ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ВОДОРАСТВОРИМЫЙ СОСТАВ ИЗ ДЕЙСТВУЮЩЕГО НАЧАЛА В ВИДЕ N-КАРБАМОИЛМЕТИЛ-4-ФЕНИЛ-2-ПИРРОЛИДОНА И, ПО МЕНЬШЕЙ МЕРЕ, ОДНОГО ВСПОМОГАТЕЛЬНОГО НЕЙТРАЛЬНОГО ОРГАНИЧЕСКОГО НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНОГО КОМПОНЕНТА И СПОСОБЫ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2009 года по МПК A61K31/4015 A61K47/26 A61K47/16 A61K47/10 A61K9/14 A61J3/02 A61P9/12 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к химико-фармацевтической промышленности, и касается создания с использованием нанотехнологии фармакологических субстанций на основе вододиспергируемых органических фармацевтических составов.

Известен из авторского свидетельства СССР №797219, кл. А61К 1/40, 1995 г., N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон, обладающий фармакологической активностью, и способ его получения путем алкилирования 4-фенил-2-пирролидона и последующего аминирования.

Недостатками получаемого известным способом N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона является то, что получаемый этим известным способом препарат не обладает способностью вододиспергирования, без чего создание лекарственных форм, таких как инъекционные, трансдермальные, суспензионные и другие, требующих гомогенного распределения высокодисперсной лекарственной субстанции, практически невозможно.

Известна также из патента Российской Федерации №2195264, кл⁷.^{А61К 9/14, 2001 г., органическая лекарственная субстанция и способ ее микронизации путем возгонки последней в разреженной газовой среде с последующим осаждением на поверхность со стабильной температурой.}

Недостатками вышеуказанной микронизированной органической лекарственной субстанции и способа ее микронизации является то, что частицы получаемых порошков лекарственных органических субстанций размером 0,008-0,010 мкм находятся в сросшемся состоянии и для перевода их в свободнодисперсное состояние требуется приложение дополнительных усилий. Размеры частиц находятся в диапазоне от 1 до 30 мкм, а условия получения порошков в указанном способе не позволяют достигнуть более узкого распределения частиц по размерам.

Наиболее близким по своей технической сущности к предложенному фармацевтическому водорастворимому составу из действующего начала в виде N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и, по меньшей мере, одного вспомогательного нейтрального органического низколекулярного компонента является известный из патента Российской Федерации №2240783, кл.⁷ А61К 9/20, 2003 г., фармацевтический состав из N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и, по меньшей мере, одного вспомогательного нейтрального органического низкомолекулярного компонента.

Наиболее близким по своей технической сущности к одному из предложенных способов получения фармацевтического водорастворимого состава является известный из патента Российской Федерации №2301058, кл.⁸ А61К 9/14, 2006 г., способ получения фармацевтического водорастворимрго состава путем испарения в разреженной газовой среде действующего начала в виде органического соединения и, по крайней мере, одного вспомогательного нейтрального органического компонента, и последующую конденсацию их паров на поверхность осаждения со стабильной температурой.

Наиболее близким по своей технической сущности к другому предложенному способу получения фармацевтического водорастворимрго состава является известный из патента США №5127373, кл. 514/110, 1993 г., способ получения фармацевтического водорастворимого состава путем растворения в дистиллированной воде предварительно полученной гомогенной смеси действующего начала в виде органического соединения и, по крайней мере, одного вспомогательного нейтрального органического компонента, замораживание полученного раствора и его последующую сублимацию в разреженной нейтральной газовой среде.

Недостатками известного фармацевтического состава из N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и, по меньшей мере, одного вспомогательного нейтрального органического низкомолекулярного компонента и способов его получения являются то, указанный состав обладает очень малой водорастворимостью, что не позволяет его использовать, для создания водосодержащих лекарственных форм, таких как инъекционные, суспензионные и другие.

Задачами предлагаемых изобретений является получение фармацевтического водорастворимого состава на основе N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и солюбилизирующих вспомогательных веществ, таких как мочевина и ее производные, моно- и дисахариды, многоатомные спирты с узким диапазоном размеров частиц, способных образовывать при смешении с водой тонкие суспензии, коллоидные и истинные растворы и обеспечивать 8-35% растворение в дистиллированной воде N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона без каких либо дополнительных силовых воздействий.

Поставленные задачи достигаются тем, что фармацевтический водорастворимый состав из N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и, по меньшей мере, одного вспомогательного нейтрального органического низкомолекулярного компонента в качестве вспомогательного компонента содержит солюбилизирующий нейтральный органический компонент, выбранный из группы, включающей диамид угольной кислоты, и/или моносахариды, и/или дисахариды, и/или многоатомные спирты или их однородную смесь, при массовом соотношении N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и указанного солюбилизирующего компонента 1:(0,15-5), а в способе получения фармацевтического водорастворимого состава путем испарения в разреженной газовой среде действующего начала в виде органического соединения и, по крайней мере, одного вспомогательного нейтрального органического компонента, и последующую конденсацию их паров на поверхность осаждения со стабильной температурой, в качестве органического соединения и вспомогательного нейтрального органического компонента используют соответственно N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон и диамид угольной кислоты, и/или моносахариды, и/или дисахариды, и/или многоатомные спирты или их однородную смесь, при этом их испарение осуществляют параллельно и одновременно в газовой среде с разрежением 950-10 Па и соотношении их масс 1:(0,15-5), а конденсацию их паров производят путем их одновременной соконденсации на одну и ту же поверхность осаждения с температурой от -196 до 50°С с последующим доведением температуры поверхности осаждения после окончания процессов конденсации до температуры окружающей среды, причем векторы скоростей осаждения N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и вспомогательного солюбилизирующего нейтрального органического компонента направлены в центр поверхности осаждения, а угол между векторами скоростей осаждения их паров и угол наклона бисектриссы этого угла к поверхности осаждения составляют соответственно 5 - 170° и 10-90°, при этом в способе получения фармацевтического водорастворимого состава путем растворения в дистилированной воде действующего начала в виде органического соединения и, по крайней мере, одного вспомогательного нейтрального органического компонента, замораживание полученного раствора и его последующую сублимацию в разреженной нейтральной газовой среде, в качестве органического соединения и вспомогательного нейтрального органического компонента используют соответственно N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон и диамид угольной кислоты, и/или моносахариды, и/или дисахариды, и/или многоатомные спирты или их однородную смесь, при массовом соотношении N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и указанного солюбилизирующего компонента 1: (0,15 - 5), причем образующийся раствор, содержащий 7-12% N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона, замораживают до температуры не выше -60°С, а сублимацию осуществляют при (-38)-(-42)°С в газовой среде при разрежении 1-500 Па с последующим удалением адсорбированного остатка воды в полученном фармацевтическом составе при 20-30°С.

Сущность одного из предложенных способов получения фармацевтического водорастворимого состава состоит в следующем.

В газовой среде с разрежением 950-10 Па и температурой от -196 до 50°С параллельно и одновременно испаряют N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон и вспомогательный солюбилизирующий нейтральный органический компонент при соотношении их масс 1:0,15-5. Затем одновременно соконденсируют их пары на одну и ту же поверхность осаждения с температурой от -196 до 50°С. По окончанию процессов соконденсации температуру поверхности осаждения доводят до температуры окружающей среды. В процессе соконденсации векторы скоростей осаждения N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и вспомогательного солюбилизирующего нейтрального органического компонента направлены в центр поверхности осаждения, а угол между векторами скоростей осаждения их паров и угол наклона бисектриссы этого угла к поверхности осаждения составляют соответственно 5-170° и 10-90°. В качестве вспомогательного солюбилизирующего нейтральный органический компонент используют диамид угольной кислоты, и/или моносахарид, и/или дисахарид, и/или многоатомные спирты или их гомогенные смеси.

Сущность второго из предложенных способов получения фармацевтического водорастворимрго состава состоит в следующем.

С использованием N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона получение вышеупомянутого состава заключается в том, что его нейтральный органический компонент растворяют в соотношении 1:(0,15-5) в дистиллированной воде. Затем полученный раствор, содержащий 7-12% N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона, замораживают до температуры не выше -60°С. После этого в газовой среде при разрежении 1-500 Па и температуре (-38)-(-42)°С производят сублимацию замороженного раствора. По окончании сублимации производят удаление адсорбированного остатка воды в полученном фармацевтическом составе при 20-30°С. В качестве вспомогательного солюбилизирующего нейтрального органического компонента используют диамид угольной кислоты, и/или моносахарид, и/или дисахарид, и/или многоатомных спиртов или их гомогенной смеси.

Эффект от использования заявленного фармацевтического водорастворимого состава из N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и, по меньшей мере, одного вспомогательного нейтрального органического низкомолекулярного компонента и способов его получения заключается в обеспечении возможности получения лекарственных препаратов с улучшенной биодоступностью для создания высокодисперсных инъекционных, ингаляционных, трансдермальных и пероральных лекарственных форм.

Примеры осуществления фармацевтического водорастворимого состава из N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и, по меньшей мере, одного вспомогательного нейтрального органического низкомолекулярного компонента и способов его получения поясняются чертежами, где на фиг.1 показана оптическая микроскопия порошка системы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон - диамид угольной кислоты (1,0:1,5) на поверхности осаждения, поясняющая пример 1; на фиг.2 - гистограмма распределения частиц этого порошка по размерам, поясняющая пример 1; на фиг.3 - оптическая микроскопия водного 25%-ного коллоидного раствора системы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон - диамид угольной кислоты (1:1,5), поясняющая пример 1; на фиг.4 - гистограмма распределения частиц водного 25%-ного коллоидного раствора системы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон - диамид угольной кислоты (1:1,5), поясняющая пример 1; на фиг.5 - оптическая микроскопия 8%-ной суспензии системы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон - моносахарид (1,0:3,0); на фиг.6 - гистограмма распределения частиц по размерам 8%-ной суспензии системы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон - моносахарид; на фиг.7 - оптическая микроскопия 12%-ной тонкой суспензии лиофилизованной системы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон - диамид угольной кислоты и моносахарид (1,0:0,8:1,4) и на фиг.8 - гистограмма распределения частиц по размерам тонкой суспензии лиофилизованной системы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон - диамид угольной кислоты и моносахарид

Примеры осуществления изобретения

Пример 1. Порошок исходного N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона (мало растворим в воде) со средним размером частиц 90-150 мкм и мочевины поместили в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего из реактора откачивают нейтральную газовую среду до достижения степени ее разрежения 4,51 Па и охлаждают поверхность осаждения до -150°С, установив ее предварительно под углом 80° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и мочевины, равного 25°. По достижении в реакторе указанной выше степени разрежения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. Компоненты в соотношении 1:1,5 конденсируют на поверхности осаждения со скоростью 1·10¹⁶ молек/сек·см² для N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и 1,5•10¹⁶ молек/сек·см² для мочевины. По окончании в реакторе процесса соконденсации его открывают после нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры и приведения давления в нем к атмосферному. Затем с поверхности осаждения собирают высокодисперсный порошок со средним размером частиц 0,6 мкм, образующий при контакте с дистиллированной водой без перемешивания коллоидный раствор со средним размером частиц по данным оптической микроскопии 0,6-0,7 мкм и концентрацией не менее 25 вес.% по отношению к воде. Данные сканирующей туннельной микроскопии показывают наличие в высушенном коллоидном растворе не только частиц со средним размером 0,6-0,7 мкм, а также наличие наночастиц с размерами 50-80 нм.

Пример 2. Порошки исходного N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона (мало растворим в воде) со средним размером частиц 90-150 мкм и мочевины в соотношении 1:0,7 смешивают растиранием в фарфоровой ступке в течение 1 мин и помещают в размещенный в реакторе испаритель. После чего из реактора откачивают нейтральную газовую среду до достижения степени ее разрежения 15 Па и нагревают поверхность осаждения до 30°С, установив ее предварительно под углом 50° к вектору совместного испарения N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и мочевины. По достижении в реакторе указанной выше степени разрежения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. Компоненты в соотношении 1:0,7 конденсируют на поверхности осаждения со скоростью 8·10¹⁵ молек/сек·см² для N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и 5,6·10¹⁵ молек/сек·см² для мочевины. По окончании в реакторе процесса соконденсации его открывают. Затем с поверхности осаждения собирают высокодисперсный порошок, образующий при контакте с дистиллированной водой без перемешивания коллоидный раствор со средним размером частиц по данным оптической микроскопии, не превышающим 0,75 мкм. Данные сканирующей туннельной микроскопии показывают наличие в высушенной суспензии не только частиц со средним размером 0,75 мкм, а также наличие наночастиц с размерами 50-80 нм.

Пример 3. Порошок исходного N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона (мало растворим в воде) со средним размером частиц 90-150 мкм и глюкозы помещают в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего из реактора откачивают нейтральную газовую среду до достижения степени ее разрежения 75 Па и охлаждают поверхность осаждения до -180°С, установив ее предварительно под углом 40° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и глюкозы, равного 10°. По достижении в реакторе указанной выше степени разрежения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. Компоненты в соотношении 1:3,0 конденсируют на поверхности осаждения со скоростью 5·10¹⁵ молек/сек·см² для N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и 1,5•10¹⁶ молек/сек·см² для глюкозы. По окончании в реакторе процесса соконденсации его открывают после нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры и приведения давления в нем к атмосферному. Затем с поверхности осаждения собирают стекловидную массу, образующую при перемешивании с дистиллированной водой суспензию со средним размером частиц по данным оптической микроскопии 1,6 мкм и концентрацией N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона 8 вес.% по отношению к воде. Данные оптической и сканирующей туннельной микроскопии показывают, что частицы со средним размером 1,6 мкм являются ассоциатами из частиц меньших размеров - 0,6-0,7 мкм.

Пример 4. Порошки исходного N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона (мало растворим в воде) со средним размером частиц 90-150 мкм в количестве 1000 мг, мочевины в количестве 800 мг и глюкозы в количестве 1400 мг помещают в стеклянный сосуд и растворяют при перемешивании в 10 мл дистиллированной воды при нагревании до 50°С. Полученный при 50°С раствор резко охлаждают со скоростью 40°С/сек до -90°С, после чего из сосуда откачивают газовую среду до разрежения 150 Па, нагревают замороженный раствор до -40°С и сублимируют воду из замороженной системы в течение 3 часов. Далее нагревают образец до 20°С и продолжают откачку адсорбционной воды еще 30 минут. По завершении процесса откачки давление в сосуде приводится к атмосферному и из сосуда извлекается полученный в результате совершенных операций порошок, состоящий из N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона, мочевины и глюкозы. Полученный порошок растворяется в воде при 20°С до концентрации N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона относительно воды, равной 12 вес.%, с образованием тонкой суспензии со средним размером частиц по данным оптической микроскопии 0,9-1,0 мкм.

Изобретение относится к созданию водорастворимых фармацевтических составов с использованием нанотехнологий. Состав содержит N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон в качестве действующего начала и солюбилизирующий нейтральный органический компонент, выбранный из группы, включающей диамид угольной кислоты, и/или моносахариды, и/или дисахариды, и/или многоатомные спирты или их однородную смесь, при массовом соотношении N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и указанного солюбилизирующего компонента 1:(0,15-5). Способ получения фармацевтического состава заключается в том, что компоненты состава параллельно и раздельно испаряют в разреженной газовой среде, а полученные пары соконденсируют на поверхность осаждения, охлажденную до отрицательной температуры. Второй вариант способа получения фармацевтического состава заключается в том, что компоненты состава предварительно растворяют в воде, раствор замораживают до температуры не выше -60°С, затем проводят сублимацию замороженного раствора в разреженной газовой среде и удаляют адсорбированный остаток воды в полученном фармацевтическом составе. Изобретение обеспечивает получение водорастворимого фармацевтического состава на основе N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона, пригодного для изготовления инъекционных, суспензионных лекарственных форм. 3 н.п. ф-лы, 8 ил.

1. Фармацевтический водорастворимый состав из N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и, по меньшей мере, одного вспомогательного нейтрального органического низкомолекулярного компонента, характеризующийся тем, что в качестве вспомогательного компонента он содержит солюбилизирующий нейтральный органический компонент, выбранный из группы, включающей диамид угольной кислоты, и/или моносахариды, и/или дисахариды, и/или многоатомные спирты или их однородную смесь, при массовом соотношении N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и указанного солюбилизирующего компонента 1:(0,15-5).2. Способ получения фармацевтического водорастворимого состава путем испарения в разряженной газовой среде действующего начала в виде органического соединения и, по крайней мере, одного вспомогательного нейтрального органического компонента, и последующей конденсации их паров на поверхность осаждения со стабильной температурой, отличающийся тем, что в качестве органического соединения и вспомогательного нейтрального органического компонента используют соответственно N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон и диамид угольной кислоты, и/или моносахариды, и/или дисахариды, и/или многоатомные спирты или их однородную смесь, при этом их испарение осуществляют параллельно и одновременно в газовой среде с разрежением 950-10 Па и соотношении их масс 1:(0,15-5), а конденсацию их паров производят путем их одновременной соконденсации на одну и ту же поверхность осаждения с температурой от -196 до 50°С с последующим доведением температуры поверхности осаждения после окончания процессов конденсации до температуры окружающей среды, причем векторы скоростей осаждения N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и вспомогательного солюбилизирующего нейтрального органического компонента направлены в центр поверхности осаждения, а угол между векторами скоростей осаждения их паров и угол наклона бисектриссы этого угла к поверхности осаждения составляют соответственно 5-170° и 10-90°.3. Способ получения фармацевтического водорастворимого состава путем растворения в дистиллированной воде действующего начала в виде органического соединения и, по крайней мере, одного вспомогательного нейтрального органического компонента, замораживания полученного раствора и его последующей сублимации в разреженной нейтральной газовой среде, отличающийся тем, что в качестве органического соединения и вспомогательного нейтрального органического компонента используют соответственно N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон и диамид угольной кислоты, и/или моносахариды, и/или дисахариды, и/или многоатомные спирты или их однородную смесь, при массовом соотношении N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и указанного солюбилизирующего компонента 1:(0,15-5), при этом образующийся раствор, содержащий 7-12% N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона, замораживают до температуры не выше -60°С, а сублимацию осуществляют при (-38)-(-42)°С в газовой среде при разрежении 1-500 Па с последующим удалением адсорбированного остатка воды в полученном фармацевтическом составе при 20-30°С.