ГЕТЕРОБИЦИКЛИЧЕСКИЕ КАРБОКСАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗ Российский патент 2011 года по МПК C07D413/12 C07D417/12 C07D417/14 C07D405/12 C07D405/14 C07D409/12 C07D409/14 C07D403/12 C07D403/14 A61K31/506 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым органическим соединениям формулы (I), где R₁ представляет собой Н; галоген; -С₀-С₇алкил-O-R₃; -NR₄R₅; R₂ представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-7алкила, галоген-С_1-7алкила, С_1-7алкокси, галоген-С_1-7алкокси, фенокси, галогена, С_1-7алкилпиперазинил-С_1-7алкила, С₃-С₈-циклоалкила, С_1-7алкилпиперидинил- С_1-7алкила и С_1-7алкилимидазолила; R₃ представляет собой Н или фенил-низший алкил; R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из Н; низшего алкила; низшего алкокси-карбонила и амино; А, В и Х независимо выбраны из C(R₇) или N, при условии, что не более одного из А, В и Х представляют собой N; R₇ представляет собой Н; R₈ представляет собой водород; n равно 0; Y представляет собой О; Z представляет собой C; W отсутствует; К представляет собой N или С, и либо а) если К представляет собой С, связь, показанная волнистой линией (), представляет собой двойную связь, Q выбран из O-N, S-N, O-СН и S-CH, где в каждом случае левый атом О или S присоединен связью, показанной в формуле I к К, правый атом N или углерода (СН) к С связью, показанной прерывистой линией () в формуле I, при условии, что указанная связь, показанная прерывистой линией, представляет собой двойную связь с С; и связь, показанная жирной линией (), представляет собой простую связь; или б) если К представляет собой N, связь, показанная волнистой линией (), представляет собой простую связь; Q представляет собой N=CH, где левый атом N присоединен связью, показанной в формуле I к К, правый атом углерода (СН) к С связью, показанной прерывистой линией () в формуле I, при условии, что указанная связь, показанная прерывистой линией, представляет собой простую связь с С; и связь, показанная жирной линией (), представляет собой двойную связь; или их (предпочтительно фармацевтически приемлемая) соль. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующим действием в отношении протеинкиназ, включающей соединение формулы I или его соль в эффективном количестве и по крайней мере один фармацевтически приемлемый материал носителя. Технический результат - гетероциклические карбоксамиды в качестве ингибиторов киназ. 2 н. и 10 з.п. ф-лы.

1. Соединения формулы I:

где R₁ представляет собой Н; галоген; -С₀-С₇алкил-O-R₃; -NR₄R₅;
R₂ представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-7алкила, галоген-С_1-7алкила, С_1-7алкокси, галоген-С_1-7алкокси, фенокси, галогена, C_1-7алкилпиперазинил-С_1-7алкила, С₃-С₈-циклоалкила, С_1-7алкилпиперидинил-С_1-7алкила и С_1-7алкилимидазолила;
R₃ представляет собой Н или фенил-низший алкил;
R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из Н; низшего алкила; низшего алкокси-карбонила и амино;
А, В и Х независимо выбраны из C(R₇) или N, при условии, что не более одного из А, В и Х представляют собой N;
R₇ представляет собой Н;
R₈ представляет собой водород;
n равно 0;
Y представляет собой О;
Z представляет собой С;
W отсутствует;
К представляет собой N или С, и либо
а) если К представляет собой С, связь, показанная волнистой линией (), представляет собой двойную связь,
Q выбран из O-N, S-N, O-СН и S-CH,
где в каждом случае левый атом О или S присоединен связью, показанной в формуле I к К, правый атом N или углерода (СН) к С связью, показанной прерывистой линией () в формуле I, при условии, что указанная связь, показанная прерывистой линией, представляет собой двойную связь с С;
и связь, показанная жирной линией (), представляет собой простую связь;
или
б) если К представляет собой N, связь, показанная волнистой линией (), представляет собой простую связь,
Q представляет собой N=CH,
где левый атом N присоединен связью, показанной в формуле I к К, правый атом углерода (СН) к С связью, показанной прерывистой линией () в формуле I, при условии, что указанная связь, показанная прерывистой линией, представляет собой простую связь с С;
и связь, показанная жирной линией (), представляет собой двойную связь;
или их (предпочтительно фармацевтически приемлемая) соль.

2. Соединение по п.1 формулы IA:

где X, А, В, R₁ и R₂ являются такими, как определено в п.1, или его соль.

3. Соединение по п.1 формулы IB:

где X, А, В, R₁ и R₂ являются такими, как определено в п.1, или его соль.

4. Соединение по п.1 формулы IC:

где X, А, В, R₁ и R₂ являются такими, как определено в п.1, или его соль.

5. Соединение по п.1 формулы ID:

где X, А, В, R₁ и R₂ являются такими, как определено в п.1, или его соль.

6. Соединение по п.1 формулы IE:

где X, А, В, Y, W, R₁ и R₂ являются такими, как определено в п.1, или его соль.

7. Соединение формулы I по п.1, где
R₁ представляет собой Н; хлор, CH₂OH, СН₂ОСН₂ фенил, NH₂, NHNH₂, NHCH₃ или NHCOOCH₃;
R₂ представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галоген-С_1-7алкила, трифторметокси, С_1-7алкила, фенокси, галогена, С_1-7алкилпиперазинил-С_1-7алкила, С_1-7алкокси, С₃-С₈-циклоалкила, С_1-7алкилпиперидинил-С_1-7алкила и С_1-7алкилимидазолила;
А, В и Х независимо выбраны из C(R₇) или N, при условии, что не более одного из А, В и Х представляют собой N;
R₇ представляет собой водород;
R₈ представляет собой водород;
n равно 0;
Y обозначает О;
Z представляет собой С;
W отсутствует;
К представляет собой N или С, и либо
а) если К представляет собой С, связь, показанная волнистой линией () представляет собой двойную связь,
Q выбран из O-N, S-N, O-СН и S-CH,
где в каждом случае левый атом О или S присоединен связью, показанной в формуле I к К, правый атом N или углерода (СН) к С связью, показанной прерывистой линией () в формуле I, при условии, что указанная связь, показанная прерывистой линией, представляет собой двойную связь с С;
и связь, показанная жирной линией (), представляет собой простую связь;
или
б) если К представляет собой N, связь, показанная волнистой линией (), представляет собой простую связь,
Q представляет собой N=CH,
где левый атом N присоединен связью, показанной в формуле I к К, правый атом углерода (СН) к С связью, показанной прерывистой линией () в формуле I, при условии, что указанная связь, показанная прерывистой линией, представляет собой простую связь с С;
и связь, показанная жирной линией (), представляет собой двойную связь;
или его (предпочтительно фармацевтически приемлемая) соль.

8. Соединение формулы I по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
(3-трифторметилфенил)амид 6-(2-хлорпиримидин-4-илокси)бензо[о]изоксазол-3-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилфенил)амид 6-(2-гидразинопиримидин-4-илокси)бензо[а]изоксазол-3-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилфенил)амид 6-(2-метиламинопиримидин-4-илокси)бензо[d]изоксазол-3-карбоновой кислоты,
(4-фтор-3-трифторметилфенил)амид 6-(пиримидин-4-илокси)бензо[d]изоксазол-3-карбоновой кислоты,
трет-бутиловый эфир {4-[3-(3-трифторметилфенилкарбамоил)бензо[d]изоксазол-6-илокси]пиримидин-2-ил}карбаминовой кислоты,
(3-трифторметилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензо[d]изоксазол-3-карбоновой кислоты,
или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение формулы I по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
(4-фтор-3-трифторметилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензо[d]изотиазол-3-карбоновой кислоты,
метиловый эфир (4-{3-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметилфенилкарбамоил]бензо[а]изотиазол-6-илокси}пиримидин-2-ил)карбаминовой кислоты,
[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметилфенил]амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензо[d]изотиазол-3-карбоновой кислоты,
или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение формулы I по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
(4-фтор-3-трифторметилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,
(3-трифторметоксифенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,
(3-циклопропилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,
(3-изопропилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,
(3,4-диметилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,
(3,5-диметоксифенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,
(4-метил-3-трифторметилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,
(3-трет-бутилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,
(3-феноксифенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты и
[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметилфенил]амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,
метиловый эфир (4-{3-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметилфенилкарбамоил]бензофуран-6-илокси}пиримидин-2-ил)карбаминовой кислоты,
(3-трифторметилфенил)амид 6-(6-бензилоксиметилпиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилфенил)амид 6-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,
(3-трет-бутилфенил)амид 6-(6-бензилоксиметилпиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,
(3-трет-бутилфенил)амид 6-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,
(3-трифторметоксифенил)амид 6-(6-бензилоксиметилпиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,
(3-трифторметоксифенил)амид 6-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,
(3-циклопропил)амид 6-(6-бензилоксиметилпиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,
(3-циклопропил)амид 6-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,
[3-(1,1-дифторэтил)фенил]амид 6-(6-бензилоксиметилпиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,
[3-(1,1-дифторэтил)фенил]амид 6-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,
[4-(1-метилпиперидин-4-илметил)-3-трифторметилфенил]амид 6-(6-бензилоксиметилпиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,
[4-(1-метилпиперидин-4-илметил)-3-трифторметилфенил]амид 6-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,
[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]амид 6-(6-бензилоксиметилпиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,
[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]амид 6-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензофуран-3-карбоновой кислоты,
или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение формулы I по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
(3-трифторметилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,
(4-фтор-3-трифторметилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,
(3-трифторметоксифенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,
(3-циклопропилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,
(3-изопропилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,
(4-трет-бутилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,
(3,4-диметилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,
(3,5-диметоксифенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,
(4-метил-3-трифторметилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,
(3-трет-бутилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,
(3-феноксифенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,
[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметилфенил]амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,
метиловый эфир (4-{3-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметилфенилкарбамоил]бензо[b]тиофен-6-илокси}пиримидин-2-ил)карбаминовой кислоты
и
(3-трифторметилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоты,
(4-фтор-3-трифторметилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоты,
(3-трифторметоксифенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоты,
(4-хлор-3-трифторметилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоты,
(3-трет-бутилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоты,
[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметилфенил]амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоты,
(3-циклопропилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоты,
(3,5-диметоксифенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)пиразоло [1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоты,
(3-трет-бутилфенил)амид 6-(2-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилфенил)амид 6-(2-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,
(3-трифторметоксифенил)амид 6-(2-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,
(3-циклопропилфенил)амид 6-(2-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,
(3-изопропилфенил)амид 6-(2-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,
[3-(1,1-дифторэтил)фенил]амид 6-(2-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,
(4-метил-3-трифторметилфенил)амид 6-(2-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,
(4-трет-бутилфенил)амид 6-(2-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,
[4-(1-метилпиперидин-4-илметил)-3-трифторметилфенил]амид 6-(2-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,
(4-фтор-3-трифторметилфенил)амид 6-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,
(3-трифторметилфенил)амид 6-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,
(3-трифторметоксифенил)амид 6-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,
(3-циклопропилфенил)амид 6-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,
(3-трет-бутилфенил)амид 6-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,
(4-трет-бутилфенил)амид 6-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,
[4-метил-3-трифторметилфенил]амид 6-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,
[4-(1-метилпиперидин-4-илметил)-3-трифторметилфенил]амид 6-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,
или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении протеинкиназ, включающая соединение формулы I или его соль по любому из пп.1-11 в эффективном количестве и по крайней мере один фармацевтически приемлемый материал носителя.