ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ В ВИДЕ МИКРОИНКАПСУЛИРОВАННЫХ ПОЛИКОМПОНЕНТНЫХ ЧАСТИЦ ИЗ N-КАРБАМОИЛ-МЕТИЛ-4-ФЕНИЛ-2-ПИРРОЛИДОНА И ВСПОМОГАТЕЛЬНОГО НЕЙТРАЛЬНОГО ОРГАНИЧЕСКОГО НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНОГО КОМПОНЕНТА И СПОСОБ ЕГО МИКРОКАПСУЛИРОВАНИЯ Российский патент 2010 года по МПК A61K31/4015 A61K47/00 A61K9/14 A61K9/50 A61J3/02 B82B3/00 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к химико-фармацевтической промышленности, и касается создания с использованием нано-технологии фармакологических субстанций на основе вододиспергируемых микрокапсулированных органических фармацевтических составов.

Известен из авторского свидетельства СССР №797219, кл. А61К 1/40, 1995 г., N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон, обладающий фармакологической активностью, и способ его получения путем алкилирования 4-фенил-2-пирролидона последующим аминированием.

Недостатками получаемого известным способом N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона является то, что получаемый известным способом препарат не обладает способностью вододиспергирования, без чего создание лекарственных форм, таких как инъекционные, трансдермальные, суспензионные и других, требующих возможности гомогенного распределения высокодисперсной лекарственной субстанции, практически невозможно.

Известна из Патента Российской Федерации №2195264, кл.⁷ А61К 9/14, 2001 г. органическая лекарственная субстанция и способ ее микронизации путем возгонки последней в разреженной газовой среде с последующим осаждением на поверхность со стабильной температурой.

Недостатками вышеуказанной микронизированной органической лекарственной субстанции и способа ее микронизации является то, что частицы получаемых порошков лекарственных органических субстанций размеров 0,008-0,010 мкм находятся в сросшемся состоянии и для перевода их в свободнодисперсное состояние требуется приложение дополнительных усилий. Размеры частиц находятся в диапазоне от 1 до 30 мкм, а условия получения порошков в указанном способе не позволяют достигнуть более узкого распределения частиц по размерам.

Наиболее близкими по своей технической сущности к предложенному фармацевтическому составу из микроинкапсулированных поликомпонентных частиц из N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и вспомогательного нейтрального органического низкомолекулярного компонента и способу его микроинкапсулирования являются известные соответственно из патентов Российской Федерации №2240783, кл.⁷ А61К 9/20, 2003 и №2301058, кл.⁶ А61К 9/14, 2006 г. органический фармацевтический состав в виде порошка N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и способ микронизации органической лекарственной субстанции путем испарения в разреженной газовой среде и последующей конденсации паров фармакологического состава на поверхность осаждения со стабильной температурой.

Недостатками известного фармацевтического состава в виде N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и способа микронизации органической лекарственной субстанции являются соответственно то, что применяемая для получения порошка стандартная технология не позволяет получать частицы порошка фармакологического состава со средним размеров менее 100 мкм, что не позволяет его использовать, вследствие его малой растворимости, для создания водосодержащих лекарственных форм, таких как инъекционные, суспензионные и другие, а известный способ микронизации не обеспечивал сохранность химической структуры лекарственных субстанций в газовой фазе и вододиспергируемость нерастворимой в воде лекарственной субстанции.

Задачей предлагаемых изобретений является использование нанотехнологии для снижения трудоемкости и стоимости одностадийного получения высокодиспергируемого фармакологического состава с узким диапазоном размеров частиц, способного образовывать при смешении с водой тонкие суспензии и коллоидные растворы, и при использовании низкого вакуума и более высоких температур поверхности осаждения в диапазоне размеров частиц, без каких либо дополнительных силовых воздействий, исключения механических воздействий рабочего органа на измельчаемый фармакологический состав, что обуславливает снижение количества примесей в микронизированном порошке из N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и его вододиспергируемость.

Поставленные задачи достигаются тем, что в фармацевтическом водо-диспергируемом составе в виде микроинкапсулированных поликомпонентных частиц из N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и вспомогательного нейтрального органического низкомолекулярного компонента в виде неионогенного поверхностно-активного вещества (ПАВ) размеры поликомпонентных частиц не превышают 1,5 мкм, а в способе получения фармацевтического состава в виде микроинкапсулированных частиц N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона, включающем микронизацию последнего путем испарения в разреженной газовой среде и последующей конденсации паров упомянутого фармацевтического состава на поверхность осаждения со стабильной температурой, осуществляют в нейтральной газовой среде с разрежением 950-10 Па одновременно испарение и вспомогательного нейтрального органического низкомолекулярного компонента в виде неионогенного ПАВ, при этом масса N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона превышает в 1,5-35 раз массу ПАВ, а конденсацию их паров производят путем их одновременной соконденсации соответственно со скоростями 10¹⁵-10¹⁷ молек/с·см² и 10¹⁴-5·10¹⁶ молек/с·см² на одну и ту же поверхность осаждения с температурой от -196 до 50°С и с последующим доведением температуры поверхности осаждения после окончания процессов соконденсации до температуры окружающей среды, при этом векторы скоростей осаждения паров N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и неионогенного ПАВ направлены в центр поверхности осаждения, а угол между векторами скоростей осаждения паров N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и паров вспомогательного неионогенного поверхностно-активного вещества и угол наклона биссектрисы этого угла к поверхности осаждения составляют соответственно 5-170° и 10-90°, при этом процесс микроинкапсулирования осуществляют при положительных температурах поверхности осаждения в процессе соконденсации либо в процессе нагрева до положительных температур полученного соконденсата при отрицательных температурах поверхности осаждения.

Кроме того, в фармацевтическом составе в виде микрокапсулированных поликомпонентных частиц из N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и вспомогательного нейтрального органического низкомолекулярного компонента последний может быть выполнен в виде смеси, состоящей из не менее двух поверхностно-активных веществ, а в способе микроинкапсулирования фармацевтического состава в виде порошка N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона скорость испарения N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона может превышать скорость их осаждения в 1,2-2,5 раза.

Сущность изобретения заключается в следующем.

В нейтральной газовой среде с разрежением 950-10 Па осуществляют одновременно испарение и вспомогательного нейтрального органического низкомолекулярного компонента в виде неионогенного ПАВ, при этом масса N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона превышает в 1,5-35 раз массу ПАВ. После чего полученные пары лекарственных субстанций и вспомогательного неионогенного ПАВ соконденсируют соответственно со скоростями 10¹⁵-10¹⁷ молек/с·см² и 10¹⁴-5·10¹⁵ молек/с·см² на одну и ту же поверхность осаждения с температурой от -196 до 50°С. Затем после окончания процессов соконденсации доводят температуру поверхности осаждения до температуры окружающей среды. Во время соконденсации паров N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и ПАВ векторы скоростей их осаждения направлены в центр поверхности осаждения, а угол между этими векторами скоростей осаждения и угол наклона биссектрисы этого угла к поверхности осаждения составляют соответственно 5-170° и 10-90°. При этом процесс микроинкапсулирования осуществляют при положительных температурах поверхности осаждения в процессе соконденсации либо в процессе нагрева до положительных температур полученного при отрицательных температурах поверхности осаждения соконденсата.

Примеры осуществления изобретения поясняются чертежами, где на фиг.1 показана оптическая микроскопия водной суспензии системы N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона - Твин 80 (ПАВ), поясняющая пример 1; на фиг.2 показана гистограмма распределения частиц водной суспензии системы N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон - Твин 80; на фиг.3 показана оптическая микроскопия микроинкапсулированного высокодисперсного порошка системы N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона - Кремофор (1,0:0,3) на поверхности осаждения с размером отдельных частиц, равным 0,4-0,8 мкм, поясняющая пример 2; на фиг.4 показаны ИК-спектры сухой суспензии системы N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона - Кремофор 1,0:0,3(1) и исходного N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона (2) и на фиг.5 показана сканирующая туннельная микроскопия высушенной суспензии системы N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон - Кремофор. Размер частиц составляет 0,4 мкм и 50-80 нм.

Примеры осуществления изобретения

Пример 1. Порошок исходного N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона (малорастворим в воде) со средним размером частиц 90-150 мкм и Твин 80 поместили в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего из реактора откачивают нейтральную газовую среду до достижения степени ее разрежения 45,1 Па и охлаждают поверхность осаждения до -35°С, установив ее предварительно под углом 20° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и Твин 80, равного 25°. По достижении в реакторе указанной выше степени разрежения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. Компоненты в соотношении 1:0,2 конденсируются на поверхности осаждения со скоростью 2·10¹⁵ молек/с·см² для N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и 4·10¹⁵ молек/с·см² для Твин 80. По окончании в реакторе процесса соконденсации его открывают после приведения давления в нем к атмосферному и нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. Затем с поверхности осаждения собирают микроинкапсулированный высокодисперсный порошок, образующий при перемешивании с дистиллированной водой суспензию со средним размером частиц по данным оптической микроскопии 0,9 мкм. ИК-спектр высохшей суспензии, свидетельствует о наличии в сухом остатке N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и Твин 80, что подтверждается данными тонкослойной хроматографии.

Пример 2. Порошок исходного N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона (малорастворим в воде) со средним размером частиц 90-150 мкм и Кремофор поместили в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего из реактора откачивают нейтральную газовую среду до достижения степени ее разрежения 15 Па и охлаждают поверхность осаждения до -15°С, установив ее предварительно под углом 70° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и Кремофора, равного 45°. По достижении в реакторе указанной выше степени разрежения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. Компоненты в соотношении 1:0,3 конденсируют на поверхности осаждения со скоростью 10¹⁵ молек/с·см² для N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и 3·10¹⁵ молек/с·см² для кремофора. По окончании в реакторе процесса соконденсации его открывают после приведения давления в нем к атмосферному и нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. Затем с поверхности осаждения собирают микроинкапсулированный высокодисперсный порошок, образующий при перемешивании с дистиллированной водой суспензию со средним размером частиц по данным оптической микроскопии 0,75 мкм. ИК-спектр высохшей суспензии свидетельствует о наличии в сухом остатке N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и кремофора. Данные сканирующей туннельной микроскопии показывают наличие в высушенной суспензии не только частиц со средним размером 0,75 мкм, а также наличие наночастиц в размерами 50-80 нм.

Эффект от использования заявленного способа заключается в обеспечении возможности получения лекарственных препаратов с улучшенной биодоступностью для создания высокодисперсных инъекционных и ингаляционных лекарственных форм.

Пример 3. Порошок исходного N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона (малорастворим в воде) со средним размером частиц 90-150 мкм и моноглицерид поместили в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего из реактора откачивают нейтральную газовую среду до достижения степени ее разрежения 350 Па и охлаждают поверхность осаждения до -196°С, установив ее предварительно под углом 90° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и моноглицерида, равного 170°. По достижении в реакторе указанной выше степени разрежения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. Компоненты в соотношении 1:0,03 конденсируют на поверхности осаждения со скоростью 10¹⁷ молек/с·см² для N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и 3·10¹⁵ молек/с·см² для моноглицерида. По окончании в реакторе процесса соконденсации его открывают после нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры и приведения давления в нем к атмосферному. Затем с поверхности осаждения собирают микроин-капсулированный высокодисперсный порошок, образующий при перемешивании с дистиллированной водой суспензию со средним размером частиц по данным оптической микроскопии 1,2 мкм. ВЭЖХ высохшей суспензии свидетельствует о наличии в сухом остатке N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и моноглицерида.

Пример 4. Порошок исходного N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона (малорастворим в воде) со средним размером частиц 90-150 мкм и генапол L3(C12/14 - жирный алкоголь тригликоль R-O-(CH2-CH2-O)3-H) поместили в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего из реактора откачивают нейтральную газовую среду до достижения степени ее разрежения 945 Па и нагревают поверхность осаждения до 45°С, установив ее предварительно под углом 50° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и генапола L3, равного 95°. По достижении в реакторе указанной выше степени разрежения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. Компоненты в соотношении 1:0,4 конденсируют на поверхности осаждения со скоростью 10¹⁵ молек/с·см² для N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и 5·10¹⁴ молек/с·см² для генапола L3. По окончании в реакторе процесса соконденсации его открывают после доведения поверхности осаждения до комнатной температуры и приведения давления в нем к атмосферному. Затем с поверхности осаждения собирают микроинкапсулированный высокодисперсный порошок, образующий при перемешивании с дистиллированной водой суспензию со средним размером частиц по данным оптической микроскопии 1,4 мкм. ВЭЖХ высохшей суспензии свидетельствует о наличии в сухом остатке N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и генапола L3.

Изобретение относится к области получения высокодисперсных порошков органических лекарственных субстанций и может быть использовано при изготовлении новых лекарственных форм. Способ получения фармацевтического состава в виде микроинкапсулированых частиц N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона включает следующие стадии. В нейтральной газовой среде производят одновременно испарение N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирроидона и неионогенного поверхностно-активного вещества (ПАВ). Полученные пары обоих компонентов соконденсируют на поверхность осаждения. При соконденсации компонентов векторы скоростей осаждения паров N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и ПАВ направлены в центр поверхности осаждения. Угол между векторами скоростей осаждения компонентов и угол наклона биссектрисы этого угла к поверхности осаждения составляют соответственно 5-170° и 10-90°. Процесс микрокапсулирования осуществляют при положительных температурах поверхности осаждения в процессе соконденсации либо в процессе нагрева до положительных температур полученного соконденсата при отрицательных температурах поверхности осаждения. Новый способ позволяет осуществить одностадийное получение вододиспергируемого фармацевтического состава с узким диапазоном размеров частиц, не превышающим 1,5 мкм, способного образовывать при смешении с водой тонкие суспензии и коллоидные растворы. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 5 ил.

1. Способ получения фармацевтического состава в виде микроинкапсулированых частиц N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона, включающий микронизацию последнего путем испарения в разряженной газовой среде и последующую конденсацию паров упомянутого фармацевтического состава на поверхность осаждения со стабильной температурой, отличающийся тем, что в нейтральной газовой среде с разряжением 950-10 Па осуществляют одновременно испарение N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и вспомогательного нейтрального органического низкомолекулярного компонента в виде неионогенного поверхностно-активного вещества (ПАВ), при этом масса N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона превышает в 1,5-35 раз массу ПАВ, а конденсацию их паров производят путем их одновременной соконденсации соответственно со скоростями 10¹⁵-10¹⁷ молек/с·см² и 10¹⁴-5·10¹⁶ молек/с·см² на одну и ту же поверхность осаждения с температурой от -196 до 50°С и последующим доведением температуры поверхности осаждения после окончания процесса соконденсации до температуры окружающей среды, при этом векторы скоростей осаждения паров N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и неионогенных ПАВ направлены в центр поверхности осаждения, а угол между векторами скоростей осаждения паров N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и паров вспомогательного неионогенного поверхностно-активного вещества и угол наклона биссектрисы этого угла к поверхности осаждения составляют соответственно 5-170° и 10-90°, при этом процесс микрокапсулирования осуществляют при положительных температурах поверхности осаждения в процессе соконденсации либо в процессе нагрева до положительных температур полученного соконденсата, при отрицательных температурах поверхности осаждения.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что скорости испарений N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и неионогенных ПАВ превышают скорости их осаждения в 1,2-2,5 раза.

3. Фармацевтический вододиспергируемый состав в виде микроинкапсулированных поликомпонентных частиц из N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и вспомогательного нейтрального органического низкомолекулярного компонента в виде неионогенного поверхностно-активного вещества (ПАВ), характеризующийся тем, что он получен способом по п.1 или 2, а размеры поликомпонентных частиц не превышают 1,5 мкм.

4. Состав по п.3, отличающийся тем, что вспомогательный нейтральный органический низкомолекулярный компонент выполнен в виде смеси неионогенных поверхностно-активных веществ.