Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

2 440 342

(13)

(51)

МПК

C07D223/18(2006-01-01)

A61K31/55(2006-01-01)

A61P25/28(2006-01-01)

(21) (22)

Заявка

2008142361/04, 2007-03-19

(24)

Дата начала отсчета патента

2007-03-19

(22)

дата подачи заявки

2007-03-19

(45)

опубликовано

2012-01-20

(72)

авторы

Флор АлександерЯкоб-Рётне РоландВостль Вольфганг

(73)

патентообладатели

Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

МАЛОНАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ γ-СЕКРЕТАЗЫ Российский патент 2012 года по МПК C07D223/18 A61K31/55 A61P25/28

Описание патента на изобретение RU2440342C2

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Реферат патента 2012 года МАЛОНАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ γ-СЕКРЕТАЗЫ

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым малонамидным производным формулы (I) и к их фармацевтически подходящим кислотным аддитивным солям, оптически чистым энантиомерам, рацематам или диастереомерным смесям, где А¹ представляет собой -CHR- или -С(O)-; А² представляет собой -С(O)-, и R²/R³ независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, галоген, гидрокси или низший алкокси; или А² представляет собой -О-С(О)-, и R²/R³ независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил; R представляет собой водород или низший алкил, замещенный галогеном; R¹ представляет собой водород, низший алкил или -(CH₂)_n-арил, необязательно замещенный галогеном; R⁴ представляет собой низший алкил, замещенный галогеном; n имеет значение 0, 1 или 2;. Также, изобретение относится к способу получения соединения формулы I, лекарственному средству на основе соединения формулы I и применению соединения формулы I. Технический результат: получены новые малонамидные производные формулы I, обладающие ингибирующим действием в отношении γ-секретазы и полезные при лечении болезни Альцгеймера. 6 н. и 7 з.п. ф-лы.

Формула изобретения RU 2 440 342 C2

1. Соединения общей формулы

где А¹ представляет собой -CHR- или -С(O)-;
А² представляет собой -С(O)-, и
R²/R³ независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, галоген, гидрокси или низший алкокси;
или
А² представляет собой -О-С(О)-, и
R²/R³ независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил;
R представляет собой водород или низший алкил, замещенный галогеном;
R¹ представляет собой водород, низший алкил или -(CH₂)_n-арил, необязательно замещенный галогеном;
R⁴ представляет собой низший алкил, замещенный галогеном;
n имеет значение 0, 1 или 2;
и их фармацевтически подходящие кислотные аддитивные соли, оптически чистые энантиомеры, рацематы или диастереомерные смеси.

2. Соединения формулы I по п.1, где А¹ представляет собой CH₂, A² представляет собой СО, R¹ представляет собой водород или низший алкил.

3. Соединения по п.2, которые представляют собой:
N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,
N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2,2-диметил-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,
N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,
N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метокси-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,
2-гидрокси-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,
2-фтор-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,
2-этокси-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,
(S или R)-2-этокси-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид, эпимер А,
[R или S] 2-этокси-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид, эпимер Б,
2-гидрокси-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид, эпимер А,
2-гидрокси-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид, эпимер Б,
N-[(S)-5-(2-метоксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,
(R)-2-фтор-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,
(S)-2-фтор-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,
N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-N'-(3,3,3-трифторпропил)малонамид,
N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-N'-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)малонамид,
(R)-2-фтор-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)малонамид,
(R)-2-фтор-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(2,2,2-трифторэтил)малонамид,
(R)-2-фтор-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N-(3,3,3-трифторпропил)малонамид,
2-гидрокси-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)малонамид,
(R)-2-гидрокси-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(2,2,2-трифторэтил)малонамид,
(S)-2-гидрокси-N[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(2,2,2-трифторэтил)малонамид,
(R или S)-2-гидрокси-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)малонамид, эпимер А,
(S или R)-2-гидрокси-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)малонамид, эпимер Б,
2-гидрокси-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(3,3,3-трифторпропил)малонамид,
(R или S)-2-гидрокси-N[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(3,3,3-трифторпропил)малонамид, эпимер А и
(S или R)-2-гидрокси-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(3,3,3-трифторпропил)малонамид, эпимер Б.

4. Соединения формулы I по п.1, где А¹ представляет собой СН₂, А² представляет собой O-СО, и R¹ представляет собой водород или низший алкил.

5. Соединения по п.4, которые представляют собой:
(S)-1-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b, d]азепин-7-илкарбамоил]этиловый эфир (2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-[(S)-5-(2-метоксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил] этиловый эфир (2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил]этиловый эфир (3,3,4,4,4-пентафторбутил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил]этиловый эфир (3,3,3-трифторпропил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил]этиловый эфир (2-фторэтил)карбаминовой кислоты или
(S)-1-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил]этиловый эфир (2,2,2-трифторэтил)карбаминовой кислоты.

6. Соединения формулы I по п.1, где А¹ представляет собой CHCF₃, А² представляет собой СО, и R¹ представляет собой водород или низший алкил.

7. Соединение по п.6, которое представляет собой:
2,2-диметил-N-[(S)-6-оксо-5-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-N-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид.

8. Способ получения соединения формулы I по пп.1-7, который включает реакцию соединения формулы

с соединением формулы

с получением соединения формулы

где А¹ и R¹-R⁴ имеют значение, как описано выше, и А² обозначает СО, и при необходимости, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.

9. Способ получения соединения формулы I по пп.1-7, который включает реакцию соединения формулы

с соединением формулы

с получением соединения формулы

где А¹ и R¹-R⁴ имеют значение, как описано выше, и А² обозначает СО, и при необходимости, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли,

10. Способ получения соединения формулы I по пп.1-7, который включает реакцию соединения формулы

с соединением формулы

с получением соединения формулы

где А¹ и R¹-R⁴ имеют значение, как описано выше, и А² обозначает O-СО,
и при необходимости превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.

11. Лекарственное средство, обладающее ингибирующим действием в отношении γ-секретазы, содержащее соединение по любому из пп.1-7 в качестве активного ингредиента, и фармацевтически приемлемые эксципиенты.

12. Лекарственное средство по п.9 для лечения болезни Альцгеймера.

13. Применение соединения по любому одному из пп.1-7 для изготовления лекарственных средств для лечения болезни Альцгеймера.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2012 года RU2440342C2

Способ обработки целлюлозных материалов, с целью тонкого измельчения или переведения в коллоидальный раствор	1923	Петров Г.С.	SU2005A1
Способ обработки целлюлозных материалов, с целью тонкого измельчения или переведения в коллоидальный раствор	1923	Петров Г.С.	SU2005A1
Печь для непрерывного получения сернистого натрия	1921	Настюков А.М. Настюков К.И.	SU1A1
Печь для непрерывного получения сернистого натрия	1921	Настюков А.М. Настюков К.И.	SU1A1
Способ получения 6,7-дигидро-5н-дибенз (с, @ )азепин-7-она	1987	Тигнибидина Лидия Григорьевна Печенкин Алексей Григорьевич Лебедев Анатолий Кириллович Камьянов Вячеслав Федорович Штырова Людмила Александровна	SU1404505A1

RU 2 440 342 C2

Авторы

Флор Александер

Якоб-Рётне Роланд

Востль Вольфганг

Даты

2012-01-20—Публикация

2007-03-19—Подача

название	год	авторы	номер документа
ПРОИЗВОДНЫЕ ЗАМЕЩЕННОГО ДИБЕНЗОАЗЕПИНА И БЕНЗОДИАЗЕПИНА, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ γ-СЕКРЕТАЗЫ	2004	Флор Александер Галлей Гуидо Якоб-Ретне Роланд Китас Эрик Аргириос Петерс Йенс-Уве Востль Вольфганг	RU2356895C2
Способы лечения кохлеарной синаптопатии	2017	Лоррейн, Дэниел, Скотт Пун, Майкл, Мин-Юань Стеббинс, Карин, Джой	RU2757276C2
МАЛОНАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ γ-СЕКРЕТАЗЫ	2004	Галлей Гуидо Гёргле Анник Якобзен Хельмут Китас Эрик Аргириос Петерс Йенс-Уве	RU2330849C2
КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ И СПОСОБ ОЦЕНКИ НЕВОСПРИИМЧИВОСТИ К ЛЕЧЕНИЮ	2011	Бойлан Джон Фредерик Хэ Вэй	RU2587053C2
ПРОИЗВОДНЫЕ МАЛОНАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ГАММА-СЕКРЕТАЗЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА	2005	Флор Александр Якоб-Роэтне Роланд Востль Вольфганг	RU2402538C2
НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 10,11-ДИГИДРО-10-ОКСО-5H-ДИБЕНЗ[B,F]АЗЕПИН-5-КАРБОКСАМИДА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ СУДОРОЖНЫХ СОСТОЯНИЙ	1997	Бенеш Ян Соарес Да Силва Патрисио Мануэл Вьейра Араужо Леармонт Давид Александр	RU2187503C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 10,11-ДИГИДРО-10-ГИДРОКСИ-5H-ДИБЕНЗ/b,f/АЗЕПИН-5-КАРБОКСАМИДА И 10,11-ДИГИДРО-10-ОКСО-5H-ДИБЕНЗ/b,f/АЗЕПИН-5-КАРБОКСАМИДА	2002	Лермонт Дэвид Александер	RU2311411C2
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ КОНДЕНСИРОВАННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ АНТИДИУРЕТИЧЕСКИХ АГЕНТОВ	2005	Питт Гари Роберт Уильям	RU2359969C2
СПОСОБ РАЦЕМИЗАЦИИ (S)-(+) И (R)-(-)-10,11-ДИГИДРО-10-ГИДРОКСИ-5Н-ДИБЕНЗ(b, f)АЗЕПИН-5-КАРБОКСАМИДА И ИХ ОПТИЧЕСКИ ОБОГАЩЕННЫХ СМЕСЕЙ	2004	Лермонт Дэвид Александер	RU2345986C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 10,11-ДИГИДРО-10-ОКСО-5Н-ДИБЕНЗ(b,f)АЗЕПИН-5-КАРБОКСАМИДА	2007	Лермонт Дэвид Александер	RU2449992C2