СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ КОЖИ Российский патент 2011 года по МПК A61K31/43 A61K31/4162 A61K31/616 A61K33/14 A61K38/05 A61P17/02 

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии и дерматологии, точнее к способам лечения гнойно-воспалительных заболеваний кожи, в частности рожистого воспаления, фурункулеза, угревой болезни.

Наибольшие проблемы при лечении вызывает рожистое воспаление (рожа, erysipelas, «Огонь Св. Антония») /далее - «РВ»/ - инфекционное заболевание, характеризующееся острым очаговым серозным или серозно-геморрагическим воспалением кожи и слизистых оболочек, лихорадкой и интоксикацией [1]. На протяжении последних десятилетий регистрируется неуклонный рост частоты данного заболевания в структуре хирургических инфекций, особенно тяжелых форм РВ, таких как буллезная и геморрагическая формы, составляя по данным различных авторов от 8,2 до 20% [2]. Для современной клинической картины РВ характерно частое и упорное рецидивирование. За последние 20 лет частота рецидивов РВ увеличилась более чем на 25% [3].

Известно, что РВ часто возникает на фоне хронической лимфовенозной патологии нижних конечностей, для которой характерно снижение местного иммунитета [4].

Патогенез РВ многогранен. Многими авторами указывается на ведущую роль аллергии и неадекватного иммунного ответа (дисбаланс в системе Т-лимфоцитов и иммуноглобулинов А, М, G, гиперпродукция IgE) при внедрении бета-гемолитического стрептококка. Чем чаще развиваются рецидивы, тем больше выражен иммунологический дисбаланс, который, в свою очередь, способствует возникновению новых рецидивов РВ [5, 6, 7]. Вместе с тем этиология РВ до настоящего времени не установлена окончательно.

Наряду с РВ к гнойно-воспалительным заболеваниям кожи также относятся фурункулез и угревая болезнь (акне). Это наиболее часто встречающиеся полиморфные мультифакторные заболевания волосяных фолликулов и сальных желез, возникающие в результате гиперпродукции секрета сальных желез, фолликулярного гиперкератоза, воспаления, дисбаланса липидов, половых стероидных гормонов и генетической предрасположенности. Угревая болезнь - одно из наиболее распространенных заболеваний кожи, поражающее до 85% лиц в возрасте от 12 до 25 лет и 11% лиц в возрасте старше 25 лет [8].

Известны способы лечения гнойно-воспалительных заболеваний кожи, в частности РВ, фурункулеза, угревой болезни с использованием УФО крови; лазерного облучения крови; аутогемотерапии (курсовое внутривенное введение гемолизата аутокрови на фоне линкомицина); препаратов тимуса и синтетических иммунокорректоров в различных дозах в рамках комплексной терапии на фоне применения антибиотиков и антибактериальных химиопрепаратов, включая иммунокоррекцию с помощью препаратов, адсорбированных на аутологичных эритроцитах [9, 10, 11].

Наиболее близким к заявленному решению по совокупности существенных признаков является способ лечения гнойно-воспалительных заболеваний кожи, в частности хронических пиодермий (язвенная пиодермия, абсцедирующая пиодермия, хронический фурункулез, вульгарные угри и др.) с использованием препарата тимогена в рамках комплексной терапии [12]. При этом на первом этапе проводят монотерапию тимогеном, который вводят внутримышечно ежедневно по 100 мкг в течение 5 дней (на курс 500 мкг). На втором этапе проводят антибиотикотерапию в комплексе со стимулирующими средствами (метилурацил, пирогенал и др.).

Известные способы лечения гнойно-воспалительных заболеваний кожи [9-11], в т.ч. способ-прототип [12], базирующиеся на применении иммунокорректоров, не позволяют получить технический результат, достигаемый при использовании заявленного способа. Это связано с тем, что указанные способы лечения не учитывают особенности иммунопатогенеза кожного воспаления, в частности при стрептококковой инфекции.

Согласно современным представлениям, в регуляции иммунитета при ответе на патогены имеет значение степень активации различных типов Т-клеточных клонов. Регуляцию иммунного ответа осуществляют клоны CD4-клеток: Т-хелперы 1 типа (Т×1), 2 типа (Т×2) и так называемые Т-хелперы 17 (Т×17), которые находятся в антагонистическом взаимодействии и различаются по паттернам продуцируемых цитокинов [13, 14]. Т×1 отвечают за иммунный ответ на внутриклеточные патогены, Т×2 - за гуморальный иммунитет и принимают участие в развитии аллергических реакций: стимуляция тучных клеток, дегрануляция гистамина, выброс IgE. Т×17 имеют принципиально важное значение для активации лейкоцитов, что необходимо для борьбы с так называемыми внеклеточными патогенами [15], которые вызывают гнойно-воспалительные заболевания кожи, в частности РВ, фурункулез, угревую болезнь. Авторы изобретения полагают, что именно клон клеток Т×17 недостаточно активен при гнойно-воспалительных заболеваниях кожи, что приводит к слабой активации функций лейкоцитов и развитию патологического процесса. При анализе научно-медицинской литературы не обнаружено сведений, которые свидетельствовали бы о том, что известная иммунотропная терапия может оказывать стимулирующее воздействие на Т×17, что обусловливает ее относительно низкую эффективность. В частности, в доступных источниках информации не выявлено данных о способности тимогена стимулировать Т×17 [12, 16]. По мнению авторов предложенного способа, именно отсутствие у тимогена способности активно стимулировать Т×17 негативно влияет на эффективность указанного препарата. Кроме того, при внутримышечном введении в организм тимоген подвергается быстрому ферментативному расщеплению (за счет α-связи между остатками аминокислот), что дополнительно снижает его эффективность.

Задачей изобретения является создание способа лечения гнойно-воспалительных заболеваний кожи, позволяющего стимулировать функциональную активность Т×17.

Поставленная задача решается тем, что в способе лечения гнойно-воспалительных заболеваний кожи, включающем комплексную терапию с использованием иммунокорректора, согласно изобретению в качестве иммунокорректора используют препарат Бестим, по крайней мере, в течение 5 дней. Бестим вводят на фоне антибиотиков, противовоспалительных и десенсибилизирующих препаратов. В зависимости от тяжести заболевания Бестим вводят внутримышечно в физиологическом растворе или перорально. При этом перорально Бестим вводят в суточной дозе 0,3-1,5 мг в течение 10 дней ежедневно. При внутримышечном введении Бестим вводят в физиологическом растворе в суточной дозе 0,1 мг пять раз через день или в течение 5 дней ежедневно.

Достижение обеспечиваемого изобретением технического результата обусловлено следующим. Препарат Бестим содержит активное начало - дипептид γ-D-Glu-L-Trp (гамма-D-глутаминил-L-триптофан), полученный методом химического синтеза и очищенный до гомогенности с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии [17, 18, 19]. Ранее препарат использовался для восстановления иммунитета после тяжелых заболеваний и хирургических операций; для восстановления иммунологической реактивности, сниженной в результате воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды; для лечения иммунодефицитных состояний и фармакологической коррекции иммунопатологических процессов, а также для лечения аллергических заболеваний и для усиления вакцинального процесса [20, 21, 22]. Препарат обладает иммуностимулирующим действием в дозах от 0,00001 мг до 0,01 мг на кг массы тела, т.е. оказывает свой эффект в чрезвычайно низких концентрациях.

Как показали проведенные авторами изобретения эксперименты, при введении in vivo Бестим дозозависимо усиливал иммунный ответ на растворимые и корпускулярные антигены. В то же время под влиянием Бестима происходила стимуляция функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов и макрофагов и снижение титров специфических IgE антител. Этот факт, по-видимому, можно объяснить способностью Бестима изменять соотношение активации клонов Т-лимфоцитов хелперов, вызывая снижение активности Т×2 и увеличение активности Т×1 и, главное, - Т×17. Установленное авторами изменение баланса Т-хелперных клонов при введении Бестима сделало Бестим потенциально перспективным препаратом для лечения гнойно-воспалительных заболеваний кожи.

Это предположение было подтверждено результатами анализа клинико-лабораторных данных у пациентов, получавших иммунотерапию препаратом Бестим по поводу РВ, фурункулеза и угревой болезни в острый период заболевания. Полученные данные свидетельствуют о клинической эффективности использования Бестима для лечения данных видов кожной патологии. По-видимому, механизм действия Бестима заключается в активации Т×17 и в стимуляции функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов и макрофагов - основных клеток, участвующих в борьбе с бактериальными патогенами при гнойно-воспалительных процессах, что обусловливает высокую эффективность препарата. Это свойство Бестима ранее не описано в научно-медицинской литературе и не отмечалось в проводимых клинических исследованиях. Кроме того, наличие в предложенном препарате γ-связи между остатками аминокислот и стереоконфигурация первого остатка определяет высокую удельную активность препарата и устойчивость к действию протеолитических ферментов, что, в свою очередь, обеспечивает возможность как внутримышечного, так и перорального введения Бестима, и дополнительно способствует повышению его клинической эффективности.

Способ осуществляют следующим образом. В зависимости от тяжести заболевания препарат вводят внутримышечно в физиологическом растворе или перорально. Ампулы с препаратом разводят физиологическим раствором и вводят внутримышечно пять раз через день или один раз в сутки в течение 5 дней подряд в дозе 0,1 мг на введение. Таблетки препарата Бестим назначают перорально один раз в день в дозе 0,3-1,5 мг в течение 10 дней. Введение препарата осуществляют на фоне применения антибиотиков, противовоспалительных и десенсибилизирующих препаратов по стандартной схеме.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Больной К. поступил в гнойно-септическое отделение больницы Св. Георгия г.Санкт-Петербурга с диагнозом: рожистое воспаление кожи нижних конечностей, буллезно-геморрагическая форма. Для первичной антибактериальной терапии использовались ампициллин, цефазолин, линкомицин в стандартных терапевтических дозах, средний курс антибактериальной терапии составил 7 дней. Помимо антибактериальной терапии пациент также получал противовоспалительные (аспирин), антигистаминные (диазолин, супрастин) и десенсибилизирующие средства (р-р хлорида кальция, 1%-200,0).

Пациенту дополнительно назначена иммунокорригирующая терапия. Для иммунокоррекции в остром периоде использовался препарат Бестим в дозе 0,1 мг внутримышечно. В качестве растворителя применялся 0,9% физиологический раствор в объеме 1,0 мл. Курс лечения препаратом Бестим составил 5 инъекций, которые выполнялись каждый день.

Для определения эффективности иммунотерапии оценивались жалобы пациента, коэффициент асимметрии, динамика показателей местного воспаления (местная гипертермия, эритема, боль, отек, наличие геморрагии, булл, некрозов, очагов размягчения и инфильтрации, рост грануляций и общая температура), развитие осложнений РВ.

При проведении иммунотерапии Бестимом пациент отмечал улучшение самочувствия, что проявилось в уменьшении отека, болей и других жалоб, начиная с 3-4 дня терапии. При оценке коэффициента асимметрии отмечена быстрая положительная динамика, свидетельствующая о снижении реакции воспаления. Каких-либо негативных явлений, связанных с введением препарата Бестим, у пациента не отмечено.

Пример 2.

Больной Д. поступил в гнойно-септическое отделение больницы Св. Георгия г.Санкт-Петербурга с диагнозом: рожистое воспаление кожи нижних конечностей, эритематозная форма. Для первичной антибактериальной терапии использовались ампициллин, цефазолин, линкомицин в стандартных терапевтических дозах, средний курс антибактериальной терапии составил 7 дней. Помимо антибактериальной терапии пациент также получал противовоспалительные (аспирин), антигистаминные (диазолин, супрастин) и десенсибилизирующие средства (р-р хлорида кальция, 1%-200,0).

Пациенту дополнительно назначена иммунокорригирующая терапия. Для иммунокоррекции в остром периоде использовался препарат Бестим в дозе 0,1 мг внутримышечно. В качестве растворителя применялся 0,9% физиологический раствор в объеме 1,0 мл. Курс лечения препаратом Бестим составил 5 инъекций, которые выполнялись через 1 день, общий курс лечения - 10 дней.

При оценке динамики параметров клинического анализа крови до начала терапии отмечался умеренно выраженный лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы в сторону юных форм, лимфопения, увеличение СОЭ, а также высокие цифры лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ). На 10-й день лечения отмечена нормализация уровня лейкоцитов, палочкоядерных нейтрофилов, повышение уровня нейтрофилов, что свидетельствовало об уменьшении реакции воспаления.

В результате проведения иммунотерапии Бестимом отмечалась значительное уменьшение местного воспаления, начиная со второго дня терапии. Клинический эффект проводимой иммунокоррекции проявился в быстром улучшении самочувствия, больной особенно отмечал быстрый регресс болей, исчезновение чувства местного жжения кожи и уменьшение отека. Каких-либо негативных явлений, связанных с введением препарата Бестим, у пациента не отмечено.

Пример 3.

Пациентка А., 39 лет. После курса гирудотерапии появилось несколько фурункулов в области крестца и ягодичных областях. Оперирована, получала терапию антибиотиками. Через 2 недели рецидив фурункулеза: появилось 2 фурункула и 1 карбункул с яркой местной клинической картиной и явлениями общей интоксикации. Снова оперирована. В постоперационном периоде получала другой антибиотический препарат. Назначен Бестим по 1 таблетке (1,5 мг) ежедневно в течение 10 дней. На фоне проводимой иммунотерапии произошло значительное клиническое улучшение. Через 1 месяц появился одиночный фурункул, который разрешился самостоятельно без операции; после повторного курса лечения препаратом Бестим по 1 таблетке (0,3 мг) ежедневно в течение 10 дней, рецидивов фурункулеза больше не было. Ремиссия более 1 года.

Пример 4.

Пациент Г., 35 лет. Длительное время страдал распространенным псориазом. В течение последнего года, периодически беспокоила угревая болезнь, проявляющаяся в виде гнойничковой сыпи в области нижних конечностей. Поводом для обращения в стационар послужило развитие 2 фурункулов. Оперирован, получал терапию антибиотиками. Назначен препарат Бестим по 1 таблетке (1,0 мг) ежедневно в течение 10 дней. После курса терапии отмечал исчезновение пустулезной сыпи, фурункулы не беспокоили, явления псориаза стали менее интенсивными. Ремиссия 1 год.

Заявленный способ был использован при лечении 31 больного с гнойно-воспалительными заболеваниями кожи, из них: 15 больных с РВ (7 чел. - с буллезной формой РВ, 8 чел. - с геморрагической формой РВ), 10 больных с фурункулезом и 6 больных с угревой болезнью. Лечение проводим на базе больницы Св. Георгия г.Санкт-Петербурга. Эффективность лечения оценивали с помощью субъективных и объективных клинических критериев /далее - «СКК» и «ОКК»/, которые варьировали в зависимости от каждой конкретной патологии (РВ, фурункулез, угревая болезнь). Критерии выражались в баллах с помощью специальной шкалы балльной оценки. В частности, для РВ к СКК относили жалобы больного (боли, чувство местного жжения кожи и т.п.), а к ОКК - размер эритемы, выраженность отека, продолжительность сохранения кожных воспалительных проявлений.

Группу сравнения составили 28 больных с гнойно-воспалительными заболеваниями кожи, из них: 15 больных с РВ (8 чел. - с буллезной формой РВ, 7 чел. - с геморрагической формой РВ), 8 больных с фурункулезом и 5 больных с угревой болезнью. В связи с отсутствием в аптеке больницы Св. Георгия на момент поступления больных препаратов тимогена, лечение в группе сравнения осуществляли в рамках традиционной комплексной терапии с применением антибиотиков, противовоспалительных и десенсибилизирующих препаратов по стандартной схеме /далее - «Базовый способ»/. Оценку эффективности базового способа проводили с помощью тех же клинических критериев (СКК и ОКК), что и в заявленном способе.

Выборочные результаты проведенного лечения РВ с использованием заявленного и базового способов приведены в таблице, где представлена динамика жалоб больных, динамика регресса эритемы и уменьшения болевого синдрома (в баллах).

Таблица
Сравнительная эффективность лечения рожистого воспаления использованием заявленного и базового способов. Способ лечения Число больных Эффективность лечения (в баллах на 6 день терапии) Жалобы Эритема Боль Заявленный 15 2,3±0.3* 0,6±0.1* 0,4±0.1* Базовый 15 4,2±0.5 1,5±0.1 1,3±0.2 * - различия с базовым способом достоверны, р<0,001

Результаты клинических наблюдений показали, что положительный эффект проводимой иммунокоррекции проявился в более быстром улучшении самочувствия пациентов - пациенты особенно отмечали более быстрый регресс болей, более раннее исчезновение чувства местного жжения кожи и более быстрое уменьшение отека (известно, что при РВ идет гиперпродукция гистамина, который способствует торможению сократительной активности лимфатических сосудов, вызывая отек). Регресс местного воспаления (как в целом, так и каждого отдельного признака воспаления: боль, гипертермия, отек, эритема, геморрагии) протекал быстрее на 2-3 дня в группе, леченной заявленным способом, по сравнению с группой, леченной базовым способом (р<0,05). Кроме того, в группе, леченной с использованием Бестима, зарегистрировано в 2,5 раза меньше тяжелых осложнений по сравнению с группой, леченной базовым способом.

Аналогичные результаты (с учетом специфики СКК и ОКК для каждой конкретной патологии) были получены при сопоставлении данных в группах пациентов с фурункулезом и угревой болезнью, леченных с применением заявленного и базового способов.

При использовании предложенной иммунотерапии в остром периоде заболеваний у пациентов во всех группах не отмечено каких-либо негативных явлений, связанных с введением препарата Бестим.

Таким образом, на основании полученных клинических данных можно сделать вывод о клинической эффективности и безопасности методики иммунотерапии препаратом Бестим в остром периоде РВ, фурункулеза и угревой болезни. Учитывая современные аспекты патогенеза указанных заболеваний и особенности механизма действия препарата Бестим, можно говорить о патогенетически обоснованной иммунотерапии гнойно-воспалительных заболеваний кожи, применение которой позволит улучшить результаты лечения и предотвратить (или уменьшить) риск развития осложнений и рецидивов.

Источники информации

1. Черкасов В.Л. Рожа. - Л.: Медицина, 1986. - 200 с.

2. Дедов А.В. Лимфотропная антибиотикотерапия с фармакологическим блоком лимфотока в лечении рожистого воспаления нижних конечностей: Автореф. дис. … канд. мед. наук. - СПб., 1999. - 16 с.

3. Светухин A.M., Федоров В.Д. Избранный курс лекций по гнойной хирургии. - М.: Миклош, 2007. - 364 с.

4. Петров С.В., Бубнова Н.А., Чернышев О.Б., Семенов А.Ю., Ли Юньи. Вторичный иммунодефицит при хронической лимфовенозной недостаточности нижних конечностей и его коррекция. // Амбулаторная хирургия. - СПб, - 2003. - №1 - С.35.

5. Фролов В.М., Рычнев В.Е. Патогенез и диагностика рожистой инфекции. - Воронеж: Изд-во ВГУ, 1986. - 160 с.

6. Амбалов И.М., Коваленко А.П., Усаткин А.В., Хомченко Л.Н. Патогенетическое и прогностическое значение уровней иммуноглобулинов Е при рожистом воспалении // Врачебное дело. - 1991, - №9. - С.76-79.

7. Ольшанецкий А.А., Высоцкий А.В., Фролов В.М., Зеленый И.И. Иммунологические нарушения у больных с гнойно-некротическими осложнениями рожистого воспаления // Клин. хирургия. - 1998. - №4. - С.278-286.

8. Адаскевич В.П. Акне вульгарные и розовые. - М.: Медицинская книга, 2005. - С.14-65.

9. Иммунодиагностика и иммунокоррекция в клинической практике. / Под ред. И.Д.Столярова. - СПб.: Сотис, 1999. - 176 с.

10. RU 2120286, 1998.

11. RU 2157218, 2000.

12. Родионов А.Н., Хавинсон В.Х., Барбинов В.В. Иммунокорригирующая терапия пиодермии, обусловленных стафилококками, полирезистентными к антибиотикам // Вестник. дерматол. и венерол. - 1990. - №1. - С.42-45.

13. Симбирцев А.С. Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление. - 2002. - T.1, №1. - С.9-16.

14. Norrby-Teglund A., Lustig R. and Kotb M. Differential induction of Th1 versus Th2 cytokines by group A streptococcal toxic shock syndrome isolates // Infect. Immun. - Dec. 1997. - Vol.65, N12. - P.5209-5215.

15. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. - С.-Петербург: "Фолиант", 2008. - С.346-368.

16. Дамбаева С.В., Ким К.Ф., Мазуров Д.В., Дейгин В.И. Влияние тимических пептидов на функциональную активность фагоцитирующих клеток донорской периферической крови // Журн. микробиол, эпидемиол и иммунобиол. - 2002. - №6. - С.55-59.

17. RU 2142958, 1999.

18. RU 2091389, 1997.

19. RU 2120298, 1998.

20. RU 2229892, 2004.

21. Заболотных Н.В., Виноградова Т.И., Скворцова Л.А., Колобов А.А., Петров А.В., Пигарева Н.В., Сахарова И.Я., Васильева Г.Ю. Бестим в комплексной терапии туберкулеза легких. / Под ред. Ю.Н.Левашева и А.С.Симбирцева. - Санкт-Петербург, 2007. - 68 с.

22. Заявка 2007118237/14, 2008.

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии и дерматологии, точнее к способам лечения гнойно-воспалительных заболеваний кожи, в частности рожистого воспаления, фурункулеза, угревой болезни. Для этого в рамках комплексной терапии на фоне антибиотиков, противовоспалительных и десенсибилизирующих препаратов вводят препарат Бестим, по крайней мере, в течение 5 дней. Бестим вводят перорально в суточной дозе 0,3-1,5 мг в течение 10 дней ежедневно или внутримышечно в физиологическом растворе в суточной дозе 0,1 мг 5 раз через день или в течение 5 дней ежедневно. Способ обеспечивает повышение эффективности терапии за счет стимулирования функциональной активности Т-хелперов 17. 5 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ лечения больных с гнойно-воспалительными заболеваниями кожи, включающий комплексную терапию с использованием иммунокорректора, отличающийся тем, что в качестве иммунокорректора используют препарат Бестим, по крайней мере, в течение 5 дней.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что Бестим вводят на фоне антибиотиков, противовоспалительных и десенсибилизирующих препаратов.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что Бестим вводят перорально в суточной дозе 0,3-1,5 мг в течение 10 дней ежедневно.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что Бестим вводят внутримышечно в физиологическом растворе в суточной дозе 0,1 мг.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что Бестим вводят внутримышечно 5 раз через день.

6. Способ по п.4, отличающийся тем, что Бестим вводят внутримышечно в течение 5 дней ежедневно.