ЭНТЕРОСОЛЮБИЛЬНАЯ ОБОЛОЧКА Российский патент 2007 года по МПК A61K9/42 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к твердым лекарственным формам, покрытым энтеросолюбильной оболочкой.

Известно покрытие, состоящее из разрушаемого полимерного слоя, составляющего 30-85% от массы таблетки, имеющего толщину 2-3,5 мм и содержащего гидроксипропилметилцеллюлозу, или смесь гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы, или микрокристаллическую целлюлозу с производным эфира целлюлозы, которое получают прессованием, а также из энтеросолюбильного покрытия, составляющего 5-25% от массы таблетки, имеющего толщину около 50-300 мкм и содержащего фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и дистиллированные ацетилированные моноглицериды, которое наносят с использованием системы распыления (патент RU 2138251 С1, А61К 9/20, 9/22, 27.09.1999).

Недостатками известного аналога являются:

- повышенная сложность получения известного покрытия за счет двух разных по агрегатному состоянию исходных компонентов оболочек покрытия и методов их получения;

- ограничение перечня твердых лекарственных форм, пригодных для нанесения известного покрытия, в результате его большой толщины и использования прессования для получения разрушаемого полимерного слоя;

- ограничения перечня активных начал лекарственных средств, пригодных для нанесения известного покрытия за счет возможной инактивации активного начала в процессе получения слоев известного покрытия.

Известна энтеросолюбильная оболочка, имеющая два слоя, первый из которых состоит из пленкообразующего компонента, второй - из пленкообразующего компонента, пластификатора, красителя и технологических добавок. В качестве пленкообразующего компонента известная оболочка может содержать ацетилфталилцеллюлозу или сополимер метакриловой кислоты, в качестве пластификатора - касторовое масло или касторовое масло и полиэтиленоксид, в качестве красителя - двуокись титана, в качестве технологических добавок: тальк и силиконовую эмульсию. Согласно способу покрытия известной оболочкой твердых фармацевтических композиций на предварительно прогретые ядра твердой фармацевтической формы при повышенной температуре распыляют первый раствор, включающий пленкообразующий компонент, затем при повышенной температуре распыляют второй раствор, включающий пленкообразующий компонент, пластификатор, краситель и технологические добавки, с последующим повышением температуры на 15-20°С для их сушки, после чего ядра с нанесенной энтеросолюбильной оболочкой охлаждают. В качестве растворителя в растворах используют смесь спирта и ацетона (патент RU 2214235 С2, А61К 9/30, 20.10.2003).

Недостатками известного прототипа являются:

- ограничение перечня твердых лекарственных форм, пригодных для нанесения известной оболочки, в результате использования касторового масла в качестве пластификатора для получения второго слоя энтеросолюбильной оболочки;

- ограничение перечня активных начал лекарственных средств, пригодных для нанесения известной оболочки за счет возможной инактивации активного начала в процессе длительного прогревания ядра твердой фармацевтической формы вследствие предварительного прогревания ядра твердой фармацевтической формы, повышения температуры при распылении растворов и сушке слоев известной оболочки.

В основу заявляемого изобретения положены задачи разработки термостабильной энтеросолюбильной оболочки для капсул, обеспечивающей заданную дезинтеграцию оболочки в целом и расширение перечня активных начал лекарственных средств, пригодных для нанесения заявляемого покрытия, с включением в этот перечень термолабильных медицинских иммунобиологических препаратов.

Задача решена тем, что энтеросолюбильная оболочка имеет четыре слоя, первый и третий из которых состоят из гидроксипропилцеллюлозы, второй и четвертый - из ацетатфталатцеллюлозы, воска пчелиного и твина-20, при следующем соотношении компонентов в оболочке, мас.%: гидроксипропилцеллюлоза - 2,56-32,0; ацетатфталатцеллюлоза - 35,3-69,6; воск пчелиный - 4,3-8,0; твин-20 - 8,0-47,2. Энтеросолюбильная оболочка в качестве гидроксипропилцеллюлозы может содержать клуцел LF NF в количестве 10-32% от массы оболочки или клуцел GF NF в количестве 2,57-17,4% от массы оболочки или смесь клуцела LF NF и клуцела GF NF в массовом соотношении клуцел LF NF: клуцел GF NF, равном 1:1, при этом количество гидроксипропилцеллюлозы составляет 2,56-32,0% от массы оболочки.

В результате проведенных нами исследований была впервые разработана композиция слоев полимеров, их соотношение, совместно обеспечивающие образование энтеросолюбильной оболочки на капсулах, обладающей оптимальным сочетанием свойств для обеспечения инертности, пластичности, термостабильности, антиадгезивности, заданной дезинтеграции оболочки в целом при расширении перечня активных начал лекарственных средств, пригодных для нанесения заявляемого покрытия, с включением в этот перечень термолабильных медицинских иммунобиологических препаратов.

Техническим результатом заявляемого изобретения является обеспечение заданной дезинтеграции термостабильной оболочки для капсул в целом и расширение перечня активных начал лекарственных средств, пригодных для нанесения заявляемого покрытия, с включением в этот перечень термолабильных медицинских иммунобиологических препаратов.

Сущность изобретения поясняется на следующих примерах, показывающих обеспечение заданной дезинтеграции термостабильной оболочки для капсул в целом и расширение перечня активных начал лекарственных средств, пригодных для нанесения заявляемого покрытия, с включением в этот перечень термолабильных медицинских иммунобиологических препаратов.

Пример 1. Энтеросолюбильная оболочка для капсул с комплексным иммуноглобулиновым препаратом для энтерального применения имела четыре слоя, первый и третий из которых состояли из клуцела LF NF, второй и четвертый - из ацетатфталатцеллюлозы, воска пчелиного и твина-20, при следующем соотношении компонентов оболочки, мас.%: клуцел LF NF - 11,7; ацетатфталатцеллюлоза - 35,3; воск пчелиный - 5,8; твин-20 - 47,2. Капсулы с полученной энтеросолюбильной оболочкой хранили при температуре 30°С в течение 1,5 месяцев. Фармакопейные тесты устойчивости энтеросолюбильной оболочки в кислой среде и распадаемости в щелочной среде проводили в соответствии с требованиями ГФ XI вып.2 (Стр.143-145. Капсулы. Стр.154-159. Таблетки. Распадаемость). Полученная Энтеросолюбильная облочка до и после хранения капсул при температуре 30°С в течение 1,5 месяцев соответствовала требованиям ГФ XI вып.2: время устойчивости полученной энтеросолюбильной оболочки в растворе 0,1 моль/л кислоты хлористоводородной по ГОСТ 3118-77 составило не менее 60 минут, время распадаемости полученной энтеросолюбильной оболочки в растворе натрия гидрокарбоната по ГОСТ 1201-74 рН 7,5-8,0 составило 20 минут. В процессе получения энтеросолюбильной оболочки титр антител комплексного иммуноглобулинового препарата не снижался.

Пример 2. Энтеросолюбильная оболочка для капсул с сухой биомассой бифидобактерий штамм 791 имела четыре слоя, первый и третий из которых состояли из клуцела LF NF, второй и четвертый - из ацетатфталатцеллюлозы, воска пчелиного и твина-20, при следующем соотношении компонентов оболочки, мас.%: клуцел LF NF - 32,0; ацетатфталатцеллюлоза - 48,0; воск пчелиный - 8,0; твин-20 - 12,0. Капсулы с полученной энтеросолюбильной оболочкой хранили при температуре 30°С в течение 1,5 месяцев. Фармакопейные тесты устойчивости энтеросолюбильной оболочки в кислой среде и распадаемости в щелочной среде проводили в соответствии с требованиями ГФ XI вып.2 (Стр.143-145. Капсулы. Стр.154-159. Таблетки. Распадаемость). Полученная энтеросолюбильная оболочка до и после хранения капсул при температуре 30°С в течение 1,5 месяцев соответствовала требованиям ГФ XI вып.2: время устойчивости полученной энтеросолюбильной оболочки в растворе 0,1 моль/л кислоты хлористоводородной по ГОСТ 3118-77 составило не менее 60 минут, время распадаемости полученной энтеросолюбильной оболочки в растворе натрия гидрокарбоната по ГОСТ 1201-74 рН 7,5-8,0 составило 20 минут. В процессе получения энтеросолюбильной оболочки показатель КОЕ бифидобактерий штамм 791 не снижался.

Пример 3. Энтеросолюбильная оболочка для капсул с сухой биомассой ацидофильных лактобактерий (ацилакт) имела четыре слоя, первый и третий из которых состояли из клуцела GF NF, второй и четвертый - из ацетатфталатцеллюлозы, воска пчелиного и твина-20, при следующем соотношении компонентов оболочки, мас.%: клуцел GF NF - 2,57; ацетатфта-латцеллюлоза - 61,54; воск пчелиный - 5,13; твин-20 - 30,76. Капсулы с полученной энтеросолюбильной оболочкой хранили при температуре 30°С в течение 1,5 месяцев. Фармакопейные тесты устойчивости энтеросолюбильной оболочки в кислой среде и распадаемости в щелочной среде проводили в соответствии с требованиями ГФ XI вып.2 (Стр.143-145. Капсулы. Стр.154-159. Таблетки. Распадаемость). Полученная энтеросолюбильная оболочка до и после хранения капсул при температуре 30°С в течение 1,5 месяцев соответствовала требованиям ГФ XI вып.2: время устойчивости полученной энтеросолюбильной оболочки в растворе 0,1 моль/л кислоты хлористоводородной по ГОСТ 3118-77 составило не менее 60 минут, время распадаемости полученной энтеросолюбильной оболочки в растворе натрия гидрокарбоната по ГОСТ 1201-74 рН 7,5-8,0 составило 20 минут. В процессе получения энтеросолюбильной оболочки показатель КОЕ ацидофильных лактобактерий (ацилакт) не снижался.

Пример 4. Энтеросолюбильная оболочка для капсул с сухой биомассой ацидофильных лактобактерий (ацилакт) имела четыре слоя, первый и третий из которых состояли из клуцела GF NF, второй и четвертый - из ацетатфталатцеллюлозы, воска пчелиного и твина-20, при следующем соотношении компонентов оболочки, мас.%: клуцел GF NF - 17,0; ацетатфталатцеллюлоза - 67,0; воск пчелиный - 8,0; твин-20 - 8,0. Капсулы с полученной энтеросолюбильной оболочкой хранили при температуре 30°С в течение 1,5 месяцев. Фармакопейные тесты устойчивости энтеросолюбильной оболочки в кислой среде и распадаемости в щелочной среде проводили в соответствии с требованиями ГФ XI вып.2 (Стр.143-145. Капсулы. Стр.154-159. Таблетки. Распадаемость). Полученная энтеросолюбильная облочка до и после хранения капсул при температуре 30°С в течение 1,5 месяцев соответствовала требованиям ГФ XI вып.2: время устойчивости полученной энтеросолюбильной оболочки в растворе 0,1 моль/л кислоты хлористоводородной по ГОСТ 3118-77 составило не менее 60 минут, время распадаемости полученной энтеросолюбильной оболочки в растворе натрия гидрокарбоната по ГОСТ 1201-74 рН 7,5-8,0 составило 20 минут. В процессе получения энтеросолюбильной оболочки показатель КОЕ ацидофильных лактобактерий (ацилакт) не снижался.

Пример 5. Энтеросолюбильная оболочка для капсул с рекомбинантным интерлейкином-2 имела четыре слоя, первый и третий из которых состояли из смеси клуцела LF NF и клуцела GF NF в массовом соотношении клуцел LF NF: клуцел GF NF равном 1:1, второй и четвертый - из ацетатфталатцеллюлозы, воска пчелиного и твина-20, при следующем соотношении компонентов оболочки, мас.%: смесь клуцела LF NF и клуцела GF NF - 2,56; ацетатфталатцеллюлоза - 61,56; воск пчелиный - 5,12; твин-20 - 30,76. Капсулы с полученной энтеросолюбильной оболочкой хранили при температуре 30°С в течение 1,5 месяцев. Фармакопейные тесты устойчивости энтеросолюбильной оболочки в кислой среде и распадаемости в щелочной среде проводили в соответствии с требованиями ГФ XI вып.2 (Стр.143-145. Капсулы. Стр.154-159. Таблетки. Распадаемость). Полученная энтеросолюбильная облочка до и после хранения капсул при температуре 30°С в течение 1,5 месяцев соответствовала требованиям ГФ XI вып.2: время устойчивости полученной энтеросолюбильной оболочки в растворе 0,1 моль/л кислоты хлористоводородной по ГОСТ 3118-77 составило не менее 60 минут, время распадаемости полученной энтеросолюбильной оболочки в растворе натрия гидрокарбоната по ГОСТ 1201-74 рН 7,5-8,0 составило 20 минут. В процессе получения энтеросолюбильной оболочки активность рекомбинантного интерлейкина-2 не снижалась.

Пример 6. Энтеросолюбильная оболочка для капсул с эритромицином имела четыре слоя, первый и третий из которых состояли из смеси клуцела LF NF и клуцела GF NF в массовом соотношении клуцел LF NF: клуцел GF NF, равном 1:1, второй и четвертый - из ацетатфталатцеллюлозы, воска пчелиного и твина-20, при следующем соотношении компонентов оболочки, мас.%: смесь клуцела LF NF и клуцела GF NF - 16,0; ацетатфталатцеллюлоза - 64,0; воск пчелиный - 8,0; твин-20 - 12,0. Капсулы с полученной энтеросолюбильной оболочкой хранили при температуре 30°С в течение 1,5 месяцев. Фармакопейные тесты устойчивости энтеросолюбильной оболочки в кислой среде и распадаемости в щелочной среде проводили в соответствии с требованиями ГФ XI вып.2 (Стр.143-145. Капсулы. Стр.154-159. Таблетки. Распадаемость). Полученная энтеросолюбильная оболочка до и после хранения капсул при температуре 30°С в течение 1,5 месяцев соответствовала требованиям ГФ XI вып.2: время устойчивости полученной энтеросолюбильной оболочки в растворе 0,1 моль/л кислоты хлористоводородной по ГОСТ 3118-77 составило не менее 60 минут, время распадаемости полученной энтеросолюбильной оболочки в растворе натрия гидрокарбоната по ГОСТ 1201-74 рН 7,5-8,0 составило 20 минут. В процессе получения энтеросолюбильной оболочки активность эритромицина не снижалась.

Пример 7. Энтеросолюбильная оболочка для капсул с сухой биомассой ацидофильных лактобактерий (ацилакт) имела четыре слоя, первый и третий из которых состояли из клуцела GF NF, второй и четвертый - из ацетатфталатцеллюлозы, воска пчелиного и твина-20, при следующем соотношении компонентов оболочки, мас.%: клуцел GF NF - 17,4; ацетатфталатцеллюлоза - 69,6; воск пчелиный - 4,3; твин-80 - 8,7. Капсулы с полученной энтеросолюбильной оболочкой хранили при температуре 30°С в течение 1,5 месяцев. Фармакопейные тесты устойчивости энтеросолюбильной оболочки в кислой среде и распадаемости в щелочной среде проводили в соответствии с требованиями ГФ XI вып.2 (Стр.143-145. Капсулы. Стр.154-159. Таблетки. Распадаемость). Полученная энтеросолюбильная облочка до и после хранения капсул при температуре 30°С в течение 1,5 месяцев соответствовала требованиям ГФ XI вып.2: время устойчивости полученной энтеросолюбильной оболочки в растворе 0,1 моль/л кислоты хлористоводородной по ГОСТ 3118-77 составило не менее 60 минут, время распадаемости полученной энтеросолюбильной оболочки в растворе натрия гидрокарбоната по ГОСТ 1201-74 рН 7,5-8,0 составило 20 минут. В процессе получения энтеросолюбильной оболочки показатель КОЕ ацидофильных лактобактерий (ацилакт) не снижался.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к твердым лекарственным формам, покрытым энтеросолюбильной оболочкой. Согласно изобретению энтеросолюбильная оболочка имеет четыре слоя, первый и третий из которых состоят из гидроксипропилцеллюлозы, второй и четвертый - из ацетатфталатцеллюлозы, воска пчелиного и твина-20, при определенном соотношении компонентов в оболочке. Техническим результатом заявляемого изобретения является обеспечение заданной дезинтеграции оболочки для капсул в целом и расширение перечня активных начал лекарственных средств, пригодных для нанесения заявляемого покрытия, с включением в этот перечень термолабильных медицинских иммунобиологических препаратов. 3 з.п. ф-лы.

1. Энтеросолюбильная оболочка, содержащая пленкообразующие компоненты и пластификатор, для нанесения на твердые фармацевтические композиции, отличающаяся тем, что имеет четыре слоя, первый и третий из которых состоят из гидроксипропилцеллюлозы, второй и четвертый - из ацетатфталатцеллюлозы, воска пчелиного и твина-20 при следующем соотношении компонентов в оболочке, мас.%: гидроксипропилцеллюлоза - 2,56-32,0; ацетатфталатцеллюлоза - 35,3-69,6; воск пчелиный - 4,3-8,0; твин-20 - 8,0-47,2.2. Энтеросолюбильная оболочка по п.1, отличающаяся тем, что в качестве гидроксипропилцеллюлозы она содержит клуцел LF NF в количестве 10-32 мас.% оболочки.3. Энтеросолюбильная оболочка по п.1, отличающаяся тем, что в качестве гидроксипропилцеллюлозы она содержит клуцел GF NF в количестве 2,57-17,4 мас.% оболочки.4. Энтеросолюбильная оболочка по п.1, отличающаяся тем, что в качестве гидроксипропилцеллюлозы она содержит смесь клуцела LF NF и клуцела GF NF в массовом соотношении клуцел LF NF: клуцел GF NF равном 1:1 при этом количество гидроксипропилцеллюлозы составляет 2,56-32,0 мас.% оболочки.