МАЗЬ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАН Российский патент 2011 года по МПК A61K9/06 A61K36/42 A61K47/34 A61P17/02 

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины.

Ежегодно в стране регистрируется более 12 млн больных с ушибами, ранами, переломами костей верхних и нижних конечностей, что очень часто приводит к развитию гнойных процессов. Ретроспективный анализ анамнеза развившегося тяжелого гнойного процесса у 15 тыс. больных, переведенных из различных стационаров на лечение в специализированное отделение гнойной хирургии Института хирургии им. А.В.Вишневского РАМН, показал, что одной из ведущих причин было неоправданное использование не только малоэффективного в настоящее время бензилпенициллина, полусинтетических пенициллинов, цефалоспоринов и аминогликозидов I-II поколений, но и неправомерное использование устаревших препаратов для местного лечения ран: гипертонического раствора хлорида натрия, мази Вишневского, ихтиоловой мази, стрептоцидовой, тетрациклиновой, фурациллиновой, гентамициновой мази на жировой основе.

Неправомерность использования устаревших препаратов подтверждается несколькими факторами. Вышеперечисленные препараты для местного лечения ран не обладают необходимой антимикробной активностью, не обеспечивают обезболивающего, осмотического, противоотечного эффекта. Как показывают многочисленные исследования, изменилась структура возбудителей гнойных осложнений ран. Наряду с традиционными грамположительными и грамотрицательными аэробными микроорганизмами значительная доля приходится на анаэробные микроорганизмы, грибы.

Ассоциация аэробов и анаэробов в гнойных посттравматических ранах, пролежнях, у больных с "диабетической стопой" достигает 98,8%. От 80 до 100% выделяемых штаммов нечувствительны к пенициллину, цефалотину, цефазолину, тетрациклину, канамицину, гентамицину. Процесс формирования резистентности микроорганизмов в равной степени распространяется не только на группу антибиотиков, но и на традиционные антисептики, старые мази на ланолин-вазелиновой основе. Так, например, растворы фурациллина, риванола, 3% борной кислоты практически полностью утратили свою антимикробную активность по отношению к основным возбудителям хирургической инфекции. Чувствительность госпитальных штаммов S.aureus, E.coli, B.coli к антисептикам, мазям на жировой основе не превышает 1-5%. Формирование устойчивости микроорганизмов к широко используемым в клиниках старым препаратам диктует необходимость внедрения новых групп лекарственных средств с широким спектром активности не только в отношении аэробного, но и анаэробного компонента, а также строго соответствующих фазе раневого процесса.

Раневой процесс представляет собой сложный комплекс реакций, развивающихся в организме в ответ на повреждение тканей.

Течение раневого процесса условно можно разделить на три основные фазы: I - фаза воспаления; II - фаза регенерации, образования и созревания грануляционной ткани; III - фаза образования и реорганизации рубца.

Приведенная классификация достаточно точно отражает основные этапы течения раневого процесса и позволяет определить патогенетически направленное лечение соответственно фазе заживления раны.

Важно подчеркнуть, что свежие раны до момента полного покрытия их грануляциями способны всасывать токсины, бактерии, продукты распада тканей.

Раны, покрытые грануляциями, практически не обладают всасывающей способностью. В связи с этим в I фазе раневого процесса все лечебные препараты должны обладать высокой осмотической активностью, чтобы обеспечить интенсивный отток эксудата из глубины раны в повязку, антибактериальное воздействие на возбудителей инфекции, отторжение и расплавление некротических тканей и эвакуацию раневого содержимого.

Во II фазе раневого процесса наряду с подавлением остающихся в небольшом количестве микробов или вновь появившихся госпитальных штаммов вследствие нарушения асептики и антисептики в момент перевязок, препарат должен обеспечивать оптимальные условия для роста грануляций. Опыт 90-х годов позволяет сделать некоторые обобщения из практики использования новых групп препаратов для местного лечения гнойных ран мягких тканей.

Необходимо подчеркнуть, что полноценная хирургическая обработка должна быть обязательным компонентом лечения раны. Рана должна быть закрыта в возможно короткие сроки. Это позволяет сократить сроки лечения и получить хороший функциональный результат.

Однако нередки случаи, когда раннее оперативное закрытие раны невозможно без этапа медикаментозного лечения раны с учетом фазы раневого процесса. В подобных ситуациях важен подбор многокомпонентного препарата, высокоактивного в отношении основного возбудителя (как аэробного, так и анаэробного компонента гнойного процесса), обладающего активным некролитическим действием, длительной осмотической активностью или, наоборот, свойствами, направленными на предупреждение высыхания раневой поверхности, на стимуляцию роста грануляций, способствующими формированию эпителия.

В то же время традиционно используемые старые препараты для местного медикаментозного лечения в традиционном его исполнении без учета фазы раневого процесса, видового состава вегетирующей в ране микрофлоры имеют ряд недостатков.

Во-первых, многие старые лекарственные средства, наносимые на повязку в виде растворов (гипертонический раствор хлорида натрия, мочевины, фурациллина, диоксидина), через 2-3 часа высыхают, инактивируются раневым экссудатом. Именно поэтому местное применение растворов различных антимикробных препаратов и ферментов малоэффективно. Для предотвращения высыхания повязки широко применяются мази, содержащие различные антибиотики или антисептики, обычно приготовленные на жировой ланолин-вазелиновой основе.

В силу слабой диффузии препаратов из жировой основы концентрация антимикробного компонента в тканях раны мала, не достигает уровня минимальной подавляющей концентрации (МПК), необходимой для подавления патогенной флоры.

Второй недостаток лечения под повязкой с использованием традиционных препаратов заключается в том, что большинство из них обладают однонаправленностью действия: только осмотическим (гипертонические растворы, однокомпонентные сорбенты), только антибактериальным (антибиотики, антисептики) или, в основном, некролитическим (ферменты).

Профилактика инфекционных осложнений и лечение уже развившихся гнойно-воспалительных процессов в комбустиологии является важным фактором улучшения исхода ожоговой травмы и имеет не только медицинское, но и социально-экономическое значение. Развитие раневой инфекции и удлинение сроков пребывания больного в стационаре на неделю увеличивает стоимость лечения на 10-20%. Основными очагами госпитального инфицирования у обожженных служат некротизированные ткани и обширная раневая поверхность, легкие, кишечник, мочевыводящие пути, места катетерных доступов к центральным сосудам. Главную же опасность при ожоговой болезни представляет раневая инфекция.

Лечение гнойных ран должно соответствовать фазам течения раневого процесса. На современном этапе мало препаратов, пригодных для лечения ран вне зависимости от фазы раневого процесса, например йоддицирин, этоний гель 1%, мазь «мефенат». Но в специальной литературе предупреждается, что указанные препараты следует использовать с осторожностью у пациентов с заболеваниями крови, почек, а также при одновременном приеме антикоагулянтов.

Многие старые лекарственные средства, наносимые на повязку в виде растворов (гипертонический раствор хлорида натрия, мочевины, фурациллина, диоксидина), через 2-3 часа высыхают, инактивируются раневым экссудатом. Именно поэтому местное применение растворов различных антимикробных препаратов и ферментов малоэффективно. Для предотвращения высыхания повязки широко применяются мази, содержащие различные антибиотики или антисептики, обычно приготовленные на жировой ланолин-вазелиновой основе. В силу слабой диффузии препаратов из жировой основы концентрация антимикробного компонента в тканях раны мала, не достигает уровня минимальной подавляющей концентрации (МПК), необходимой для подавления патогенной флоры.

Также недостаток лечения под повязкой с использованием традиционных препаратов заключается в том, что большинство из них обладают однонаправленностью действия: только осмотическим (гипертонические растворы, однокомпонентные сорбенты), только антибактериальным (антибиотики, антисептики).

Полноценная хирургическая обработка должна быть обязательным компонентом лечения раны. Рана должна быть закрыта в возможно короткие сроки. Это позволяет сократить сроки лечения и получить хороший функциональный результат.

Однако нередки случаи, когда раннее оперативное закрытие раны невозможно без этапа медикаментозного лечения раны. В подобных ситуациях важен подбор многокомпонентного препарата, высокоактивного в отношении возбудителей (компонентов гнойного процесса), обладающего активным противовоспалительным и обезболивающим действием, длительной осмотической активностью, направленного на стимуляцию роста грануляций, способствующего формированию эпителия.

Известен состав мази для лечения открытых ран с природными продуктами, который включает (при следующем соотношении компонентов масс):

- Жировой продукт 70-80;

- Прополис 10-15;

- Яичный желток 7-9;

- Вода 3-6

(патент РФ 2082394).

Терапевтические свойства мази состоят в следующем. Жировой продукт, состоящий из сливочного или растительного масла, представляет собой смесь триглицеридов высших насыщенных и ненасыщенных жирных кислот, способствующих регенерации тканей. Кроме триглицеридов они содержат глицерин, фосфатиды, стерины, липохромы, витамины А, Е, F, а также К и D. Прополис в присутствии триглицеридов способен выделять в рану окислительный кислород, что вызывает бактерицидное щадящее действие мази и заживление тканей. Мазь пластична и благодаря содержанию в своей основе яичного желтка обладает повышенной проникающей способностью в биоткани. Яичный желток содержит воду, протеины, липиды, жиры, минеральные вещества и витамины Обладает слабокислой реакцией среды, что благоприятно воздействует на ткани, а также проявляет бактерицидные свойства. Наибольшее воздействие на жизнедеятельность тканей оказывают органические соединения, содержащие липиды, в частности жиры и триглицериды (60,2 62,4%), которые обладают стимулирующими свойствами для регенерации тканей. Содержание минеральных веществ в желтке не велико, в среднем до 10% но при этом в нем находится большое количество микроэлементов (до 50), в том числе фосфор, кальций, магний, железо, калий, натрий, хлор и другие. Однако включение продуктов пчеловодства ограничивает число пациентов в виду их возможной непереносимости.

Известна мазь "Бенина" для лечения гнойных и инфицированных ран различной этиологии, содержащая пихтовое масло, прополис, хвойные смолы, спермацет и жир пингвина. Данный состав имеет высокую терапевтическую эффективность (патент РФ 2058776). Однако он содержит дорогостоящее природное сырье.

Наиболее близким аналогом является патент РФ 2128040, раскрывающий линимент лекарственного препарата, обладающего противовоспалительным, ранозаживляющим и регенеративным действием, содержащий мазевую основу растительного происхождения, аэросил и добавку действующего вещества, который в качестве мазевой основы содержит осадок растительного масла, например осадок масла тыквенных семян, а в качестве действующего вещества он содержит по крайней мере один из группы: сухой экстракт солодкового корня, масло из семян тыквы, густой концентрат масла облепихового, салициловая кислота, метронидазол, облепиховое масло при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Осадок масла тыквенных семян - 50,3-99,0

Аэросил - 0,9-2,5

По крайней мере один компонент из группы:

Сухой концентрат солодкового корня - 6,0-14,0

Масло из семян тыквы - 0,1-18,6

Густой концентрат масла облепихового - 2,0-4,0

Салициловая кислота - 0,4-0,6

Метронидазол - 2,9-3,1

Облепиховое масло - 10,0-18,0

Однако данный линимент не подходит для длительного удерживания на ране и не пригоден для лечения открытых ран.

Задача изобретения - разработка нового препарата на основе стерильного масла из семян тыквы, пригодного для лечения ран вне зависимости от фазы раневого процесса.

Задача решается новым лекарственным средством в форме мази, содержащей масло семян тыквы и основу, выбранную из полиэтиленгликоля 1500 (ПЭГ-1500) и его смеси с полиэтиленгликолем 400 (ПЭГ-400), взятом в количестве до 2% от общей массы композиции, при следующем содержании компонентов в мас.%:

Масло семян тыквы 28-30 ПЭГ-15 00 или его смесь с ПЭГ-400 70-72

Полиэтиленоксиды являются производными окиси этилена и обладают низкой токсичностью и выраженными осмотическими свойствами. В гнойной ране ПЭГ-1500 активно связывает воспалительный эксудат, отдавая его в повязку, с которой жидкость испаряется, а освободившиеся молекулы ПЭГ-1500 вновь присоединяют к себе экссудат, накапливающийся на дне раны. Более мелкие молекулы ПЭГ-400 способны проникать в глубь тканей. Образуя с антибактериальным веществом комплекс, ПЭГ-400 проводит его в ткани раны, где локализуются микробы, - это принципиальное отличие от действия мазей на ланолин-вазелиновой основе, которые способны оказывать антимикробное действие только кратковременно и только на поверхности раны.

В качестве сырья для создания лекарственного препарата в виде мази использовано масло из семян тыквы. Например, может быть использовано масло семян тыквы, которое представляет собой освобожденный от балластных (инертных) веществ препарат «Тыквеол» (патент РФ 2104028).

Репаративные, антиоксидантные, противовоспалительные и бактериостатические свойства масла из семян тыквы доказаны в доклинических и клинических исследованиях. Стерильное масло из семян тыквы стимулирует процессы клеточной регенерации.

В состав мази дополнительно могут быть введены в качестве антимикробных агентов либо димексид, предпочтительно в количестве 10-30 мас.%, либо фурагин, предпочтительно в количестве 0,5-10 мас.%. либо хлоргексидин, предпочтительно в количестве 1-2 мас.%. С целью обезболивающего эффекта в препарат может быть также дополнительно введен тримекаин, предпочтительно в количестве 0,2-2 мас.%.

Способ получения предлагаемого лекарственного средства в форме мази заключается в том, что все ингредиенты предварительно стерилизуют при давлении 0,11 мПа (1,1 кгс/см²) и 120°С±2°С в течение 45 минут, охлаждают до 80°С, производят перемешивание расплавленного ПЭГ-1500 или раздельно расплавленных ПЭГ-1500 и ПЭГ-400, затем добавляют стерилизованное методом многоступенчатой стерильной фильтрации масло семян тыквы.

Изобретение может быть проиллюстрировано ниже представленными примерами.

Примеры составов мази

Таблица 1 Ингредиенты, % Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4 Масло семян тыквы 28 30 28 30 ПЭГ-1500 72 - - - ПЭГ-1500 и   69 56 38 ПЭГ-400   1 2 2 тримекаин - - 1 - димексид - - 10 30 фурагин - - 1 - хлоргексидин - - 2 -

Пример 5. Фармакологические испытания.

Проведенные исследования показали:

- при лечении мазью на основе масла семян тыквы огнестрельных ран, в эксперименте снижается число гнойных осложнений,

- ускоряется очищение раны и заполнение ее грануляционной тканью,

- сокращаются сроки полного заживления на 3-4 суток.

Осмотический эффект новой мази будет продолжаться до 18 часов, что позволит делать перевязки только один раз в сутки, в то время как при использовании 10% хлорида натрия повторные перевязки необходимо выполнять через каждые 3-4 часа, т.к. этому сроку повязка, пропитанная раствором и раневым отделяемым, полностью теряет свою осмотическую способность.

При введении указанных антибактериальных агентов или их смесей можно повысить эффективность мази. Несмотря на интенсивное применение, высокая антимикробная активность димексида и хлоргексидина сохраняется более 20 лет, что указывает на слабый процесс нарастания резистентности к ним госпитальных штаммов.

Установлено, что уровень обсемененности ран аэробной микрофлорой при лечении мазями на ПЭГ-основе снижается ниже критического уровня к 3-5 суткам. Появление грануляций в среднем достигается к 4 суткам, начало эпителизации - к 5 суткам.

Широкий спектр антимикробной активности мази на полиэтиленгликолевой основе, ее высокая и длительная осмотическая активность позволят более чем в 80% случаев в течение 4-5 суток купировать острый гнойный процесс и закончить лечение неосложненных гнойных ран мягких тканей наложением первично-отсроченных швов. При использовании гипертонического раствора хлорида натрия в 90% случаев только в конце 2-3 недели лечения под прикрытием системной антибактериальной терапии удается закрыть рану путем наложения вторичных швов.

Своевременное назначение такого препарата позволяет: быстро ликвидировать острый гнойный процесс; сократить сроки подготовки к заключительному этапу хирургического лечения раны; значительно сократить сроки пребывания больных в стационаре и в значительной группе больных сократить длительность системной антибактериальной терапии.

Новый препарат может применяться для лечения различных ран, в т.ч. послеоперационных, поверхностных, ожоговых ран II и III степени (при подготовке их к дерматопластике), ссадин, трофических язв (медленно заживающих дефектов кожи).

Клинические испытания эффективности влияния ранозаживляющей мази на основе масла семян тыквы при лечении гнойных и огнестрельных ран осложненных раневой инфекцией были проведены в соответствии с методикой и программой клинических испытаний у 30 больных с гнойно-некротическими ранами различной локализацией, в том числе и 2-х раненых, у которых огнестрельные раны осложнились гнойно-восспалительным процессом. Наложение мази по примерам 1-4 осуществляли ежедневно в течение 5-7 дней. Общее состояние больных при применении данного ранозаживляющего средства не изменялось. Мазь использовали во 2-й фазе раневого процесса после очищения раневой поверхности от гнойно-некротических масс.

В результате их использования у всех больных отмечалось появление очагов грануляции и каймы краевой эпителизации в более ранние сроки по сравнению с контрольной группой больных. В последующем травмирующего влияния на грануляции и клинической картины вторичного инфицирования не наболюдалось. Происходило снижение степени микробной обсемененности раневой поверхности на 2-3 порядка. Морфологическая картина биопсийных препаратов характеризовалась исчезновением признаков микроциркуляторных нарушений и отека тканей.

Заявленное изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине и касается средства в форме мази для заживления ран, содержащего в качестве активного компонента масло семян тыквы и основу, выбранную из полиэтиленгликоля 1500 (ПЭГ-1500) и его смеси с полиэтиленгликолем 400 (ПЭГ-400), взятом в количестве до 2% от общей массы композиции. Заявленное средство позволяет сократить сроки заживления ран, в том числе, осложненных гнойной инфекцией. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Лекарственное средство в форме мази для лечения ран, характеризующееся тем, что оно содержит масло семян тыквы и основу, выбранную из полиэтиленгликоля 1500 (ПЭГ-1500) и его смеси с полиэтиленгликолем 400 (ПЭГ-400), взятом в количестве до 2% от общей массы композиции, при следующем содержании компонентов, мас.%: масло семян тыквы 28-30, ПЭГ-1500 или его смесь с ПЭГ-400 70-72.

2. Средство по п.1, характеризующееся тем, что оно содержит дополнительно антимикробный агент, выбранный из группы, включающей димексид, фурагин, хлоргексидин или их смеси.

3. Средство по п.1 или 2, характеризующееся тем, что оно содержит дополнительно тримекаин.

4. Способ получения лекарственного средства в форме мази по п.1, характеризующееся тем, что все ингредиенты предварительно стерилизуют при давлении 0,11 мПа (1,1 кгс/см²) и 120°С±2°С в течение 45 мин, охлаждают до 80°С, производят перемешивание расплавленного ПЭГ-1500 или раздельно расплавленных ПЭГ-1500 и ПЭГ-400, затем добавляют стерилизованное методом многоступенчатой стерильной фильтрации масло семян тыквы.