НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ДЕЙСТВУЮЩИЕ КАК ИНГИБИТОРЫ ERK Российский патент 2012 года по МПК C07D231/56 C07D403/12 C07D409/12 C07D413/12 C07D417/12 A61K31/506 A61K31/427 A61K31/428 A61K31/496 A61P35/00 C07D417/14 C07D403/14 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым производным индазола формулы (1.0) или их фармацевтически приемлемым солям и изомерам, которые обладают ингибирующей активностью в отношении ЕКК2. В формуле (1.0):

значения радикалов Q, R¹, R² приведены в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, и к применению соединений формулы (1.0) для производства лекарственного средства для лечения злокачественной опухоли. 3 н. и 62 з.п. ф-лы, 27 табл.

1. Соединение формулы 1.0

или его фармацевтически приемлемые соли и изомеры, где
Q представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из

каждый Q¹ представляет собой кольцо, независимо выбранное из группы, состоящей из фенила и С₅-С₆-гетероарила, содержащего гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из N и S атомов, при условии, что атомы углерода в месте соприкосновения колец не замещены;
Z¹ представляет собой -С(R²⁴)₂-, причем каждый R²⁴ независимо выбран из группы, состоящей из Н или С₁-алкила;
Z² выбран из группы, состоящей из -NH-, -О- и -С(R⁴⁶)₂-;
n равно от 1 до 4;
р равно от 0 до 6;
t равно 0 или 2;
R¹ выбран из группы, состоящей из
(1) -CN,
(5) -N(R¹⁰)₂,
(6) R¹⁰,
(8) -(С(R³⁰)₂)_n-NH-С(O)-R¹⁰,
(10) -(С(R³⁰)₂)_n-NH-С(O)-NH-R¹⁰,
(11)
,
(12) -CF₃,
(13) -С(O)OR¹⁰,
(15) С₂-С₄-алкенила,
(16) -NH-С(O)-R¹⁴,
(17)
,
где каждый R¹⁰ выбран независимо,
(18)

причем каждый R¹⁰ выбран независимо,
(19)

(20) -С(O)-NH-(C(R³⁰)₂)_p-OR¹⁰,
(21) -С(О)N(R¹⁰)₂, причем каждый R¹⁰ выбран независимо,
(23) -С(O)-NH-(C(R³⁰)₂)_n-С(O)-N(R¹⁰)₂,
(25)

(26) фенил-С₂-С₄-алкенила-;
R² выбран из группы, состоящей из
(1) Н,
(2) -CN,
(3) галогена,
(4) С₁-С₄-алкила,
(5) замещенного С₁-С₄-алкила, причем указанный замещенный алкил замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (а) -ОН, (с) -O-С₁-С₄-алкила, замещенного 1-3 атомами F, и (d) -N(R⁴⁰)₂, причем каждый R⁴⁰ независимо выбран из группы, состоящей из (ii) С₁-С₃ алкила и (е) галогена,
(6) С₂-С₄-алкинила,
(7) С₂-С₄-алкенила,
(8) -CH₂R¹¹,
(9) -N(R²⁶)₂,
(10) -OR²³,
(11) -N(R²⁶)C(O)R⁴²,
(14) ,
(16) -S(O)_t-С₁-С₄-алкила,
(17) -С(O)-С₁-С₄-алкила,
(18)

причем каждый алкил выбран независимо из С₁-С₄-алкила,
(19)
,
причем каждый алкил выбран независимо из С₁-С₄-алкила,
(20)
,
причем каждый алкил выбран независимо из С₁-С₄-алкила,
(21)

причем каждый алкил выбран независимо из С₁-С₄-алкила,
(22) -N(R⁴⁸)-С(O)-R⁴⁸, причем каждый R⁴⁸ независимо выбран из группы, состоящей из Н и С₁-С₄-алкила;
каждый из R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из
(1) Н,
(2) С₂-С₄-алкенила,
(4) С₁-С₄-алкила,
(5) замещенного С₁-С₄-алкила,
(14) -С(O)R¹⁰,
(15) фенил-С₅-С₆-гетероарила-, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N и S атомов,
(17) С₅-С₆-гетероарилфенила-, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S и О атомов,
(18) замещенного С₅-С₆-гетероарилфенила-, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N и О атомов,
(20) замещенного фенила,
(21) С₅-С₆-гетероарила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N и S атомов,
(22) замещенного С₅-С₆-гетероарила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N и S атомов,
(23) С₅-С₆-гетероарил-С₅-С₆-гетероарила-, каждый из которых может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N и S атомов,
(25) фениламино-С₅-С₆-гетероарила-, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N и О атомов,
(26) замещенного фениламино-С₅-С₆-гетероарила-, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N и О атомов,
(27) фенил-С₂-С₄-алкинила-,
(29) С₅-С₆-гетероарил-С₂-С₄-алкинила-, содержащего 1 или 2 N атома в качестве гетероатомов,
причем указанные замещенные R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ группы (18), (20), (22) и (26) замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -NH₂, С₁-С₄-алкила, С₂-С₄-алкенила, галогена, -С(O)-NH-R²⁸, -С(O)OR²⁸ и -С(O)R²⁸,
причем указанная замещенная R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ группа (5) замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -NH₂, галогена и -С(O)-NH-R²⁸,
R^5A выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН и -O-С₁-С₄-алкила;
каждый R¹⁰ независимо выбран из группы, состоящей из Н, С₁-С₄-алкила, фенила, С₅-С₆-гетероарила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S и О атомов, С₃-С₆-циклоалкила, С₃-С₆-циклоалкил-С₁-С₄-алкила, С₃-С₆-гетероциклоалкила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О атомов, С₅-С₆-гетероциклоалкенила, содержащего 2 N атома в качестве гетероатомов, замещенного фенила, замещенного С₅-С₆-гетероарила, содержащего 1 N атом в качестве гетероатома, С₅-С₆-гетероарил-С₁-С₄-алкила, содержащего 1 N атом в качестве гетероатома, фенил-С₁-С₄-алкила, замещенного фенил-С₁-С₄-алкила и замещенного С₅-С₆-гетероциклоалкила, содержащего 1 N атом в качестве гетероатома, и причем
указанный R¹⁰ замещенный фенил, замещенный С₅-С₆-гетероарил, замещенный фенил-С₁-С₄-алкил и замещенный С₅-С₆-гетероциклоалкил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (2) -NO₂, (3) -CN, (4) -ОН, (5) -OR²⁰, (6) -OCF₃, (7) С₁-С₄-алкила, замещенного 1-3 независимо выбранными атомами галогена, (8) -С(O)R³⁸, (9) С₁-С₄-алкила, (11) галогена, (13) -С(O)OR³⁸, (14) -С(O)-NH-(C(R³⁰)₂)_n-N(R³⁸)₂, (15) -S(O)_tR³⁸, (16) -С(O)-NH-R³⁸, (17) -NH-С(O)-R³⁸, (19) -NHR²⁰, (20) С₃-циклоалкила и (21) -С(O)R²⁶;
R¹¹ выбран из группы, состоящей из F, -ОН, -CN, -OR¹⁰, -SR¹⁰ и С₅-С₆-гетероарила, содержащего 1-3 N атома в качестве гетероатомов;
R¹⁴ выбран из группы, состоящей из С₁-С₄-алкила, фенила и С₃-циклоалкила;
R²⁰ представляет собой С₁-С₄-алкил;
R²³ выбран из группы, состоящей из Н, С₁-С₄-алкила и фенила;
каждый R²⁶ независимо выбран из группы, состоящей из Н и С₁-С₄-алкила;
R²⁸ представляет собой С₁-С₄-алкил;
каждый R³⁰ независимо выбран из группы, состоящей из Н и С₁-С₄-алкила;
R³⁶ выбран из группы, состоящей из Н, С₁-С₄-алкила и -O-С₁-С₄-алкила;
каждый R³⁸ независимо выбран из группы, состоящей из Н и С₁-С₄-алкила;
R⁴² представляет собой С₁-С₄-алкил;
каждый R⁴⁶ независимо выбран из группы, состоящей из Н и С₁-С₄-алкила.

2. Соединение по п.1, характеризующееся формулой, выбранной из группы, состоящей из
; и
.

3. Соединение по любому из пп.1 или 2, в котором Q выбран из группы, состоящей из 2.1; 2.2; 2.3; 2.4; 2.6 и 2.7.

4. Соединение по любому из пп.1 или 2, в котором Q представляет собой 2.17.

5. Соединение по п.1, в котором Z¹ представляет собой -СН₂-.

6. Соединение по п.3, в котором Q выбран из группы, состоящей из фрагментов 2.1; 2.2 и 2.3.

7. Соединение по п.6, в котором Q выбран из группы, состоящей из фрагментов 2.1; 2.2 и 2.3, и 2.3 выбран из группы, состоящей из
, и .

8. Соединение по любому из пп.1 или 7, в котором каждый из R³, R⁴, R⁶ и R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из Н и С₁-С₄-алкила.

9. Соединение по п.8, в котором каждый из R³, R⁴, R⁶ и R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из Н и метила.

10. Соединение по п.9, в котором каждый из R³, R⁴, R⁶ и R⁷ представляет собой Н.

11. Соединение по п.3, в котором Q выбран из группы, состоящей из фрагментов 2.6 и 2.7.

12. Соединение по п.11, в котором Q выбран из группы, состоящей из фрагментов 2.6 и 2.7, и 2.7 выбран из группы, состоящей из
, и .

13. Соединение по любому из пп.1, 7 или 12, в котором каждый из R³, R⁴, R⁶ и R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из Н и С₁-С₄-алкила.

14. Соединение по п.13, в котором каждый из R³, R⁴, R⁶ и R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из Н и метила.

15. Соединение по п.14, в котором каждый из R³, R⁴, R⁶ и R⁷ представляет собой Н.

16. Соединение по п.15, в котором Q представляет собой 2.1.

17. Соединение по п.15, в котором Q представляет собой 2.3В.

18. Соединение по п.15, в котором Q представляет собой 2.6.

19. Соединение по п.15, в котором Q представляет собой 2.7А.

20. Соединение по п.15, в котором Q представляет собой 2.7В.

21. Соединение по п.1, в котором Q представляет собой 2.17.

22. Соединение по п.1, в котором Q представляет собой 2.17, причем каждый из R³, R⁴, R⁶ и R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из Н и метила.

23. Соединение по п.1, в котором Q представляет собой 2.17, причем каждый из R³, R⁴, R⁶ и R⁷ представляет собой Н.

24. Соединение по любому из пп.16-19 или 20, причем соединение формулы 1.0 представляет собой
.

25. Соединение по п.2, причем соединение формулы 1.0 представляет собой соединение формулы 1.3, а Q выбран из группы, состоящей из 2.1; 2.2 и 2.3, и 2.3 выбран из группы, состоящей из
, и .
и каждый из R³, R⁴, R⁶ и R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из Н и С₁-С₄-алкила.

26. Соединение по п.25, в котором R³, R⁴, R⁶ и R⁷ выбраны из группы, состоящей из Н и метила.

27. Соединение по п.26, в котором Q выбран из группы, состоящей из 2.1 и 2.3В.

28. Соединение по п.27, в котором Q представляет собой 2.1, а каждый из R³, R⁴, R⁶ и R⁷ представляет собой Н.

29. Соединение по п.2, причем соединение формулы 1.0 представляет собой соединение формулы 1.3, а Q выбран из группы, состоящей из 2.6 и 2.7, и 2.7 выбран из группы, состоящей из
, и ,
и каждый из R³, R⁴, R⁶ и R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из Н и С₁-С₄-алкила.

30. Соединение по п.29, в котором R³, R⁴, R⁶ и R⁷ выбраны из группы, состоящей из Н и метила.

31. Соединение по п.30, в котором Q выбран из группы, состоящей из 2.6, 2.7А и 2.7В.

32. Соединение по п.31, в котором Q представляет собой 2.6, а каждый из R³, R⁴, R⁶ и R⁷ представляет собой Н.

33. Соединение по п.32, в котором Q представляет собой 2.7А, а каждый из R³, R⁴, R⁶ и R⁷ представляет собой Н.

34. Соединение по п.33, в котором Q представляет собой 2.7В, а каждый из R³, R⁴, R⁶ и R⁷ представляет собой Н.

35. Соединение по п.1, в котором Q выбран из группы, состоящей из
(А)

(В)
;
замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящими из групп R³, при условии, что указанные один или два заместителя не являются Н;
(С)
,
замещенного одной или двумя С₁-С₄-алкильными группами;
(D)
,
замещенного одной или двумя метильными группами;
(Е)
,
замещенного одной метильной группой; и
(F)

36. Соединение по п.1, в котором Q выбран из группы, состоящей из
(А)
,
замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящими из групп R³, при условии, что указанные один или два заместителя не являются Н;
(В)
,
замещенного одной или двумя С₁-С₄-алкильными группами;
(С)
,
замещенного одной или двумя метильными группами;
(D)
,
замещенного одной метильной группой.

37. Соединение по любому из пп.1 или 2, в котором R¹ выбран из группы, состоящей из

38. Соединение по п.1, в котором R¹ представляет собой фенил.

39. Соединение по п.1, в котором R¹ представляет собой С₅-С₆-гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S и О атомов, или замещенный С₅-С₆-гетероарил, содержащий 1 N атом в качестве гетероатома.

40. Соединение по любому из пп.1 или 2, в котором R⁵ выбран из группы, состоящей из

41. Соединение по любому из пп.1 или 7, в котором R¹ выбран из группы, состоящей из

R⁵ выбран из группы, состоящей из

42. Соединение по п.41, в котором R¹ выбран из группы, состоящей из
, и .

43. Соединение по п.1, в котором R² выбран из группы, состоящей из
-С≡СН, -ОСН₃ и -CH₂OCH₃

44. Соединение по п.41, в котором Q выбран из группы, состоящей из 2.1; 2.2 и 2.3, и 2.3 выбран из группы, состоящей из
, и ,
а каждый из R³, R⁴, R⁶ и R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из Н и С₁-С₄-алкила.

45. Соединение по п.44, в котором каждый из R³, R⁴, R⁶ и R⁷ представляет собой Н.

46. Соединение по п.45, в котором Q представляет собой 2.1.

47. Соединение по п.41, в котором Q выбран из группы, состоящей из 2.6 и 2.7, и 2.7 выбран из группы, состоящей из
, и ,
а каждый из R³, R⁴, R⁶ и R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из Н и С₁-С₄-алкила.

48. Соединение по п.47, в котором каждый из R³, R⁴, R⁶ и R⁷ представляет собой Н.

49. Соединение по п.48, в котором Q представляет собой 2.6.

50. Соединение по п.48, в котором Q представляет собой 2.7В.

51. Соединение по п.41, в котором Q представляет собой 2.17, а каждый из R³, R⁴, R⁶ и R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из Н и С₁-С₄-алкила.

52. Соединение по п.1, в котором Q представляет собой
.

53. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

54. Соединение по п.1, характеризующееся формулой
.

55. Соединение по п.1, характеризующееся формулой
.

56. Соединение по п.1, характеризующееся формулой
.

57. Соединение по п.1, характеризующееся формулой
.

58. Соединение по п.1, характеризующееся формулой
.

59. Соединение по п.1, характеризующееся формулой
.

60. Соединение по п.1, характеризующееся формулой
.

61. Соединение по п.1, характеризующееся формулой
.

62. Соединение по п.1, характеризующееся формулой

63. Соединение по п.1, характеризующееся формулой

64. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении ERK2, содержащая в терапевтическом количестве, по меньшей мере, одно соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

65. Применение, по меньшей мере, одного соединения по любому из пп.1-63 для производства лекарственного средства для лечения злокачественной опухоли.