85). Выход составил 93,5 мас.%. По данным оптической микроскопии сростки частиц отсутствуют.

Изобретение относится к области получения высокодисперсного порошка органической лекарственной субстанции и может быть использовано при изготовлении фармацевтических лекарственных форм и в косметике. Согласно заявленному способу микронизации испарение лекарственной субстанции осуществляют в газовой среде с разрежением 133,0-1,33 Па. Осаждение паров лекарственной субстанции производят со скоростью 10¹⁴-5·10¹⁷ молек/сек·см² на поверхность осаждения, имеющую стабильную температуру от -175 до 100°С. Поверхность осаждения наклонена под углом 5-90° относительно направления вектора скорости осаждения. Изобретение обеспечивает одностадийное получение высокодисперсного порошка органической лекарственной субстанции с узким диапазоном размеров частиц, без дополнительных силовых воздействий. Узкое распределение частиц по размерам обеспечивает создание монодисперсных инъекционных и ингаляционных лекарственных форм. 1 з.п. ф-лы, 9 ил.

1. Способ микронизации органической лекарственной субстанции путем испарения последней в разряженной газовой среде с последующим осаждением на поверхность со стабильной температурой, отличающийся тем, что испарение лекарственной субстанции осуществляют в газовой среде с разряжением 133,0-1,33 Па, а осаждение паров лекарственной субстанции производят со скоростью 10¹⁴-5·10¹⁷ молекул/с·см² на поверхность осаждения, имеющую температуру от -175 до 100°С, при этом поверхность осаждения наклонена под углом 5-90° относительно направления вектора скорости осаждения.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что скорость испарения органической лекарственной субстанции превышает скорость ее осаждения в 1,2-2,5 раза.