ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ С ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2011 года по МПК A61K31/505 A61K31/513 A61K9/20 A61P31/06 

Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности, конкретно к средству, которое может быть использовано для лечения различных форм туберкулеза, в том числе и резистентного.

В настоящее время по оценке Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в России наблюдается один из самых высоких уровней заболеваемости туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью.

Основным принципом лечения туберкулеза является длительный прием лекарств в правильном сочетании и в точно предписанное время. К сожалению, многие пациенты либо нерегулярно принимают препараты, либо прекращают прием, как только начинают чувствовать себя лучше. Это может привести к развитию у микобактерий туберкулеза резистентности (сопротивляемости) к некоторым или всем препаратам, используемым в лечении (Consilium Medicum 1999, т.2, с.170-171, Ремедиум, 2000, 7,8).

В России для лечения туберкулеза применяется комбинация антибиотиков, которые необходимо применять как минимум в течение одного года. На протяжении первых двух месяцев проводится интенсивное лечение, когда используется большинство из основных антибактериальных препаратов (препараты I ряда): изониазид и его производные, рифампицин, пиразинамид, этамбутол и стрептомицин. Затем лечение продолжается еще как минимум в течение четырех-пяти месяцев двумя или тремя препаратами: обычно изониазидом и рифампицином, а в случае необходимости также этамбутолом и пиразинамидом, только прохождение полного курса терапии позволяет полностью уничтожить бактерии туберкулеза и предотвратить развитие сопротивляемости туберкулеза к препаратам.

Противотуберкулезные препараты I ряда более эффективны, обладают высокой бактериостатической активностью, в отношении микобактерий туберкулеза (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993, т.2, с.366), а в больших концентрациях оказывают бактерицидное действие (там же, с.367). Однако при их длительном применении, которое требуется для лечения туберкулеза, в течение нескольких месяцев развивается устойчивость микобактерий туберкулеза. Туберкулез, имеющий устойчивость к изониазиду, рифампицину, а иногда и к другим препаратам, становится все более распространенным.

Воспрепятствовать распространению резистентного туберкулеза возможно в том случае, если пациент получал терапию, составленную из так называемых резервных противотуберкулезных препаратов, к ним относятся: канамицин, протионамид, п-Аминосалициловая кислота (ПАСК) и др.

Изониазид - наиболее активный противотуберкулезный препарат, являющийся основным в стандартной терапии туберкулеза. Применяется для лечения всех форм и локализаций активного туберкулеза у взрослых и детей; он наиболее эффективен при свежих, остропротекающих процессах.

Была предпринята попытка объединить изониазид и этамбутол в единое химическое соединение [пат. ФРГ 2026935, 1971 г. и пат. США 4450274, 1984 г.]. С этой целью была синтезирована соль изониазидметансульфоновой кислоты и этамбутола, которая обладает не только значительно более сильным действием в сравнении с отдельными исходными веществами, но превосходит суммарное воздействие обоих исходных веществ. Однако в литературе отсутствуют сведения о токсичности полученного соединения, да и лекарственный препарат на основе диизониазидметансульфоната этамбутола до настоящего времени не известен.

Синтез препаратов группы изониазида направлен на создание менее токсичных и медленнее инактивируемых в организме производных изониазида. Основные усилия приложены к созданию новых антибиотиков, действующих на М. Tuberculosis.

Заявителю известно о химической комбинации изониазида и ПАСК (isonicotinic acid hydrazide 4-aminosalicylate или pasiniazid) [«Preliminary trials with pasiniazid (Paraminosalicylate of isonicotylhydrazide) in urinary tuberculosis». 1956 Apr 21 и «Analysis on curative effect of levofloxacin combined with pasiniazid in retreatment on silicotuberculosis with positive Tbc in sputum». Chinese Journal of Industrial Medicine 2006, vol.19, part.5, p.275], данный препарат применяется для лечения различных форм туберкулеза, в частности, в КНР.

Соединение гидразид изоникотиновый кислоты 4-аминосалицилат имеет молекулярную формулу I:

Источники информации о свойствах данного соединения не выявлены. Однако известно, что ПАСК действует на микобактерии, устойчивые к изониазиду (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993, т.2, с.372), замедляет процесс ацетиллирования изониазида у быстрых ацеталляторов, ускоряет ликвидацию воспалительных изменений и уменьшает образование фиброза.

Основной фактор развития лекарственной резистентности микобактерии туберкулеза - это неэффективное предыдущее лечение, особенно прерванное и незаконченное. Профилактика лекарственной устойчивости является преимуществом комбинированных противотуберкулезных препаратов, а их применение, в свою очередь, позволяет упростить процедуру терапии для пациентов, снизить вероятность нарушений предписаний врача, и, как следствие, соответственно возрастет статистика ремиссий и выздоровлений.

Целью данного изобретения является расширение арсенала противотуберкулезных лекарственных средств при помощи фармацевтического состава, в основе которого лежит гидразид изоникотиновый кислоты 4-аминосалицилат. При этом полученный состав соответствует требованиям действующей Госфармакопеи XI издания, стабилен при хранении, быстро высвобождает действующее вещество в желудочно-кишечном тракте.

Технической задачей данного изобретения является разработка твердой лекарственной формы препарата для лечения туберкулеза с сохранением всех фармакокинетических свойств активного вещества, пригодной для использования в любых условиях.

Данная задача заявленного изобретения достигается тем, что твердая лекарственная форма препарата для лечения туберкулеза представляет собой таблетку, содержащую в качестве действующего вещества гидразид изоникотиновый кислоты 4-аминосалицилат и целевые добавки. В качестве целевых добавок используют лактозу, кремния диоксид коллоидный, тальк, крахмал (предпочтительнее кукурузный), соль стеариновой кислоты (предпочтительнее стеарат магния) при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Гидразид изоникотиновый кислоты 4-аминосалицилат 43,40-70,00 Лактоза 37,80-12,90 Кремния диоксид коллоидный 1,70-12,90 Тальк 0,80-2,50 Крахмал 1,10-13,40 Соль стеариновой кислоты 2,60-10,70

Выбранные целевые добавки позволяют обеспечить оптимизацию фармацевтических составов заявленного изобретения и получение таблетированных лекарственных форм методом прямого прессования, а получаемые при этом таблетки обладают свойствами, удовлетворяющими требованиям на фармацевтическое средство, т.е. имеют товарный вид без сколов и трещин, обладают достаточной прочностью, хранятся в течение не менее 2-х лет, обеспечивают при этом высокий клинический эффект и удобную дозировку.

Новый фармацевтический состав выполняется в виде твердой лекарственной формы, покрытой оболочкой, желательно в форме таблетки. Наличие оболочки заявленного состава придает, во-первых, стабильность композиции в ходе хранения, во-вторых, улучшает ее внешний вид и органолептические свойства.

В качестве оболочки предлагается композиция на основе поливинилового спирта, талька, полиэтиленгликоля, титана диоксида, приемлемых красителей или готовой смеси марки «Opadry II» фирмы Colorcon, США.

Процесс изготовления таблеток осуществляют методом прямого прессования (Технология лекарственных форм / Под редакцией Ивановой Л.А. - М.: Медицина, 1991, т.2, с.142).

Возможность осуществления предлагаемого изобретения может быть проиллюстрирована на следующих примерах.

Пример 1.

Фармацевтический состав на основе гидразид изоникотиновый кислоты 4-аминосалицилат получают по следующей схеме.

1. Просеивают компоненты (порошки) через сито.

2. Приготавливают массу для таблетирования путем смешивания порошка активного вещества гидразид изоникотиновый кислоты 4-аминосалицилат с порошками целевых добавок при обязательном контроле неоднородной массы для таблетирования.

4. Приготовленную массу в виде смеси порошков таблетируют на ротационном прессе РТМ-41 М до массы 0,220±10% в каждой таблетке, получая таблетки следующего состава.

Состав таблетки Масса компонента Компоненты, входящие в состав таблетки г % Гидразид изоникотиновый кислоты 4-аминосалицилат 0,096 43,48 Лактоза 0,083 37,83 Кремния диоксид коллоидный 0,004 1,74 Тальк 0,002 0,86 Крахмал кукурузный 0,030 13,48 Стеарат магния 0,006 2,61 Масса содержимого таблетки 0,220 100

5. Наносят на таблетки-ядра пленочное покрытие на установке BGB-10 при помощи водной суспензии порошка OPADRY II массовой концентрацией 19%±1%.

Пример 2.

Оценка качества препарата по основным показателям:

а) внешний вид таблеток - отсутствие на поверхности таблеток язв, пор, трещин, наплывов и т.д.

б) распадаемость (определение проводили в соответствии с требованиями ОФС 42-0003-04, используя прибор типа «Лопастная мешалка») - в раствор через 45 мин переходит 70% (Q) гидразида изоникотиновый кислоты 4-аминосалицилата.

в) посторонние примеси (определение проводится методом ВЭЖХ одновременно с количественным определением) - содержание единичной примеси в препарате составляет 1,5%; суммарное содержание примесей в препарате составляет 2,5%.

г) микробиологическая чистота (испытание проводят в соответствии с требованиями ГФ XI, вып.2, с.193 и Изменения №3 (категория 3А)) - в норме.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, в частности к противотуберкулезным фармацевтическим составам. Заявляемый состав включает в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество гидразида изоникотиновый кислоты 4-аминосалицилата и целевые добавки. Целевые добавки представляют собой лактозу, кремния диоксид коллоидный, тальк, крахмал, соль стеариновой кислоты. Фармацевтический состав выполнен в виде таблеток, покрытых оболочкой. Оболочка содержит "Opadry II" фирмы Colorcon или композицию, состоящую из поливинилового спирта, двуокиси титана, талька, полиэтиленгликоля и приемлемых красителей. Противотуберкулезный препарат на основе гидразид изоникотиновый кислоты 4-аминосалицилата имеет срок годности 2 года. 5 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Фармацевтический состав с противотуберкулезным действием, содержащий в качестве активного компонента гидразид изоникотиновой кислоты 4-аминосалицилат и целевые добавки, отличающийся тем, что он содержит эффективное количество гидразида изоникотиновой кислоты 4-аминосалицилат, а в качестве целевых добавок он содержит лактозу, кремния диоксид коллоидный, тальк, крахмал, соль стеариновой кислоты при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Гидразид изоникотиновой кислоты 4-аминосалицилат 43,40-70,00 Лактоза 37,80-12,90 Кремния диоксид коллоидный 1,70-12,90 Тальк 0,80-2,50 Крахмал 1,10-13,40 Соль стеариновой кислоты 2,60-10,70

2. Фармацевтический состав по п.1, отличающийся тем, что в качестве крахмала он содержит преимущественно кукурузный.

3. Фармацевтический состав по п.2, отличающийся тем, что в качестве соли стеариновой кислоты она содержит магниевую или кальциевую соль.

4. Фармацевтический состав по п.3, отличающийся тем, что он выполнен в виде твердой лекарственной формы.

5. Фармацевтический состав по п.4, отличающийся тем, что он выполнен в виде таблеток, покрытых оболочкой.

6. Фармацевтический состав по п.5, отличающийся тем, что оболочка содержит "Opadry II" фирмы Colorcon, США или композицию, состоящую из поливинилового спирта, талька, полиэтиленгликоля, двуокиси титана, приемлемых красителей и составляет до 5% от массы ядра.