ЛЕКАРСТВЕННАЯ ПЛЕНКА ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ, СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2012 года по МПК A61K9/00 A61K47/10 A61K47/38 A61P17/02 

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтической промышленности, и касается состава, изготовления и применения специальных лекарственных форм.

Известно, что лекарственные пленки представляют собой пластинки, изготовленные из растворимого полимера, содержащего дозированное количество лекарственного средства. Лекарственные пленки позволяют пролонгировать действие лекарственных средств, более точно дозировать их количество, уменьшать расход и токсичность действия лекарственного препарата и тем самым сократить продолжительность лечебного курса и минимизировать побочные эффекты.

Известен способ получения лекарственных желатиновых пленок, который включает формирование гелеобразной желатин-глицериновой основы, введение в нее водных, масляных, спиртовых растворов и суспензий лекарственных синтетического, растительного или минерального происхождения. Соотношение желатина к глицерину составляет 1:5. Формирование пленок осуществляют путем разрезания застывшей или выливания в формы расплавленной массы. Далее пленки сушат принудительной вентиляцией при температуре 25-28°С [1].

Наиболее близкой по технической сущности к предлагаемой является известная лекарственная фитопленка, содержащая пленкообразователь (желатин), пластификатор (глицерин), водно-спиртовое извлечение лекарственных растений и очищенную воду. Известная лекарственная фитопленка [2] имеет следующее соотношение компонентов, мас.%:

водно-спиртовые извлечения 8-30 желатин 2,4-6 метилцеллюлоза (МЦ) 1-5 диметилсульфоксид (ДМСО) 0,1-3,5 глицерин 0,5-4,0 поливинилпирролидон (ПВП) 0,1-2 вода очищенная до 100

Способ изготовления известной лекарственной фитопленки осуществляют следующим образом. Водные растворы пленкообразователей готовят раздельно, так как желатин набухает в холодной воде, а МЦ - в горячей и растворяются при нагревании и на холоду соответственно. К раствору МЦ добавляют раствор, состоящий из ДМСО, глицерина и ПВП, гомогенизируют, добавляют водно-спиртовые извлечения лекарственных растений и снова перемешивают. Добавляют раствор желатина при температуре смеси 37-40°С и перемешивают. Для удаления воздуха из приготовленной массы - при этой же температуре - прибавляют 30 мл 40%-ного этанола, смесь выдерживают в открытой емкости в течение 1 ч. По истечении указанного времени массу медленно перемешивают и разливают на стеклянные подложки, предварительно обезжиренные спиртом [2].

Способ применения известной лекарственной фитопленки заключается в нанесении ее на слизистую полости рта, в использовании в гинекологии и дерматологии для профилактики и лечения воспалительных заболеваний слизистой и кожных покровов организма [2].

К недостаткам известного состава фитопленки, как и аналогичной, следует отнести быстрое высвобождение лекарственного вещества - 300 минут.

К недостаткам способа изготовления известной пленки также следует отнести и ограниченную возможность его использования, так как в качестве лекарственных субстанций используют только водно-спиртовые вытяжки лекарственных трав.

К недостаткам известного и аналогичного способов использования лекарственных фитопленок относится и ограниченный спектр их использования - только наружное применение, в частности лечение воспалительных заболеваний слизистых оболочек и кожных покровов организма.

Задачей заявляемого изобретения является разработка состава лекарственной пленки пролонгированного действия, способа ее изготовления и способа применения.

Техническим результатом настоящего предложения является обеспечение возможности получения лекарственной пленки, пригодной для парентерального введения, способной медленно растворяться в условиях in vivo с постепенным, в течение 3 суток, высвобождением действующего вещества; пленки ареактогенной, не нарушающей межклеточные взаимодействия в ране и не препятствующей сращению краев раны между собой.

Лекарственная пленка пролонгированного действия содержит основные компоненты - желатин и глицерин, вспомогательный компонент - метилцеллюлозу, лекарственные раствор или суспензию и этанол.

Отличие заявляемой лекарственной пленки заключается в том, что в качестве основного компонента она дополнительно содержит агар-агар.

Основное отличие предлагаемой лекарственной пленки пролонгированного действия заключается в соотношении компонентов, входящих в ее состав, мас.ч.:

30%-ный водный раствор желатина 30 5%-ный водный раствор метилцеллюлозы 30 40%-ный этанол 30 30%-ный водный раствор агар-агара 5 Глицерин 2,5 Лекарственный раствор или лекарственная суспензия 2,5

Способ изготовления лекарственной пленки пролонгированного действия по п.1 путем смешивания желатина, глицерина, метилцеллюлозы и лекарственного раствора и последующего добавления 40%-ного этилового спирта, выдерживания в течение 30 минут на водяной бане при температуре 40°С, выливания в форму, высушивания и разрезания на пластинки требуемого размера.

Отличие заявляемого способа заключается в том, что основные компоненты готовят раздельно в виде водных растворов: 30%-ный раствор желатина, 5%-ный раствор метилцеллюлозы и 30%-ный раствор агар-агара.

Отличительным приемом предлагаемого способа изготовления лекарственной пленки является то, что основные компоненты смешивают при температуре 40°С, после чего к смеси основных компонентов добавляют глицерин и тщательно размешивают. Полученную смесь нагревают до 40°С и добавляют в нее лекарственный раствор или лекарственную суспензию, снова перемешивают и добавляют 40%-ный этанол, перемешивают и выдерживают в течение 30 минут на водяной бане при температуре 40°С.

Отличие заявляемого способа изготовления также заключается и в том, что полученную массу разливают в полистироловые формы, предварительно обезжиренные спиртом, и сушат потоком холодного воздуха 30 минут. Досушивание проводят при комнатной температуре до остаточной влажности 10%. Отличительным приемом заявляемого способа также является и то, что отделенные от основы и подсушенные пленки перфорируют с нанесением отверстий диаметром 1 мм и шагом перфорации 3 мм. После этого перфорированную пленку разрезают на пластинки требуемого размера и подвергают низкотемпературной стерилизации.

Готовую лекарственную пленку герметично упаковывают в стерильную полиэтиленовую оболочку.

Отличие способа применения предлагаемой лекарственной пленки пролонгированного действия заключается в том, что лекарственную пленку вводят парентерально, однократно.

Проведенный сопоставительный анализ заявляемого технического решения с прототипом позволяет сделать вывод о соответствии заявляемого технического решения критерию изобретения «новизна».

Заявляемое техническое решение обеспечивает достижение усматриваемого заявителем технического результата, а именно - обеспечение возможности получения лекарственных пленок, пригодных для парентерального применения, способных медленно, в течение 3 суток, растворяться в условиях in vivo с постепенным высвобождением действующего вещества, ареактогенных пленок, не нарушающих межклеточные взаимодействия в ране и не препятствующих сращению краев раны между собой. Получаемые лекарственные пленки обладают способностью к длительному хранению с сохранением лечебных свойств (минимум 1 год) и твердой формы при хранении при +4-6°С.

Изложенное позволяет сделать вывод о соответствии предлагаемого технического решения критерию «изобретательский уровень».

Лекарственная пленка, способ ее изготовления и применения, составляющий заявляемое изобретение, предназначен для использования в медицине и фармацевтической промышленности. Возможность его осуществления подтверждена описанными в заявке приемами и средствами.

Вышеизложенное дает основание считать, что заявляемое техническое решение соответствует критерию изобретения «промышленная применимость».

Осуществление заявляемого технического решения поясняется примерами конкретного выполнения. Приведенные ниже примеры служат для иллюстрации, но не ограничивают данное изобретение.

Пример 1.

Изготовлена лекарственная пленка следующего состава. Из раздельно приготовленных водных растворов 30%-ного желатина, 5%-ной метилцеллюлозы и 30%-ного водного раствора агар-агара приготовили смесь: 30 частей 30%-ного раствора желатина: 30 частей 5%-ной метилцеллюлозы: 5 частей 30%-ного водного раствора агар-агара. Подготовленные основные компоненты смешали при температуре 40°С, затем к смеси основных компонентов добавили 2.5 части глицерина и тщательно размешали. Полученную смесь нагрели до 40°С и добавили в нее водный раствор лекарственного раствора «А» - 2.5 части, снова перемешали и добавили 40%-ный этанол - 30 частей, перемешали и выдержали в течение 30 минут на водяной бане при температуре 40°С. Полученную массу разлили в полистироловые формы, предварительно обезжиренные спиртом, высушили потоком холодного воздуха в течение 30 минут, досушили при комнатной температуре до остаточной влажности 10%. Пленки отделили от основы, перфорировали отверстиями диаметром 1 мм с шагом перфорации 3 мм и затем металлическими лезвиями рассекли на полоски 30×5 мм. Готовые лекарственные пленки подвергли низкотемпературной стерилизации этиленоксидом в течение 5 часов. Каждую пленку упаковали в полиэтиленовую оболочку и герметично закрыли. Упакованные пленки до использования хранили в холодильнике при температуре +4-6°С.

Определение скорости и длительности выделения действующего вещества из лекарственной пленки проводили следующим образом. В пробирки с 0.5 мл 0.9% раствора NaCl помещали по одной пластинке 30×5 мм, герметично закрывали и помещали в термостат при температуре 40°С. Через 2, 6, 24, 48 и 72 часа проводили отбор проб. Физиологический раствор замещали свежей порцией 0.5 мл 0.9% раствора NaCl. В каждой пробирке определяли концентрацию действующего вещества «А» при помощи иммуноферментного анализа.

Визуально установлено следующее:

- через 2 часа инкубации в термостате пленка набухшая, но сохраняет свою форму;

- через 6 часов пленка имела вид плотного геля;

- через 24 часа - пленка частично растворена;

- через 48 часов растворена ¹/₂ часть пленки;

- через 72 часа достигнуто полное растворение пленки.

Изменение концентрации действующего вещества «А» в пробах представлено на фигуре 1. Так, концентрация вещества «А» в пробе через 2 и 6 часов инкубации составила 82.22 и 75.76 мкг/мл соответственно. В дальнейшем наблюдалось более медленное высвобождение действующего вещества, которое происходило почти с постоянной скоростью. Так, через 1, 2 и 3 суток инкубации концентрация действующего вещества «А» составила 35.56-37.78 мкг/мл.

Полученные данные свидетельствуют о постепенном растворении лекарственной пленки, т.е. о высвобождении действующего вещества «А» в течение 3 суток.

Пример 2.

Для испытания ареактогенности основы лекарственной пленки была изготовлена пленка, в которой вместо лекарственного средства «А» был введен 0.9%-ный водный раствор NaCl - 2.5 части. В остальном состав и способ изготовления пленки аналогичен, описанному в примере 1.

Провели моделирование кожно-мышечной раны. Эксперимент проведен на 18 самцах крыс (линия Wistar) весом 220-250 г в возрасте 9 мес. Эксперимент на животных выполняли в соответствии с правилами гуманного обращения с животными, которые регламентированы «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных» (Приложение к приказу Министерства здравоохранения СССР от 12.08.1977 г. №755).

Животные были разделены на 2 группы. Группе 1 в стерильных условиях наносили кожно-мышечную рану длиной 4 см по паравертебральной линии, в рану вводили перфорированную пленку, рану ушивали. Область раны исследовали через 1, 3 и 30 суток после операции. Использован метод световой микроскопии. Выявлено, что выраженность отека, нейтрофильной инфильтрации на 1-е сутки, плотность грануляционной ткани на 3-и сутки и выраженность развития соединительной ткани на 30-е сутки в группах 1 и 2 достоверно не отличались. На гистологических препаратах (фиг.2) имплантированная пластина 1 прослеживалась на сроках до 3-х суток включительно, при этом вокруг пластины отсутствовала инфильтрация и соединительнотканная капсула, пластина выглядит в виде аморфной массы.

Полученные данные позволяют считать, что предлагаемая основа для изготовления лекарственной пленки ареактогенна и пригодна для парентерального введения лекарственных средств.

Таким образом, предлагаемый состав лекарственной пленки, способ ее получения и использования позволяет получать лекарственные пленки длительного действия для парентерального применения. Данный способ может быть использован в медицине и фармацевтической промышленности.

Источники информации

1. Способ получения лекарственных желатиновых пленок: пат. 2333746 Рос. Федерация: МПК А61К 9/40 / Фурина Е.А., Новиков Ю.Т; Фурин В.А., Сулычева Н.Ю. Патентообладатели Фурин В.А., Сулычева Н.Ю. - 2003131089/15; заявл. 23.10.03; опубл. 20.09.08 г. Бюл. №26.

2. Способ получения лекарственной фитопленки: пат. №2155071 Рос. Федерация: МПК⁷ А61К 47/34, А61К 9/00, А61К 47/34, А61К 47/32, А61К 47/20, А61К 47/10, А61К 35/78, А61Р 17/02, А61Р 37/00 / Мизина П.Г., Куркин В.А., Косарев В.В. и др.; патентообладатель Мизина П.Г. - 99117395/14; заявл. 10.08.99; опубл. 27.08.00.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к лекарственной пленке пролонгированного действия. Лекарственная пленка пролонгированного действия, содержащая субстанцию лекарственного средства, желатин в виде 30%-ного водного раствора, глицерин, метилцеллюлозу в виде 5%-ного водного раствора, агар-агар в виде 30%-ного водного раствора и 40% этанол, взятые в определенном количестве. Способ изготовления лекарственной пленки пролонгированного действия. Способ применения лекарственной пленки пролонгированного действия. Вышеописанная лекарственная пленка растворяется в течение 3 суток с постепенным высвобождением действующего вещества, пленка ареактогенна, не нарушает межклеточные взаимодействия в ране и не препятствует сращению краев раны между собой. 3 н.п. ф-лы, 2 ил., 2 пр.

1. Лекарственная пленка пролонгированного действия, содержащая субстанцию лекарственного средства, желатин, глицерин, метилцеллюлозу и 40%-ный этанол, отличающаяся тем, что она содержит желатин виде 30%-ного водного раствора, метилцеллюлозу в виде 5%-ного водного раствора и дополнительно агар-агар в виде 30%-ного водного раствора при следующем соотношении компонентов, мас. ч.:
30%-ный водный раствор желатина 30 5%-ный водный раствор метилцеллюлозы 30 40%-ный этанол 30 30%-ный водный раствор агар-агара 5 глицерин 2,5 субстанция лекарственного средства 2,5,

2. Способ изготовления лекарственной пленки пролонгированного действия по п.1 путем смешивания желатина, глицерина, метилцеллюлозы и субстанции лекарственного средства с последующим добавлением 40%-ного этилового спирта, выдерживания в течение 30 мин на водяной бане при температуре 40°С, выливания в форму, высушивания и разрезания на пластинки требуемого размера, отличающийся тем, что предварительно компоненты готовят раздельно в виде водных растворов: 30%-ный раствор желатина, 5%-ный раствор метилцеллюлозы и 30%-ный раствор агар-агара, подготовленные компоненты смешивают при температуре 40°С, добавляют к ним глицерин, тщательно размешивают, полученную смесь нагревают до 40°С и добавляют в нее субстанцию лекарственного средства, снова перемешивают и добавляют 40%-ный этанол, перемешивают, после выдерживания на водяной бане полученную массу разливают в полистироловые формы и сушат потоком холодного воздуха в течение 30 мин, досушивают при комнатной температуре до остаточной влажности 10%, подсушенные пленки отделяют от основы и перфорируют с нанесением отверстий диаметром 1 мм и шагом перфорации 3 мм, после чего перфорированную пленку разрезают на пластинки требуемого размера и подвергают низкотемпературной стерилизации, далее лекарственную пленку герметично упаковывают в стерильную полиэтиленовую оболочку, при этом субстанция лекарственного средства представляет собой раствор или суспензию.

3. Способ применения лекарственной пленки пролонгированного действия по п.1, отличающийся тем, что лекарственную пленку вводят парентерально однократно.