СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МИКРОКАПСУЛИРОВАННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СУБСТАНЦИЙ В ВИДЕ МИКРОНИЗИРОВАННЫХ ВОДОДИСПЕРГИРУЕМЫХ ПОРОШКОВ И/ИЛИ ПАСТ Российский патент 2008 года по МПК A61K9/50 

Изобретение относится к области получения микронизированных вододиспергируемых органических лекарственных субстанций и может быть использовано при изготовлении лекарственных форм и в косметике.

Известен из Патента Российской федерации №2073507, кл.⁷ А61К 9/14, 1993 г. способ получения порошков органических лекарственных препаратов путем испарения при 60-150°С исходных препаратов в вакууме с разряжением 75-37,5 Па и последующей конденсации на поверхность, предварительно охлажденной до Т (-180)-(-196°С).

Недостатком этого способа является невозможность получения вододиспергируемых лекарственных субстанций и сильная зависимость размеров частиц лекарственных препаратов от температуры на поверхности конденсации, так как в реальных условиях температура поверхности конденсации в ее различных местах неоднородна, поскольку в месте контакта с хладагентом она более низкая, а по мере удаления от места контакта повышается и вследствие различности условий конденсации (температуры) в одном технологическом цикле размер частиц получаемых порошков варьируется от 0,008 до 0,018 мкм, что снижает эффективность использование получаемого лекарственного средства, поскольку одним из факторов усвояемости порошкообразных лекарственных средств организмом является размер его частиц, обуславливающий скорость концентрации лекарственного средства в организме.

Наиболее близким по своей технической сущности к предложенному способу получения микрокапсулированных лекарственных субстанций в виде микронизированных вододиспергируемых порошков и паст является известный из патента Российской федерации №2195264, кл.⁷ А61К 9/14, 2001 г. способ микронизации органических лекарственных субстанций путем возгонки последних в разряженной газовой среде с последующим осаждением на поверхность со стабильной температурой.

Недостатком известного вышеуказанного способа является то, что частицы получаемых порошков лекарственных органических субстанций размером 0,008-0,010 мкм находятся в сросшемся состоянии и для перевода их в свободнодисперсное состояние требуется приложение дополнительных усилий. Размеры сросшихся частиц находятся в диапазоне от 1 до 30 мкм, а условия получения порошков в указанном способе не позволяют достигнуть более узкого распределения частиц по размерам. Получаемые микронизированные лекарственные субстанции не являются вододиспергируемыми и не образуют агрегативно устойчивых суспензий и коллоидных растворов.

Задачей предлагаемого изобретения является снижение трудоемкости и затрат при одностадийном получении микрокапсулированных лекарственных субстанций в виде микронизированных вододиспергируемых и агрегативно устойчивых порошков и паст растворимых и нерастворимых в воде органических субстанций с узким диапазоном размеров частиц при использовании низкого вакуума в диапазоне средних размеров частиц 0,5-5,0 мкм без каких либо дополнительных силовых воздействий.

Указанная задача достигается тем, что в способе получения микрокапсулированных лекарственных субстанций в виде микронизированных вододиспергируемых порошков и паст путем испарения органических лекарственных субстанций в разряженной газовой среде с последующей конденсацией на поверхность осаждения со стабильной температурой в газовой среде с разряжением 650-0,13 Па осуществляют одновременно испарение органической лекарственной субстанции и вспомогательного поверхностно-активного вещества, а соконденсацию паров последнего и органической лекарственной субстанции производят соответственно со скоростями 3·10¹²-10¹⁷ молек/сек·см² и 10¹⁴-5·10¹⁷ молек/сек·см² на поверхность осаждения с температурой от -196 до 50°С с последующим доведением температуры поверхности осаждения после окончания процессов соконденсации до температуры окружающей среды, при этом векторы скоростей осаждения паров органической лекарственной субстанции и вспомогательного поверхностно-активного вещества направлены в центр поверхности осаждения, а угол между векторами скоростей осаждения органической лекарственной субстанции и вспомогательного поверхностно-активного вещества и угол наклона биссектрисы этого угла к поверхности осаждения составляют соответственно 5-170 и 10-90°, при этом процесс микрокапсулирования осуществляют при положительных температурах поверхности осаждения в процессе соконденсации либо в процессе нагрева до положительных температур соконденсата, полученного при отрицательных температурах поверхности осаждения.

Кроме того, в способе получения микрокапсулированных лекарственных субстанций в виде микронизированных вододиспергируемых порошков и паст скорости испарений органических лекарственных субстанций и вспомогательных поверхностно-активных веществ могут превышать скорости их осаждения в 1,2-2,5 раза.

Эффект от использования заявленного способа заключается в обеспечении возможности использования растворимых и нерастворимых в воде лекарственных субстанций для получения из них усовершенствованных и новых инъекционных, пероральных и ингаляционных лекарственных форм.

Сущность изобретения заключается в следующем. Исходную органическую лекарственную субстанцию и вспомогательное поверхностно-активное вещество одновременно испаряют в газовой среде, имеющей разряжение 650-0,13 Па. После чего полученные пары лекарственных субстанций и вспомогательного поверхностно-активного вещества соконденсируют соответственно со скоростями 3·10¹²-10¹⁷ молек/сек·см² и 10¹⁴-5·10¹⁷ молек/сек·см² на поверхность осаждения с температурой от -196 до 50°С с последующим доведением температуры поверхности осаждения до температуры окружающей среды после окончания процессов соконденсации, при этом векторы скоростей осаждения паров органической лекарственной субстанции и вспомогательного поверхностно-активного вещества направлены в центр поверхности осаждения, а угол между векторами скоростей осаждения органической лекарственной субстанции и вспомогательного поверхностно-активного вещества и угол наклона биссектрисы этого угла к поверхности осаждения составляют соответственно 5-170 и 10-90°, причем процесс микрокапсулирования осуществляют при положительных температурах поверхности осаждения в процессе соконденсации либо в процессе нагрева до положительных температур полученного соконденсата при отрицательных температурах поверхности осаждения

Предлагаемое в заявленном способе использование одновременного испарения лекарственной органической субстанции и вспомогательного поверхностно-активного вещества в газовой среде с низкой степенью разряжения облегчает осуществление используемых технологических процессов и уменьшает капитальные затраты. Указанный в формуле изобретения верхний предел температуры поверхности осаждения обусловлен тем, что при увеличении температуры поверхности осаждения выше 50°С уменьшается доля осажденной на поверхность лекарственной субстанции и вспомогательного вещества. Указанные в формуле изобретения допустимые нижний и верхний пределы скорости осаждения обуславливают соответственно при уменьшении скорости осаждения увеличение среднего размера получаемых частиц, а при повышении скорости осаждения резко растет градиент температуры по слою осаждаемого вещества, что обуславливает рост неоднородности получаемых порошков как по размерам частиц, так и по внутренней структуре.

Примеры осуществления изобретения поясняются чертежами, где: на фиг.1 показана фотография микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка карведилола, поясняющая пример 1; на фиг.2 - диаграмма распределения по размерам микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка карведилола, поясняющая пример 1; на фиг.3 - фотография микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка карведилола, поясняющая пример 2; на фиг.4 - диаграмма распределения по размерам микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка карведилола, поясняющая пример 2; на фиг.5 - ИК-спектры исходного карведилола, Твин 80 и суспензий примеров 1 и 2 после испарения воды. ИК-спектры суспензии карведилола сразу после получения и после отстаивания (оседания) в течение 50 мин (ИК-спектр 1 - Твин 80, ИК-спектр 2 - карведилол, ИК-спектр 3 - суспензии по примеру 1; ИК-спектр 4 - суспензия по примеру 2 через 3 мин после получения и ИК-спектр 5 - суспензии по примеру 2 через 50 мин после получения); на фиг.6 - фотография микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка феназепама, поясняющая пример 3; на фиг.7 - диаграмма распределения по размерам микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка феназепама, поясняющая пример 3; на фиг.8 - фотография микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка феназепама, поясняющая пример 4; на фиг.9 - диаграмма распределения по размерам микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка феназепама, поясняющая пример 4; на фиг.10 - ИК-спектры исходного феназепама, кремофора и суспензии по примеру 4 после испарения воды (ИК-спектр 1 - кремофор, ИК-спектр 2 - суспензия феназепама через 3 мин после получения и ИК-спектр 4 - суспензия феназепама после отстаивания (оседания) в течение 50 мин); на фиг.11 - фотография микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка феназепама, поясняющая пример 5; на фиг.12 - диаграмма распределения по размерам микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка феназепама, поясняющая пример 5; на фиг.13 - фотография микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка феназепама, поясняющая пример 6; на фиг.14 - диаграмма распределения по размерам микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка феназепама, поясняющая пример 6 и на фиг.15 - ИК-спектры исходных моноглицерида, каптоприла и суспензии по примеру 7 после испарения воды (ИК-спектр 1 - моноглицерида, ИК-спектр 2 - каптоприла, ИК-спектр 3 - суспензии каптоприла через 3 мин после получения и ИК-спектр 4 - суспензии каптоприла после отстаивания (оседания) в течение 3 часов).

Пример 1. Порошок исходного карведилола (практически нерастворим в воде) со средним размером частиц 70-110 мкм и Твин 80 поместили в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего из реактора откачивают газовую среду до достижения степени ее разряжения 7,86 Па и охлаждают поверхность осаждения до - 40°С, установив ее предварительно под углом 15° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации карведилола и Твин 80, равному 20°. По достижении в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. Компоненты в соотношении 1:0,7 конденсируют на поверхности оаждения со скоростью 5·10 молек/сек·см² для карведилола и 3·10 молек/сек·см² для Твин 80. По окончании в реакторе процесса соконденсации его открывают после приведения давления в нем к атмосферному и нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. Затем с поверхности осаждения собирают микрокапсулированный высокодисперсный порошок, образующий при перемешивании с дистиллированной водой суспензию со средним размером частиц по данным оптической микроскопии 0,9 мкм. ИК-спектр обезвоженной суспензии свидетельствует о наличии в сухом остатке карведилола и Твин 80, что подтверждается данными тонкослойной хроматографии.

Пример 2. Порошок исходного карведилола (практически нерастворим в воде) со средним размером частиц 70-110 мкм и Твин 80 поместили в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего из реактора откачивают газовую среду до достижения степени ее разряжения 13,1 Па и охлаждают поверхность осаждения до 0°С, установив ее предварительно под углом 18° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации карведилола и Твин 80, равному 25°. По достижении в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. Компоненты в соотношении 1:0,2 конденсируют на поверхности осаждения со скоростью 3,5·10 молек/сек·см² для карведилола и 7·10 молек/сек·см² для Твин 80. По окончании в реакторе процесса соконденсации его открывают после приведения давления в нем к атмосферному и нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. Затем с поверхности осаждения собирают микрокапсулированный высокодисперсный порошок, образующий при перемешивании с дистиллированной водой суспензию со средним размером частиц по данным оптической микроскопии 2,5 мкм. ИК-спектр обезвоженный суспензии свидетельствует о наличии в сухом остатке карведилола и Твин 80, что подтверждается данными тонкослойной хроматографии.

Пример 3. Порошок исходного феназепама (нерастворим в воде) со средним размером частиц 50-80 мкм и Твин 80 поместили в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего из реактора откачали газовую среду до достижения степени ее разряжения 65,5 Па и установив ее предварительно поверхность осаждения под углом 10° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации феназепама и Твин 80, равному 22°. По достижении в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и температуры поверхности осаждения, равной 25°С, включают нагрев поверхностей испарителей. Компоненты в соотношении 1:0,3 конденсируют на поверхности осаждения со скоростью 4·10 молек/сек·см² для феназепама и 1,2·10 молек/сек·см² для Твин 80. По окончании в реакторе процесса соконденсации его открывают после приведения давления в нем к атмосферному и нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. Затем с поверхности осаждения собирают микрокапсулированный высокодисперсный порошок, образующий при перемешивании с дистиллированной водой суспензию со средним размером частиц по данным оптической микроскопии 1,2 мкм. ИК-спектр обезвоженной суспензии свидетельствует о наличии в сухом остатке феназепама и Твин 80, что подтверждается данными тонкослойной хроматографии.

Пример 4. Порошок исходного феназепама (нерастворим в воде) со средним размером частиц 50-80 мкм и Кремофора поместили в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего из реактора откачивают газовую среду до достижения степени ее разряжения 65,5 Па и охлаждают поверхность осаждения до -60°С, установив ее предварительно под углом 16° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации феназепама и Кремофора, равному 20°. По достижении в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. Компоненты в соотношении 1:0,4 конденсируют на поверхности осаждения со скоростью 1,5·10¹⁶ молек/сек·см² для феназепама и 6·10¹⁵ молек/сек·см² для Кремофора. По окончании в реакторе процесса соконденсации его открывают после приведения давления в нем к атмосферному и нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. Затем с поверхности осаждения собирают микрокапсулированный высокодисперсный порошок, образующий при перемешивании с дистиллированной водой суспензию со средним размером частиц по данным оптической микроскопии 1,4 мкм. ИК-спектр обезвоженной высохшей суспензии свидетельствует о наличии в сухом остатке феназепама и Кремофора, что подтверждается данными тонкослойной хроматографии.

Пример 5. Порошок исходного феназепама (нерастворим в воде) со средним размером частиц 50-80 мкм и Кремофор поместили в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего из реактора откачали газовую среду до достижения степени ее разряжения 327,5 Па и нагревают поверхность осаждения до 40°С, установив ее предварительно под углом 16° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации феназепама и Кремофора, равному 20°. По достижении в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. Компоненты в соотношении 1:0,1 конденсируют на поверхности осаждения со скоростью 9·10¹⁵ молек/сек·см² для феназепама и 9·10¹⁴ молек/сек·см² для Кремофора. По окончании в реакторе процесса соконденсации его открывают после приведения давления в нем к атмосферному и нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. Затем с поверхности осаждения собирают микрокапсулированный высокодисперсный порошок, образующий при перемешивании с дистиллированной водой суспензию со средним размером частиц по данным оптической микроскопии 2,6 и 5 мкм. ИК-спектр обезвоженной суспензии свидетельствует о наличии в сухом остатке феназепама и Кремофора, что подтверждается данными тонкослойной хроматографии.

Пример 6. Порошок исходного феназепама (нерастворим в воде) со средним размером частиц 70-110 мкм и стеариновую кислоту поместили в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего из реактора откачивают газовую среду до достижения степени ее разряжения 13,1 Па и охлаждают поверхность осаждения до -70°С, установив ее предварительно под углом 18° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации феназепама и стеариновой кислоты, равному 25°. По достижении в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. Компоненты в соотношении 1:0,65 конденсируют на поверхности осаждения со скоростью 2·10¹⁶ молек/сек·см² для феназепама и 1,3·10¹⁶ молек/сек·см² для стеариновой кислоты. По окончании в реакторе процесса соконденсации его открывают после приведения давления в нем к атмосферному и нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. Затем с поверхности осаждения собирают микрокапсулированный высокодисперсный порошок, образующий при перемешивании с 0,1 М раствором NaHCO₃ в дистиллированной воде суспензию со средним размером частиц по данным оптической микроскопии 1,3 и 4,4 мкм. ИК-спекр обезвоженной суспензии свидетельствует о наличии в сухом остатке феназепама и стеарата натрия, что подтверждается данными тонкослойной хроматографии.

Пример 7. Порошок исходного каптоприла (растворим в воде) со средним размером частиц 65-90 мкм и моноглицерид поместили в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего из реактора откачивают газовую среду до достижения степени ее разряжения 3,275 Па и охладили поверхность осаждения до -10°С, установив ее предварительно под углом 15° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации каптоприла и моноглицерида, равному 24°. По достижении в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. Компоненты в соотношении 1:0,9 конденсируют на поверхности осаждения со скоростью 3·10¹⁶ молек/сек·см² для каптоприла и 2,7·10¹⁶ молек/сек·см² для моноглицерида. По окончании в реакторе процесса соконденсации его открывают после приведения давления в нем к атмосферному и нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. Затем с поверхности осаждения собирают микрокапсулированный высокодисперсный порошок, образующий при перемешивании с дистиллированной водой суспензию с частицами каптоприла, микрокапсулированными в моноглицериде. Содержание водорастворимого каптоприла в водной вытяжке суспензии уменьшается после отстаивания суспензии в течение 3 часов. ИК-спектр обезвоженной суспензии свидетельствует о наличии в сухом остатке каптоприла и моноглицерида, что подтверждается данными тонкослойной хроматографии.

Пример 8. Порошок исходного каптоприла (нерастворим в воде) со средним размером частиц 65-90 мкм и тристеарин помещают в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего из реактора откачивают газовую среду до достижения степени ее разряжения 9,17 Па и охлаждают поверхность осаждения до 0°С, установив ее предварительно под углом 16° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации каптоприла и тристеарина, равному 20°. По достижении в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и заданной температуры поверхностью осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. Компоненты в соотношении 1:0,7 конденсируют на поверхность осаждения со скоростью 4·10¹⁶ молек/сек·см² для каптоприла и 2,8·10¹⁶ молек/сек·см² для тристеарина. По окончании в реакторе процесса соконденсации его открывают после приведения давления в нем к атмосферному и нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. Затем с поверхности осаждения собирают высокодисперсный порошок, образующий при перемешивании с дистиллированной водой суспензию с частицами каптоприла, микрокапсулированными в тристеарин. Скорость перехода микрокапсулированного каптоприла в водный раствор составляет не более 0,01 от скорости растворения исходного каптоприла. ИК-спектр обезвоженной водной вытяжки, отобранной через 3 часа после помещения образца в воду, свидетельствует о переходе микрокапсулированного в тристеарин каптоприла в раствор в количестве не более 3-5%, что подтверждается данными тонкослойной хроматографии.

Способ заключается в том, что исходную органическую лекарственную субстанцию и вспомогательное поверхностно-активное вещество одновременно испаряют в газовой среде, имеющей разряжение 7,51-0,0375 Па. Полученные пары лекарственных субстанций и вспомогательного поверхностно-активного вещества сокоденсируют на поверхность осаждения. При соконденсации компонентов векторы скоростей осаждения паров органической лекарственной субстанции и вспомогательного поверхностно-активного вещества направлены в центр поверхности осаждения. Угол между векторами скоростей осаждения органической лекарственной субстанции и вспомогательного поверхностно-активного вещества и угол наклона бисектриссы этого угла к поверхности осаждения составляют соответственно 5-170 и 10-90°. Процесс микрокапсулирования осуществляют при положительных температурах поверхности осаждения в процессе соконденсации либо в процессе нагрева до положительных температур полученного соконденсата при отрицательных температурах поверхности осаждения. Изобретение обеспечивает одностадийное получение микрокапсулированных лекарственных субстанций в виде микронизированных вододиспергируемых и агрегативно устойчивых порошков и паст растворимых и нерастворимых в воде органических субстанций с узким диапазоном размеров частиц при использовании низкого вакуума в диапазоне средних размеров частиц 0,5-5,0 мкм без каких-либо дополнительных силовых воздействий. 1 з.п. ф-лы, 15 ил.

1. Способ получения микрокапсулированных лекарственных субстанций в виде микронизированных вододиспергируемых порошков и/или паст путем испарения органических лекарственных субстанций в разряженной газовой среде с последующей конденсацией на поверхность осаждения со стабильной температурой, отличающийся тем, что в газовой среде с разряжением 650-0,13 Па осуществляют одновременно испарение органической лекарственной субстанции и вспомогательного поверхностно-активного вещества, а соконденсацию паров последнего и органической лекарственной субстанции производят соответственно со скоростями 3·10¹²-10¹⁷ молек/сек·см² и 10¹⁴-5·10¹⁷ молек/сек·см² на поверхность осаждения с температурой от -196 до 50°С с последующим доведением температуры поверхности осаждения после окончания процессов соконденсации до температуры окружающей среды, при этом векторы скоростей осаждения паров органической лекарственной субстанции и вспомогательного поверхностно-активного вещества направлены в центр поверхности осаждения, а угол между векторами скоростей осаждения органической лекарственной субстанции и вспомогательного поверхностно-активного вещества и угол наклона бисектриссы этого угла к поверхности осаждения составляют соответственно 5-170° и 10-90°, при этом процесс микрокапсулирования осуществляют при положительных температурах поверхности осаждения в процессе соконденсации либо в процессе нагрева до положительных температур полученного соконденсата, при отрицательных температурах поверхности осаждения.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что скорости испарений органических лекарственных субстанций и вспомогательных поверхностно-активных веществ превышают скорости их осаждения в 1,2-2,5 раза.