СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МИКРОНИЗИРОВАННОГО ПОРОШКА ИНКАПСУЛИРОВАННОЙ ОРГАНИЧЕСКОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ СУБСТАНЦИИ С ЗАМЕДЛЕННОЙ СКОРОСТЬЮ ВОДОРАСТВОРЕНИЯ Российский патент 2008 года по МПК A61K9/14 A61K9/52 A61J3/02 

Изобретение относится к области получения микронизированных органических лекарственных субстанций и может быть использовано при изготовлении лекарственных форм и косметике для получения лечебных препаратов продленного срока действия.

Известен из патента США №5433951, кл. 424/486, 1993 г., способ получения лекарственной формы пролонгированного высвобождения каптоприла в виде капсулы из каптоприла в полутвердой матрице из, по крайней мере, глицерида жирной кислоты и/или эфира полиэтиленгликоля, постепенным добавлением каптоприла к расплавленной матрице при температуре превышающей на 10-15°С температуру плавления матрицы, в процессе постоянного перемешивания до полного растворения каптоприла. Полученным расплавом затем заполняли отверждаемые при комнатной температуре желатиновые капсулы.

Недостатком этого способа является сложность подбора состава среды для каптоприла, малая доля каптоприла в капсуле, ограниченность в выборе среды для диспергирования (необходимо использовать достаточно полярные глицериды), ограниченность в увеличении времени пролонгирования.

Известен из патента Российской федерации №2073507, кл.⁷ А61К 9/14, 1993 г., способ получения порошков органических лекарственных препаратов путем испарения при 60-150°С исходных препаратов в газовой среде с разряжением в 5·10^-3-10^-4 торр и последующей конденсации на поверхность, предварительно охлажденной до (-180)-(-196)°С.

Недостатками этого способа является невозможность получения пролонгированных лекарственных форм водорастворимых органических лекарственных субстанций.

Наиболее близким по своей технической сущности к предложенному способу получения микронизированного порошка микрокапсулированной органической лекарственной субстанции с замедленной скоростью водорастворения является известный из патента Российской федерации №2301058, кл.⁷ А61К 9/14, 2006 г., способ включающий ее микронизацию испарением в разреженной газовой среде и последующую конденсацию паров упомянутой субстанции на поверхность осаждения со стабильной температурой.

Недостатками известного вышеуказанного способа микронизации органической лекарственной субстанции является то, что он не обеспечивает возможность получения микронизированного порошка инкапсулированной органической лекарственной субстанции с пролонгированной скоростью водорастворения.

Задачей предлагаемого изобретения является одностадийное получение микронизированного порошка инкапсулированной органической лекарственной субстанции с пролонгированной скоростью водорастворения.

Указанная задача достигается тем, что в способе получение микронизированного порошка инкапсулированной органической лекарственной субстанции с замедленной скоростью водорастворения, преимущественно из каптоприла и/или габапентина, включающем микронизацию последней путем испарения в разреженной газовой среде и последующую конденсацию паров упомянутой лекарственной субстанции на поверхность осаждения со стабильной температурой, одновременно с процессом испарения органической лекарственной субстанции осуществляют процесс испарения вспомогательного низкомолекулярного нейтрального органического компонента, образующего матрицу, обеспечивающую пролонгированное высвобождение упомянутой выше субстанции в водный раствор, при этом процессы испарения упомянутой субстанции и образующего матрицу компонента ведут в нейтральной газовой среде с разрежением в 650-0,13 Па и превышением испаряемой массы вышеуказанного компонента в 1,75-20 раз массы одновременно испаряемой с ней массы упомянутой ранее субстанции, конденсацию паров которых производят путем их одновременной соконденсации соответственно со скоростями 3·10¹²-10¹⁷ молек./сек·см² и 10¹⁴-5·10¹⁷ молек./сек·см² на одну и ту же поверхность осаждения, имеющую температуру -196 до 80°С с последующим доведением температуры поверхности осаждения после окончания соконденсации до температуры окружающей среды, причем векторы скоростей осаждения паров упомянутой субстанции и образующего матрицу компонента направлены в центр поверхности осаждения, причем угол между векторами скоростей осаждения упомянутой субстанции и образующего ее матрицу компонента и угол наклона биссектрисы этого угла к поверхности осаждения составляют соответственно 5 - 170° и 10 - 90°, а процесс инккапсулирования осуществляют при положительных температурах поверхности осаждения в процессе соконденсации на нее паров упомянутой субстанции и образующего матрицу компонента или в процессе нагрева до положительных температур полученного при отрицательных температурах поверхности осаждения соконденсата.

Кроме того, в способе получения микронизированного порошка инкапсулированной органической лекарственной субстанции с замедленной скоростью водорастворения, преимущественно каптоприла и/или габапентина, в качестве вспомогательного низкомолекулярного нейтрального компонента могут быть использованы глицериды, или воски, или жирные кислоты, а скорости испарений органической лекарственной субстанции и вспомогательного низкомолекулярного нейтрального органического компонента, образующего матрицу, обеспечивающую пролонгированное высвобождение упомянутой выше субстанции в водный раствор, превышают скорости их осаждения на поверхность осаждения в 1,2-2,5 раза.

Сущность изобретения заключается в том, что исходную органическую лекарственную субстанцию и образующий матрицу вспомогательный органический низкомолекулярный нейтральный компонент, обеспечивающий пролонгированное высвобождение в водный раствор инкапсулированной в матрицу упомянутой субстанции одновременно испаряют в имеющей разрежение 650 - 1,31·10^-1 Па нейтральной газовой среде, при этом масса получаемых паров образующего матрицу компонента превышает в 1,75 - 20 раз массу паров органической лекарственной субстанции, превышают скорости их осаждения на поверхность осаждения в 1,2 - 2,5 раза. Конденсацию полученных паров образующего матрицу компонента и упомянутой субстанции производят путем их одновременной соконденсации, соответственно со скоростями 3·10¹²-10¹⁷ молек./сек·см² и 10¹⁴-5·10¹⁷ молек./сек·см² на поверхность осаждения с температурой от -196 до 80°С. При одновременной соконденсации паров упомянутой ранее субстанции и образующего матрицу компонента векторы их скоростей осаждения направлены в центр поверхности осаждения, а угол между этими векторами и угол наклона биссектрисы этого угла к поверхности осаждения составляют соответственно 5 - 170° и 10 - 90°. После окончания процессов соконденсации температура поверхности осаждения доводится до температуры окружающей среды. Процесс инккапсулирования органической лекарственной субстанции осуществляют при положительных температурах поверхности осаждения в процессе соконденсации либо в процессе нагрева до положительных температур полученного при отрицательных температурах поверхности осаждения соконденсата.

Примеры осуществления изобретения поясняются чертежами, где: на фиг.1 показана диаграмма кинетики перехода в водный раствор каптоприла, инкапсулированного в тристеарин, поясняющая пример 1; на фиг.2 - показана диаграмма кинетики перехода в водный раствор каптоприла, инкапсулированного в тристеарин, поясняющая пример 2; на фиг.3 - показана диаграмма кинетики перехода в водный раствор габапентина инкапсулированного в стеариновую кислоту, поясняющая пример 4; и на фиг.4 - оптические фотографии исходного микронизированного порошка габапентина, инкапсулированного в стеариновой кислоте (а); после выдерживания в воде 30 мин (b) или в течение 3 минут в этаноле (с).

Пример 1. Порошок исходного каптоприла со средним размером частиц 65-90 мкм и образующий матрицу последнего тристеарин, обеспечивающий пролонгированное высвобождение в водный раствор инкапсулированного в матрицу каптоприла, помещают в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего реактор заполняют нейтральной газовой средой и откачивают ее до достижения степени разряжения в 9,5 Па. Затем установленную предварительно в реакторе под углом 90° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации каптоприла и тристеарина, равного 20°, общую поверхность осаждения охлаждают до - 20°С. По достижении в реакторе указанной выше степени разрежения газовой среды и заданной температуры для общей поверхности осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. Образующиеся при этом раздельном испарении каптоприла и тристеарина пары соконденсируют в соотношении 1:3,1 на общую поверхность осаждения соответственно со скоростью 1·10¹⁶ молек./сек·см² для каптоприла и 3,1·10¹⁶ молек./сек·см² для тристеарина. По окончании в реакторе процесса соконденсации его открывают после приведения давления в нем к атмосферному и нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. Затем с поверхности осаждения собирают высокодисперсный порошок инкапсулированного в образованную тристеарином матрицу каптоприла. Каптоприл, инкапсулированный в тристеарин, при перемешивании с дистиллированной водой переходит в раствор при температуре 37 и pH 8,2 в течение времени, превышающего 20 часов, в то время как переход в водный раствора в этих же условиях немодифицированного каптоприла происходит в течение 3-5 минут.

Пример 2. Порошок исходного каптоприла со средним размером частиц 65-90 мкм и образующий матрицу последнего тристеарин, обеспечивающий пролонгированное высвобождение в водный раствор инкапсулированного в матрицу каптоприла, помещают в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего реактор заполняют нейтральной газовой средой и откачивают ее до достижения степени ее разрежения в 60 Па. Затем установленную предварительно в реакторе под углом 45° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации каптоприла и тристеарина, равного 80°, общую поверхность осаждения охлаждают до -120°С. По достижении в реакторе указанной выше степени разрежения газовой среды и заданной температуры для общей поверхности осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. Образующиеся при этом раздельном испарении каптоприла и тристеарина пары соконденсируют в соотношении 1:1,8 на общую поверхность осаждения соответственно со скоростью 1·10¹⁶ молек./сек·см² для каптоприла и 1,8·10¹⁶ молек./сек·см² для тристеарина. По окончании в реакторе процесса соконденсации его открывают после приведения давления в нем к атмосферному и нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. Затем с поверхности осаждения собирают высокодисперсный порошок инкапсулированного в образованную тристеарином матрицу каптоприла. Каптоприл, инкапсулированный в тристеарин, при перемешивании с дистиллированной водой переходит в раствор при температуре 37°С и pH 8,2 в течение 15 часов, в то время как переход в водный раствора в этих же условиях немодифицированного каптоприла происходит в течение 3-5 минут.

Пример 3. Порошок исходного каптоприла со средним размером частиц 70-120 мкм и образующую матрицу последнего стеариновую кислоту, обеспечивающую пролонгированное высвобождение в водный раствор инкапсулированного в матрицу каптоприла, помещают в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего реактор заполняют нейтральной газовой средой и откачивают ее до достижения степени ее разрежения в 600 Па. Затем установленную предварительно в реакторе под углом 60 к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации, равного 30°, общую поверхность осаждения нагревают до 40°С. По достижении в реакторе указанной выше степени разрежения газовой среды, нагрев до 40°С общую поверхность осаждения, включают нагрев поверхностей испарителей. Образующиеся при этом раздельном испарении каптоприла и стеариновой кислоты пары соконденсируют в соотношении 1:12 на общую поверхность осаждения сортветственно со скоростью 1·10¹⁵ молек./сек·см² для каптоприла и 1,2·10¹⁷ молек./сек·см² для стеариновой кислоты. По окончании в реакторе процесса соконденсации его открывают после приведения давления в нем к атмосферному и температуры поверхности осаждения до комнатной температуры. Затем с поверхности осаждения собирают высокодисперсный порошок инкапсулированного в образованную стеариновой кислотой матрицу каптоприла. Каптоприл, инкапсулированный в стеариновую кислоту, при перемешивании с дистиллированной водой переходит в раствор при температуре 37°С и pH 8,2 в течение 200 минут часов, в то время как переход в водный раствор в этих же условиях немодифицированного каптоприла происходит в течение 3-5 минут.

Пример 4. Порошок исходного габапентина со средним размером частиц 70-120 мкм и образующую матрицу последнего стеариновую кислоту, обеспечивающую пролонгированное высвобождение в водный раствор инкапсулированного в матрицу габапентина, помещают в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего реактор заполняют нейтральной газовой средой и откачивают ее до достижения степени ее разрежения в 25 Па. Затем установленную предварительно в реакторе под углом 30° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации, равного 90°, общую поверхность осаждения охлаждают до -4°С. По достижении в реакторе указанной выше степени разрежения газовой среды и заданной температуры для общей поверхности осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. Образующиеся при этом раз-дельном испарении пары габапентина и стеариновой кислоты соконденсируют в соотношении 1:4 на общую поверхность осаждения соответственно со скоростью 3·10¹⁵ молек./сек·см² для габапентина и скоростью 1,2·10¹⁶ молек./сек·см² для стеариновой кислоты. По окончании в реакторе процесса соконденсации его открывают после приведения давления в нем к атмосферному и нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. Затем с поверхности осаждения собирают высокодисперсный порошок габапентина, инкапсулированного в матрицу, образованную моноглицеридом. Инкапсулированный в матрицу из моноглицерида габапентин при перемешивании с дистиллированной водой переходит в раствор в течение 10 часов 0 минут, в то время как переход в водный раствор в этих же условиях немодифицированного габапентина происходит в течение 3-5 минут.

Пример 5. Порошок исходного габапентина со средним размером частиц 70-120 мкм и образующий матрицу последнего моноглицерид, обеспечивающий пролонгированное высвобождение в водный раствор инкапсулированного в матрицу габапентина, помещают в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего реактор заполняют нейтральной газовой средой и откачивают ее до достижения степени ее разрежения в 0,1 Па. Затем установленную предварительно в реакторе под углом 30 к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации, равного 70°, общую поверхность осаждения охлаждают до -196°С. По достижении в реакторе указанной выше степени разрежения газовой среды и заданной температуры для общей поверхности осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. Образующиеся при этом раздельном испарении пары габапентина и моногилицерида соконденсируют в соотношении 1:15 на общую поверхность осаждения соответственно со скоростью 8·10¹² молек./сек·см² для габапентина и скоростью 1,2·10¹⁴ молек./сек·см² для моноглицерида. По окончании в реакторе процесса соконденсации его открывают после приведения давления в нем к атмосферному и нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. Затем с поверхности осаждения собирают высокодисперсный порошок габапентина, инкапсулированного в матрицу, образованную моноглицеридом. Инкапсулированный в матрицу из моноглицерида габапентин при перемешивании с дистиллированной водой переходит в раствор в течение 90 минут, в то время как переход в водный раствор в этих же условиях немодифицированного габапентина происходит в течение 3-5 минут.

Предлагаемое в заявленном способе одновременного испарения лекарственной органической субстанции и образующего ее матрицу вспомогательного органического низкомолекулярного нейтрального компонента в нейтральной газовой среде с низкой степенью разрежения уменьшает капитальные затраты при одновременном повышении эффективности использования предложенных технологических процессов, позволяет обеспечить использование водорастворимых лекарственных субстанций для получения из них усовершенствованных и новых пероральных и трансдермальных лекарственных форм пролонгированного действия.

Способ заключается в том, что исходную органическую лекарственную субстанцию и вспомогательный органический низкомолекулярный нейтральный компонент, являющийся матрицей, обеспечивающей пролонгированное высвобождение вышеупомянутой субстанции в водный раствор, одновременно и раздельно испаряют в имеющей разрежение нейтральной газовой среде. Полученные одновременно пары упомянутой субстанции и образующего ее матрицу компонента затем соконденсируют на поверхность осаждения. Угол между векторами скоростей осаждения упомянутой лекарственной субстанции и образующего ее матрицу компонента и угол наклона биссектрисы этого угла к поверхности осаждения составляют соответственно 5-170° и 10-90°. Микрокапсулирование осуществляют при положительных температурах поверхности осаждения в процессе соконденсации либо в процессе нагрева до положительных температур полученного соконденсата при отрицательных температурах поверхности осаждения. Способ по изобретению обеспечивает одностадийное получение микронизированного порошка инкапсулированной органической лекарственной субстанции с пролонгированной скоростью водорастворения. 4 з.п. ф-лы, 4 ил.

1. Способ получения микронизированного порошка инкапсулированной органической лекарственной субстанции с замедленной скоростью водорастворения, преимущественно из каптоприла и/или габапентина, включающий микронизацию последней путем испарения в разряженной газовой среде и последующую конденсацию паров упомянутой лекарственной субстанции на поверхность осаждения со стабильной температурой, отличающийся тем, что одновременно с процессом испарения органической лекарственной субстанции осуществляют процесс испарения вспомогательного низкомолекулярного нейтрального органического компонента, образующего матрицу, обеспечивающую пролонгированное высвобождение упомянутой выше субстанции в водный раствор, при этом процессы испарения упомянутой субстанции и образующего ее матрицу компонента ведут в нейтральной газовой среде с разряжением в 650-0,13 Па и превышением испаряемой массы вышеуказанного компонента в 1,75-20 раз массы одновременно испаряемой с ней массы упомянутой ранее субстанции, конденсацию паров которых производят путем их одновременной соконденсации, соответственно со скоростями 3·10¹²-10¹⁷ молек/с·см² и 10¹⁴-5·10¹⁷ молек/с·см² на одну и ту же поверхность осаждения, имеющую температуру от -196 до 80°С с последующим доведением температуры поверхности осаждения после окончания соконденсации до температуры окружающей среды, причем векторы скоростей осаждения паров упомянутой субстанции и образующего ее матрицу компонента направлены в центр поверхности осаждения, причем угол между векторами скоростей осаждения упомянутой субстанции и образующего ее матрицу компонента и угол наклона биссектрисы этого угла к поверхности осаждения составляют соответственно 5-170° и 10-90°, а процесс инкапсулирования осуществляют при положительных температурах поверхности осаждения в процессе соконденсации на нее паров упомянутой субстанции и образующего ее матрицу компонента или в процессе нагрева до положительных температур, полученного при отрицательных температурах поверхности осаждения соконденсата.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве вспомогательного низкомолекулярного нейтрального компонента используют глицериды.3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве вспомогательного низкомолекулярного нейтрального компонента используют воски.4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве вспомогательного низкомолекулярного нейтрального компонента используют жирные кислоты.5. Способ по п.1, отличающийся тем, что скорости испарений органической лекарственной субстанции и вспомогательного низкомолекулярного нейтрального органического компонента, образующего матрицу, обеспечивающую пролонгированное высвобождение упомянутой выше субстанции в водный раствор, превышают скорости их осаждения на поверхность осаждения в 1,2-2,5 раза.