БЕЗВОДНЫЙ ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКИЙ ИЛИ КОСМЕТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ, СОДЕРЖАЩИЙ МОЧЕВИНУ Российский патент 2011 года по МПК A61K8/42 A61K31/17 A61Q19/00 A61P17/00 

Изобретение относится к дерматологическому или косметическому препарату в соответствии с родовым понятием первого независимого пункта формулы. Препарат безводен и содержит мочевину.

Мочевина (карбамид, CAS-номер 57-13-6) представляет собой конечный продукт распада белка и поэтому не является поставщиком энергии для большинства патогенных микробов в организме млекопитающих. Мочевина содержится в моче и обладает противомикробным действием. По этой причине в древнем Вавилоне мочу наносили на воспаленные раны. Мочевина также содержится в роговом слое кожи в качестве компонента натурального увлажняющего фактора (NMF), который отвечает за достаточное содержание влаги в роговом слое и приблизительно на 7% состоит из мочевины. Когда в роговом слое содержание мочевины слишком низкое, способность связывать влагу снижается и усиливается трансэпидермальная потеря влаги. Вследствие этого кожа сохнет, шелушится и становится подверженной раздражению. При различных заболеваниях кожи, таких как псориаз, в роговом слое обнаруживается очень низкое содержание влаги. Например, при нейродермите (атопическом дерматите) содержание влаги снижается до 80%. Поэтому имеет смысл непосредственно обеспечить кожу мочевиной.

Мочевина биполярна и поэтому хорошо растворима в воде и способна взаимодействовать с ионными солевыми растворами. Поскольку мочевина не растворима в липидах, ее, в основном, применяют в эмульсиях, причем O/W-эмульсии (масло в воде) быстрее впитываются в кожу, чем W/O-эмульсии (вода в масле). Однако в водосодержащих препаратах мочевина медленно разлагается на двуокись углерода и аммиак. Этот распад можно замедлить посредством хранения при пониженных температурах и/или добавления кислот, например гидроксикислот, таких как гликолевая кислота или молочная кислота, но полностью предотвратить невозможно. Также известны безводные препараты, содержащие мочевину, у которых отсутствует такой недостаток, как распад мочевины. Несмотря на то, что такие препараты впитываются в кожу медленнее, чем эмульсии, они более эффективно повышают содержание влаги в роговом слое. Это объясняется тем, что безводные препараты помимо гидратирующего действия мочевины обладают также окклюзионным действием.

Уже в 1960 году в России Ариевич применил безводный препарат, содержащий мочевину (emplastrum urea), для отслаивания пораженных грибком ногтей (Cutis 25: 605-612, 1980). Содержащий мочевину безводный препарат по Ариевичу содержал 40% мочевины, 25% белого вазелина, 20% ланолина USP, 5% пчелиного воска и 10% силикагеля. Для снижения зернистости препарата мочевину мелко перемалывали.

В патентной заявке GP 2157173 (Rhoem Pharma GmbH, Германия; 1984) описан безводный карандаш, который состоит из мочевины и преимущественно инертных липидов, таких как парафин.

В патентной заявке WO 02/47643 описан безводный, содержащий мочевину, препарат, который содержит вазелин, жидкий парафин и/или микрокристаллический воск. В описании способа указано, что по возможности необходимо работать в безводных условиях, поскольку мочевина, диспергированная в гидрофобной фазе, часто обладает тенденцией к рекристаллизации, что приводит к возникновению на коже отчетливого и неприятного ощущения «наждачной бумаги». Это и могло явиться причиной, по которой такие безводные препараты очень редко встречаются на рынке.

Предполагается, что так называемый эффект «наждачной бумаги» вызван скорее образованием комплексов мочевины с алифатическими соединениями с неразветвленной цепью, а не рекристаллизацией мочевины. Фридрих Бенген уже описал такие комплексы включений или продукты присоединений в публикации DE-12438 (1940). Алифатические углеводороды с неразветвленной цепью, имеющей минимум 6 и максимум 50 атомов углерода, образуют определенные комплексы с мочевиной, тогда как углеводороды, имеющие разветвленную или циклическую структуру, такие комплексы, как правило, не образуют. Эта информация получена из WJ.Zimmerschied et al., «Cristalline Adducts of Urea with Linear Aliphatic Compounds», Ind. Eng. Chem: 42: 1300-1306 (1950).

Также известно, что чем выше концентрация мочевины в препаратах, содержащих мочевину, тем больше вероятность возникновения раздражения кожи.

Целью изобретения является создание безводного дерматологического или косметического препарата, содержащего мочевину, который даже при сравнительно низком содержании мочевины (и поэтому не вызывающий вышеописанные раздражения кожи) способен существенно улучшить влагоудерживающую способность рогового слоя, не вызывая вышеуказанный эффект «наждачной бумаги». В частности, цель изобретения заключается в улучшении ощущений при контакте с кожей (органолептических признаков) известных безводных препаратов, содержащих мочевину, не снижая влияния на влагоудерживающую способность рогового слоя кожи. Это особенно важно, поскольку любой препарат, даже если он дерматологически очень эффективен, может не отвечать каким-либо требованиям и вследствие этого не сможет реализовать свой потенциал, если не будет обладать положительными органолептическими признаками.

Поставленную задачу решали с помощью безводного дерматологического или косметического препарата, содержащего мочевину, который определен в первом независимом пункте формулы изобретения.

Согласно изобретению безводный содержащий мочевину препарат содержит в качестве дополнительного активного вещества фитантриол (CAS-номер 74563-64-7; 3,7,11,15-тетраметилгексадекан-1,2,3-триол) и преимущественно включает гелеобразную мазевую основу, которая, по существу, не содержит неразветвленные углеводороды, имеющие от 6 до 50 атомов углерода, т.е. содержит менее 5 масс.% (предпочтительно менее 2 масс.%) таких углеводородов.

При добавлении фитантриола, который сам по себе повышает влагоудерживающую способность рогового слоя, можно достичь сильного эффекта даже при той концентрации мочевины, которая достаточно низкая для раздражения кожи. Поскольку известно, что фитантриол усиливает абсорбционную восприимчивость кожи к аминокислотам, принимают, что он также усиливает абсорбционную восприимчивость кожи к мочевине, что заключается в дальнейшем преимуществе препарата по настоящему изобретению. Кроме того, фитантриол проявляет высокую растворимость в липидах и не обладает тенденцией к образованию добавочных комплексов с мочевиной благодаря своей разветвленной структуре.

Фитантриол улучшает кожные органолептические признаки посредством снижения адгезии препарата с чужеродными по отношению к коже веществами. Благодаря этому нанесенный на кожу препарат вероятнее всего не смоется и, следовательно, дольше остается на коже. Это дополнительно повышает эффективность как с экологической, так и с экономической точки зрения.

При использовании указанной мазевой основы, которая преимущественно включает по меньшей мере один жидкий разветвленный предпочтительно алифатический углеводород и по меньшей мере один твердый полимерный углеводород (с разветвленными или неразветвленными цепями, имеющими более 50 атомов углерода) предотвращается образование вышеуказанных комплексов мочевины и, следовательно, появление эффекта «наждачной бумаги».

Препарат по настоящему изобретению содержит от 0,1 до 10 масс.%, особенно от 0,2 до 5 масс.%, предпочтительно 2 масс.% фитантриола и от 3 до 50 масс.%, особенно от 3 до 20 масс.%, предпочтительно от 5 до 10 масс.% мочевины.

Препарат по настоящему изобретению может содержать еще дополнительные тонкоизмельченные активные ингредиенты, такие как, например, пигменты или ультрафиолетовые фильтры, и/или растворенные в жидком разветвленном углеводороде косметические или дерматологические вещества.

Фитантриол представляет собой тетраизопреноид. Изопрен представляет собой структурную единицу множества природных соединений, таких как, например, терпены, стероиды или каучук. Изопреноидные компоненты содержатся также в витаминах группы А и в хлорофилле. Фитан встречается в печени, нефтяном сланце и в других отложениях, а также в метеоритах (Kates, М. Biochemistry 1967, 6, 3329). Соответствующий спирт фитантриол представляет собой компонент человеческих ферментов. Кроме того, клеточная стенка археи состоит из простых эфиров фитантриола с глицерином, которые значительно более гидрофобные, чем триглицериды эпидермального барьера млекопитающего.

В качестве жидкого разветвленного углеводорода для мазевой основы препарата по настоящему изобретению подходит, например, изопарафин С11-С13 (Изопар L, Exxon), парафиновое масло (минеральное масло, (CAS-номер 80122-95-1, 8020-83-5 или 8042-47-5), гидратированные полидецены (CAS-номер 25189-70 или 37309-58-3), изододекан (CAS-номер 141-70-8, 13475-82-6 или 31807-55-3), изогексадекан (CAS-номер 4390-04-9 или 60908-77-2), изоэйкозан (CAS-номер 52845-07-5) или смеси из, по меньшей мере, двух указанных углеводородов.

В качестве твердого полимерного углеводорода для мазевой основы препарата по настоящему изобретению подходит, например, полиэтилен (CAS-номер 9002-88-4), полипропилен (CAS-номер 9003-07-0), полибутен (CAS-номер 9003-28-5 или 9003-29-6), полиизобутен (CAS-номер 9003-31-0), полистирол (CAS-номер 9003-53-06), этиленпропилен (CAS-номер 9010-79-1), или соответствующие сополимеры или смеси из, по меньшей мере, двух указанных полимеров.

Жидкий разветвленный углеводород смешивают с твердым полимерным углеводородом. В результате образуется вязкий гель.

Композиция, приведенная в качестве примера, содержит 84 масс.% Изопара L (Exxon), 9 масс.% полиэтилена (например, Luwax A, BASF), 5 масс.% мочевины (фармацевтического качества) и 2 масс.% фитантриола.

Предпочтительный способ получения препарата по настоящему изобретению заключается в добавлении твердого полимерного углеводорода в жидкий разветвленный предпочтительно алифатический углеводород при температуре приблизительно 125°С и в перемешивании смеси до образования прозрачного геля. Далее, вносили тонкоизмельченную мочевину и фитантриол при 110-115°С, то есть при температуре, которая значительно ниже точки плавления мочевины (133°С), и затем при непрерывном перемешивании охлаждали смесь до комнатной температуры. Тонкоизмельченную мочевину можно получать при температуре окружающей среды и при нормальной влажности воздуха без добавления осушающих средств в открытой штифтовой дробилке (например, тип 160 от Alpine Augsburg).

В случае хранения полученного по вышеописанному рецепту препарата при 15-30°С его структура остается полностью гомогенной в течение, по меньшей мере, одного года, даже если для его приготовления применяли коммерчески доступный фитантриол с содержанием воды до 0,5%.

Примеры (состав в масс.%)

Таблица Препарат № 1 сравн. 2 3 сравн. 4 сравн. 5 6 7 8 С11-С13 изопарафин         79       парафиновое масло           79     полидецен               81 изододекан 16 16 16 16         изогексадекан             81   изоэйкозан 65 65 65 65         полиэтилен 12 12 12 12 9 9 12 12 мочевина, тонкоизмельченная 5 5 5 5 10 10 5 5 фитантриол   2     2 2 2 2 глицерил олеат     2           глицерилизостеа-
рат       2        

Для приведенных в вышеуказанной таблице примеров препарата проводили тесты на кожную чувствительность. Определение кожных органолептических признаков препаратов проводили по инструкции Мортена Мэйлгаарда, Гэйл Ванс Сивил и Томаса Kappa («Sensory Evaluation Techniques», 3^е издание 1999, CRC Press, страницы 184-186) и получили следующие результаты:

- Препарат 2, который отличается от препарата 1 только содержанием фитантриола, демонстрирует значительное улучшение органолептического восприятия по сравнению с препаратом 1. Органолептическое восприятие препарата 2 намного лучше, чем органолептическое восприятие соответствующих O/W-эмульсий.

- Сравнительный препарат 3, который вместо фитантриола содержит глицерил олеат, не демонстрирует улучшение органолептического восприятия аналогично сравнительному препарату 1. Фитантриол, который в коммерчески доступной форме содержит 0,5% воды, самопроизвольно образует кубические кристаллографические системы в нанодиапазоне, в которые можно вводить дерматологические добавки, увеличивая их проницаемость. Сравнение препарата 2 со сравнительным препаратом 3, содержащим глицерил олеат, который также образует подобные кубические системы, указывает на то, что улучшение органолептического восприятия, связанное с действием фитантриола, совсем не относится к этим системам.

- Сравнительный препарат 4, в котором, в противоположность препарату 2, фитантриол заменен на глицерилизостеарат, демонстрирует по сравнению со сравнительным препаратом 3 небольшое улучшение органолептического восприятия, которое полностью достигается за счет разветвленной структуры изостеарата.

- Даже препараты с высоким содержанием мочевины (препарат 5 и 6: 10%) при нанесении на лицо не вызывают неприятных побочных эффектов, таких как покалывание или жжение.

- В случае использования препаратов, содержащих низковязкий изопарафин (препарат 5), улучшение органолептического восприятия происходит быстрее, чем при использовании препаратов, содержащих более вязкое парафиновое масло, что приводит к улучшению скольжения при нанесении на кожу и снижению эффекта жирности. Данные результаты достигаются при сравнении препарата 7, содержащего низковязкий изогексадекан, с препаратом 8, содержащим более вязкий полидецен.

Дерматологический или косметический безводный препарат, содержащий мочевину и фитантриол, который применяют для улучшения влагоудерживающей способности рогового слоя. Данный препарат включает гелеобразную основу, в которой, по существу, отсутствуют неразветвленные углеводороды, имеющие от 6 до 50 атомов углерода. Препарат обладает значительно улучшенными кожными органолептическими признаками по сравнению с известными препаратам данного типа, содержащими мочевину. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Безводный дерматологический или косметический препарат, содержащий мочевину, отличающийся тем, что он дополнительно включает фитантриол.

2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что он включает гелеобразную основу, в которой, по существу, отсутствуют неразветвленные углеводороды, имеющие от 5 до 50 атомов углерода.

3. Препарат по п.2, отличающийся тем, что гелеобразная основа включает, по меньшей мере, один жидкий разветвленный углеводород и, по меньшей мере, один твердый полимерный углеводород.

4. Препарат по п.1, отличающийся тем, что мочевина тонко измельчена.

5. Препарат по п.1, отличающийся тем, что концентрация фитантриола в препарате составляет от 0,1 до 10 мас.%.

6. Препарат по п.5, отличающийся тем, что концентрация фитантриола в препарате составляет от 0,2 до 3 мас.%.

7. Препарат по п.1, отличающийся тем, что концентрация мочевины в препарате составляет от 3 до 50 мас.%.

8. Препарат по п.7, отличающийся тем, что концентрация мочевины в препарате составляет от 3 до 20 мас.%.

9. Препарат по п.3, отличающийся тем, что разветвленный алифатический углеводород представляет собой изопарафин С11-С13, парафиновое масло, гидратированный полидецен, изододекан, изогексадекан, изоэйкозан или их смесь, а также что твердый полимерный углеводород представляет собой полиэтилен, полипропилен, полибутен, полиизобутен, полистирол, этиленпропилен, их сополимер или их смесь.

10. Препарат по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно включает добавочные косметические или дерматологические вещества.

11. Препарат по п.10, отличающийся тем, что он дополнительно содержит пигменты или ультрафиолетовые фильтры.

12. Препарат по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что он включает 16 мас.% изодекана, 65 мас.% изоэйкозана, 12 мас.% полиэтилена, 5 мас.% мочевины и 2 мас.% фитантриола.

13. Применение фитантриола для улучшения кожных органолептических признаков безводных дерматологических или косметических препаратов, содержащих мочевину.