БИЦИКЛИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ГАММА-АМИНОКИСЛОТЫ Российский патент 2012 года по МПК C07C229/28 C07C323/58 A61K31/195 A61K31/215 A61P25/00 

Область техники

Настоящее изобретение относится к бициклическому производному γ-аминокислоты или его фармакологически приемлемой соли. В частности, настоящее изобретение относится к соединению, имеющему активность в качестве лиганда α₂δ, и сродство к субъединице α₂δ зависимых от напряжения кальциевых каналов, или его фармакологически приемлемой соли. Настоящее изобретение, кроме того, относится к фармацевтической композиции, содержащей данное соединение или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Предшествующий уровень техники

Было показано, что соединения, которые проявляют высокое сродство связывания с субъединицей α₂δ зависимых от напряжения кальциевых каналов, эффективны для лечения, например, нейропатической боли (см., например, не патентные документы 1 и 2). В данном контексте, нейропатическая боль относится к хронической боли, вызванной повреждением нервной ткани или тому подобной патологией, и представляет собой заболевание, которое значительно нарушает качество жизни, причем это достигает такой степени, что пациенты страдают депрессией, вызванной приступами сильных болей.

В настоящее время известны несколько типов лигандов α₂δ в качестве терапевтических лекарственных средств, применяемых по поводу такой нейропатической боли. Примеры лигандов α₂δ включают габапентин и прегабалин. Лиганды α₂δ, такие как указанные соединения, могут применяться для лечения эпилепсии и нейропатической боли или подобной патологии (например, патентный документ 1).

Однако сообщалось, что, по собственным оценкам пациентов, эффективность габапентина при лечении постгерпетической невралгии составляет, например, 60% (см., например, не патентный документ 3), а эффективность прегабалина при лечении болезненной диабетической нейропатиии составляет, по собственным оценкам пациентов, приблизительно 50% (см., например, не патентный документ 4).

Другие соединения описаны, например, в патентных документах 2, 3 и 4. Однако соединения, описанные в этих патентных документах, представляют собой, главным образом, бициклические насыщенные углеводородные соединения, которые очевидным образом отличаются от соединений по настоящему изобретению.

Патентный документ 1: Материалы патента WO 04/006836

Патентный документ 2: Материалы патента WO 99/21824

Патентный документ 3: Материалы патента WO 01/28978

Патентный документ 4: Материалы патента WO 02/085839

Не патентный документ 1: J Biol. Chem. 271 (10): 5768-5776, 1996

Не патентный документ 2: J Med. Chem. 41: 1838-1845, 1998

Не патентный документ 3: Acta Neurol. Scand. 101:359-371, 2000

Не патентный документ 4: Drugs 64 (24): 2813-2820, 2004.

Описание изобретения

Задачи, которые предстоит решить изобретением

Большое значение при лечении имело бы предоставление соединения, имеющего больший терапевтический эффект, чем эффект соединений, обладающих активностью в качестве лиганда α₂δ, обычно применяемых при лечении.

Таким образом, целью настоящего изобретения является предоставление бициклического производного γ-аминокислоты, обладающего высокой активностью в качестве лиганда α₂δ, или его фармакологически приемлемой соли, фармацевтической композиции, оказывающей выраженный терапевтический и/или профилактический эффект на боль или расстройства, такие как те, в которые вовлечена центральная нервная система, и промежуточного соединения для получения бициклического производного γ-аминокислоты.

Средства для решения поставленных задач

Настоящее изобретение относится к:

(1) соединению, представленному общей формулой (I) или его фармакологически приемлемой соли:

где

каждый R¹, R², R^2', R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R^8' независимо представляет атом водорода, атом галогена или C1-C6 алкильную группу, или R² и R^2' вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C3-C7 циклоалкильную группу; и

R³ представляет атом водорода, атом галогена или C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкилгалогенидную группу, гидрокси-C1-C6 алкильную группу, сульфанил-C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильную группу, C2-C6 алкенильную группу, C2-C6 алкинильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 алкилсульфанильную группу, C1-C6 алкилсульфанил-C1-C6 алкильную группу, C2-C7 ацилтио-C1-C6 алкильную группу, C2-C7 ацилокси-C1-C6 алкильную группу или C3-C7 циклоалкильную группу.

В соответствии с предпочтительным аспектом, настоящее изобретение относится к:

(2) соединению по п.(1) или его фармакологически приемлемой соли, где R¹ представляет атом водорода;

(3) соединению по п.(1) или (2) или его фармакологически приемлемой соли, где и R², и R^2' представляют атомы водорода;

(4) соединению по любому из п.п.(1)-(3) или его фармакологически приемлемой соли, где R³ представляет атом водорода или C1-C6 алкильную группу;

(5) соединению по п.(4) или его фармакологически приемлемой соли, где R³ представляет атом водорода, метильную группу, этильную группу, пропильную группу или бутильную группу;

(6) соединению по п.(5) или его фармакологически приемлемой соли, где R³ представляет атом водорода или этильную группу;

(7) соединению по любому из п.п.(1)-(6) или его фармакологически приемлемой соли, где R⁴ представляет атом водорода;

(8) соединению по любому из п.п.(1)-(7) или его фармакологически приемлемой соли, где R⁵ представляет атом водорода;

(9) соединению по любому из п.п.(1)-(8) или его фармакологически приемлемой соли, где R⁶ представляет атом водорода;

(10) соединению по любому из п.п.(1)-(9) или его фармакологически приемлемой соли, где R⁷ представляет атом водорода;

(11) соединению по любому из п.п.(1)-(10) или его фармакологически приемлемой соли, где и R⁸, и R^8' представляют атомы водорода;

(12) фармакологически приемлемой соли соединения по любому из п.п.(1)-(11), где фармакологически приемлемая соль представляет гидрохлорид, бензолсульфонат или п-толуолсульфонат;

(13) соединению, представленному общей формулой (Ia) или его фармакологически приемлемой соли:

где

каждый R¹, R², R^2', R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R^8' представляет независимо атом водорода атом галогена или C1-C6 алкильную группу, или R² и R^2' вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C3-C7 циклоалкильную группу; и

R³ представляет независимо атом водорода, атом галогена или C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкилгалогенидную группу, гидрокси-C1-C6 алкильную группу, сульфанил-C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильную группу, C2-C6 алкенильную группу, C2-C6 алкинильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 алкилсульфанильную группу, C1-C6 алкилсульфанил-C1-C6 алкильную группу, C2-C7 ацилтио-C1-C6 алкильную группу, C2-C7 ацилокси-C1-C6 алкильную группу или C3-C7 циклоалкильную группу;

(14) соединению, представленному общей формулой (Ib) или его фармакологически приемлемой соли:

где

каждый R¹, R², R^2', R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R^8' независимо представляет атом водорода, атом галогена или C1-C6 алкильную группу, или R² и R^2' вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C3-C7 циклоалкильную группу; и

R³ представляет независимо атом водорода атом галогена или C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкилгалогенидную группу, гидрокси-C1-C6 алкильную группу, сульфанил-C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильную группу, C2-C6 алкенильную группу, C2-C6 алкинильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 алкилсульфанильную группу, C1-C6 алкилсульфанил-C1-C6 алкильную группу, C2-C7 ацилтио-C1-C6 алкильную группу, C2-C7 ацилокси-C1-C6 алкильную группу, или C3-C7 циклоалкильную группу;

(15) соединению, представленному общей формулой (II), или его фармакологически приемлемой соли:

где

R³ представляет независимо атом водорода, атом галогена или C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкилгалогенидную группу, гидрокси-C1-C6 алкильную группу, сульфанил-C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильную группу, C2-C6 алкенильную группу, C2-C6 алкинильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 алкилсульфанильную группу, C1-C6 алкилсульфанил-C1-C6 алкильную группу, C2-C7 ацилтио-C1-C6 алкильную группу, C2-C7 ацилокси-C1-C6 алкильную группу или C3-C7 циклоалкильную группу;

(16) соединению, выбранному из группы, состоящей из следующих соединений:

(±)-[(1S,5R,6R)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота;

(±)-[(1S,5R,6R)-6-аминометил-3-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота;

(±)-[(1S,5R,6R)-6-аминометил-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота;

(±)-[(1S,5R,6R)-6-аминометил-3-пропилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота;

(±)-[(1S,5R,6R)-6-аминометил-3-бутилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота;

[(1R,5S,6S)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота;

[(1S,5R,6R)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота;

гидрохлорид [(1S,5R,6R)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусной кислоты;

бензолсульфонат [(1S,5R,6R)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусной кислоты;

[(1R,5S,6S)-6-аминометил-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота;

п-толуолсульфонат [(1R,5S,6S)-6-аминометил-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусной кислоты;

бензолсульфонат [(1R,5S,6S)-6-(аминометил)-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусной кислоты и

[(1S,5R,6R)-6-аминометил-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота;

(17) фармацевтической композиции, содержащей соединение или его фармакологически приемлемую соль по любому из п.п.(1)-(16) в качестве активного ингредиента;

(18) фармацевтической композиции по п.(17) для лечения и/или профилактики боли;

(19) фармацевтической композиции по п.(17) для лечения и/или профилактики заболевания, выбранного из группы, состоящей из острой боли, хронической боли, боли, вызванной повреждением мягких или периферических тканей, постгерпетической невралгии, затылочной невралгии, тройничной невралгии, спинномозговой или межреберной невралгии, центральной боли, нейропатической боли, мигрени, боли, связанной с остеоартритом или суставным ревматизмом, боли, связанной с контузией, растяжением связок или травмой, позвоночной боли, боли, вызванной повреждением спинного мозга или ствола головного мозга, боли в поясничной области, невралгии седалищного нерва, зубной боли, синдрома мышечно-лицевой боли, боли после эпизиотомии, падагрической боли, боли, вызванной ожогом, сердечной боли, мышечной боли, глазной боли, воспалительной боли, ротолицевой боли, боли в брюшной полости, боли, связанной с дисменореей, родовой боли, или эндометриоза, соматалгии, боли, связанной с повреждением нервов или нервных корешков, боли, связанной с ампутацией, болезненного тика, невромы или ангииты, боли, вызванной диабетической нейропатией (или диабетической периферической нейропатической боли), боли, вызванной нейропатией в результате химиотерапии, атипичной лицевой невралгии, нейропатической боли в поясничной области, связанной с ВИЧ инфекцией, невралгии, связанной со СПИДом, гиперальгезии, жгучей боли, внезапной боли, боли, вызванной химиотерапией, затылочной невралгии, психогенной боли, боли, связанной с желчнокаменной болезнью, нейропатической или не нейропатической боли, вызванной раком, фантомной боли в конечностях, функциональной боли в брюшной полости, головной боли, острой или хронической головной боли при напряжении, синусовой головной боли, мигрени, боли в височно-верхнечелюстном суставе, боли в пазухе верхней челюсти, боли, вызванной анкилозирующим спондилоартритом, послеоперационной боли, боли в результате рубцевания, хронической не нейропатической боли, фибромиалгии, бокового амиотрофического склероза, эпилепсии (в частности, частичной эпилепсии, частичных судорог взрослых и частичных судорог у пациентов с эпилепсией), генерализованного тревожного расстройства и синдрома усталости ног;

(20) фармацевтической композиции по п.(17) для лечения и/или профилактики боли, вызванной диабетической нейропатией;

(21) применению соединения или его фармакологически приемлемой соли по любому из п.п.(1)-(16) для получения фармацевтической композиции;

(22) применению по п.(21), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для лечения и/или профилактики боли;

(23) применению по п.(21), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для лечения и/или профилактики боли, вызванной диабетической нейропатией;

(24) способу лечения и/или профилактики боли, включающему введение млекопитающему фармакологически эффективного количества соединения или его фармакологически приемлемой соли в соответствии с любым из п.п.(1)-(16);

(25) способу по п.(24), где боль представляет собой боль, вызванную диабетической нейропатией;

(26) способу по п.(24) или (25), где млекопитающее представляет собой человека; и

(27) соединению, представленному общей формулой (III):

где

каждый R^1a, R^2a, R^2a', R^4a, R^5a, R^8a и R^8a' независимо представляет атом водорода, атом галогена или C1-C6 алкильную группу, или R^2a и R^2a' вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C3-C7 циклоалкильную группу; и

R^3a представляет независимо атом водорода, атом галогена или C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкилгалогенидную группу, гидрокси-C1-C6 алкильную группу, сульфанил-C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильную группу, C2-C6 алкенильную группу, C2-C6 алкинильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 алкилсульфанильную группу, C1-C6 алкилсульфанил-C1-C6 алкильную группу, C2-C7 ацилтио-C1-C6 алкильную группу, C2-C7 ацилокси-C1-C6 алкильную группу или C3-C7 циклоалкильную группу.

Преимущества изобретения

Настоящее изобретение может предоставить бициклическое производное γ-аминокислоты, имеющее высокую активность в качестве лиганда α₂δ, или его фармакологически приемлемую соль, фармацевтическую композицию, оказывающую выраженный терапевтический и/или профилактический эффект на боль или расстройства, вовлекающие центральную нервную систему, и промежуточное соединение для его получения.

Наилучший способ осуществления изобретения

В настоящем описании, «атом галогена» относится к атому фтора, хлора, брома или йода.

В настоящем описании, «С1-С6 алкильная группа» относится к линейной или разветвленной алкильной группе, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и включает метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную, изопентильную, 2-метилбутильную, неопентильную, 1-этилпропильную, гексильную, изогексильную, 4-метилпентильную, 3-метилпентильную, 2-метилпентильную, 1-метилпентильную, 3,3-диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, 2,3-диметилбутильную и 2-этилбутильную группы.

В настоящем описании, «С1-С6 алкилгалогенидная группа» относится к «С1-С6 алкильной группе», замещенной «атомом галогена», и включает трифторметильную, трихлорметильную, дифторметильную, дихлорметильную, дибромметильную, фторметильную, 2,2,2-трифторэтильную, 2,2,2-трихлорэтильную, 2-бромэтильную, 2-хлорэтильную, 2-фторэтильную, 2-йодэтильную, 3-хлорпропильную, 4-фторбутильную и 6-йодгексильную группы.

В настоящем описании «гидрокси-C1-C6 алкильная группа» относится к «С1-С6 алкильной группе», замещенной гидроксильной группой, и включает гидроксиметильную, 2-гидроксиэтильную, 3-гидроксипропильную, 4-гидроксибутильную, 5-гидроксипентильную, 6-гидроксигексильную, 1-гидроксиэтильную и 1-гидроксипропильную группы.

В настоящем описании «сульфанил-C1-C6 алкильная группа» относится к «С1-С6 алкильной группе», замещенной сульфанильной группой, и включает меркаптометильную, меркаптоэтильную, 2-меркаптоэтильную, меркаптопропильную, 2-меркаптопропильную и 3-меркаптопропильную группы.

В настоящем описании «C2-C6 алкенильная группа» относится к линейной или разветвленной алкенильной группе, имеющей от 2 до 6 атомов углерода, и включает винильную, аллильную, 1-пропенильную, изопропнильную, 1-бутенильную, 2-бутенильную, 3-бутенильную, 2-метил-1-пропенильную, 2-метилаллильную, 1-метил-1-пропенильную, 1-метилаллильную, 1-пентенильную, 2-пентенильную, 3-пентенильную, 4-пентенильную, 3-метил-1-бутенильную, 3-метил-2-бутенильную, 3-метил-3-бутенильную, 2-метил-1-бутенильную, 2-метил-2-бутенильную, 2-метил-3-бутенильную, 1-метил-1-бутенильную, 1-метил-2-бутенильную, 1-метил-3-бутенильную, 1,1-диметилаллильную, 1,2-диметил-1-пропенильную, 1,2-диметил-2-пропенильную, 1-этил-1-пропильную, 1-этил-2-пропенильную, 1-гексенильную, 2-гексенильную, 3-гексенильную, 4-гексенильную, 5-гексенильную, 1,1-диметил-1-бутенильную, 1,1-диметил-2-бутенильную, 1,1-диметил-3-бутенильную, 3,3-диметил-1-бутенильную, 1-метил-1-пентенильную, 1-метил-2-пентенильную, 1-метил-3-пентенильную, 1-метил-4-пентенильную, 4-метил-1-пентенильную, 4-метил-2-пентенильную и 4-метил-3-пентильную группы.

В настоящем описании «C2-C6 алкинильная группа» относится к линейной или разветвленной алкинильной группе, имеющей от 2 до 6 атомов углерода, и включает этинильную, 1-пропинильную, 2-пропинильную, 1-бутинильную, 2-бутинильную, 3-бутинильную, 1-метил-2-пропинильную, 1-пентинильную, 2-пентинильную, 3-пентинильную, 4-пентинильную, 3-метил-1-бутинильную, 2-метил-3-бутинильную, 1-метил-2-бутинильную, 1-метил-3-бутинильную, 1,1-диметил-2-пропинильную, 1-гексинильную, 2-гексинильную, 3-гексенильную, 4-гексенильную и 5-гексенильную группы.

В настоящем описании, «C1-C6 алкоксигруппа» относится к «С1-С6 алкильной группе», связанной с атомом кислорода, и включает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, 2-метилбутокси, неопентокси, гексилокси, 4-метилпентокси, 3-метилпентокси и 2-метилпентоксигруппы.

В настоящем описании, «C1-C6 алкилсульфанильная группа» относится к «С1-С6 алкильной группе», связанной с атомом серы, и включает метилсульфанильную, этилсульфанильную, пропилсульфанильную, изопропилсульфанильную, бутилсульфанильную, изобутилсульфанильную, втор-бутилсульфанильную, трет-бутилсульфанильную, пентилсульфанильную, изопентилсульфанильную, 2-метилбутилсульфанильную, неопентилсульфанильную, 1-этилпропилсульфанильную, гексилсульфанильную, изогексилсульфанильную, 4-метилпентилсульфанильную, 3-метилпентилсульфанильную, 2-метилпентилсульфанильную, 1-метилпентилсульфанильную, 3,3-диметилбутилсульфанильную, 2,2-диметилбутилсульфанильную, 1,1-диметилбутилсульфанильную, 1,2-диметилбутилсульфанильную, 1,3-диметилбутилсульфанильную, 2,3-диметиллбутилсульфанильную и 2-этилбутилсульфанильную группы.

В настоящем описании, «C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильная группа» относится к «С1-С6 алкильной группе», замещенной «C1-C6 алкоксигруппой», и включает метоксиметильную, этоксиметильную, пропоксиметильную, бутоксиметильную, 3-метоксипропильную, 3-этоксипропильную, 4-метоксибутильную, 5-метоксипентильную и 6-метоксигексильную группы.

В настоящем описании, «C1-C6 алкилсульфанил-C1-C6 алкильная группа» относится к «C1-C6 алкильной группе», замещенной «C1-C6 алкилсульфанильной группой», и включает метилсульфанилметильную, этилсульфанилметильную, пропилсульфанилметильную, изопропилсульфанилметильную, бутилсульфанилметильную, изобутилсульфанилметильную, втор-бутилсульфанилметильную, трет-бутилсульфанилметильную, пентилсульфанилметильную, изопентилсульфанилэтильную, 2-метилбутилсульфанилэтильную, неопентилсульфанилэтильную, 1-этилпропилсульфанилэтильную, гексилсульфанилэтильную, изогексилсульфанилэтильную, 4-метилпентилсульфанилэтильную, 3-метилпентилсульфанилэтильную, 2-метилпентилсульфанилпропильную, 1-метилпентилсульфанилпропильную, 3,3-диметилбутилсульфанилпропильную, 2,2-диметилбутилсульфанилпропильную, 1,1-диметилбутилсульфанилпропильную, 1,2-диметилбутилсульфанилпропильную, 1,3-диметилбутилсульфанилпропильную, 2,3-диметилбутилсульфанилпропильную и 2-этилбутилсульфанилпропильную группы.

В настоящем описании, «C2-C7 ацилтио-C1-C6 алкильная группа» относится к «C1-C6 алкильной группе», замещенной «C2-C7 ацилтиогруппой». «C2-C7 ацилтиогруппа» относится к «C2-C7 ацильной группе», связанной с атомом серы. «C2-C7 ацильная группа» относится к «C1-C6 алкильной группе», связанной с карбонильной группой.

«C2-C7 ацильная группа» включает ацетильную, пропионильную, бутирильную, изобутирильную, втор-бутирильную, трет-бутирильную, пентаноильную, изопентаноильную, 2-метилбутирильную, неопентаноильную, 1-этилпропионильную, гексаноильную, 4-метилпентаноильную, 3-метилпентаноильную, 2-метилпентаноильную и 1-метилпентаноильную группы.

«C2-C7 ацилтиогруппа» включает ацетилтио, пропионилтио, бутирилтио, изобутирилтио, втор-бутирилтио, трет-бутирилтио, пентаноилтио, изопентаноилтио, 2-метилбутирилтио, неопентаноилтио, 1-этилпропионилтио, гексаноилтио, 4-метилпентаноилтио, 3-метилпентаноилтио, 2-метилпентаноилтио и 1-метилпентаноилтио группы.

«C2-C7 ацилтио-C1-C6 алкильная группа» включает ацетилтиометильную, 2-ацетилтиоэтильную, 3-ацетилтиопропильную, 4-ацетилтиобутильную, пропионилтиометильную, 2-пропионилтиоэтильную и бутирилтиометильную группы.

В настоящем описании, «C2-C7 ацилокси-C1-C6 алкильная группа» относится к «C1-C6 алкильной группе», замещенной «C2-C7 ацилоксигруппой». «C2-C7 ацилоксигруппа» относится к «C2-C7 ацильной группе», связанной с атомом кислорода.

«C2-C7 ацилоксигруппа» включает ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси, втор-бутирилокси, трет-бутирилокси, пентаноилокси, изопентаноилокси, 2-метилбутирилокси, неопентаноилокси, 1-этилпропионилокси, гексаноилокси, 4-метилпентаноилокси, 3-метилпентаноилокси, 2-метилпентаноилокси и 1-метилпентаноилоксигруппы.

«C2-C7 ацилокси-С1-С6 алкильная группа» включает ацетилоксиметильную, 2-ацетилоксиэтильную, 3-ацетилоксипропильную, 4-ацетилоксибутильную, пропионилоксиметильную, 2-пропионилоксиэтильную и бутирилоксиметильную группы.

В настоящем описании, «C3-C7 циклоалкильная группа» относится к насыщенной циклической углеводородной группе, имеющей от 3 до 7 атомов углерода и включает циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную и циклогептильную группы.

Поскольку соединение, представленное общей формулой (I), при наличии в структуре амино и/или карбоксильных групп, образует соль посредством взаимодействия с кислотой или основанием, то «фармакологически приемлемая соль» относится к этой соли.

Соли на основе аминогруппы включают: гидрогалиды, такие как гидрофторид, гидрохлорид, гидробромид и гидройодид; соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, нитрат, перхлорат, сульфат и фосфат; низшие алкансульфонаты, такие как метансульфонат, трифторметансульфонат и этансульфонат; арилсульфонаты, такие как бензолсульфонат и п-толуолсульфонат; соли органических кислот, такие как ацетат, малат, фумарат, сукцинат, цитрат, аскорбат, тартрат, оксалат и малеат; и соли аминокислот, такие как соль глицина, соль лизина, соль аргинина, соль орнитина, глутамат и аспартат. Предпочтительными являются соли неорганических кислот или арилсульфонаты, и более предпочтительными являются гидрохлорид, бензолсульфонат или п-толуолсульфонат.

Соли на основе карбоксильной группы включают: соли щелочных металлов, такие как соль натрия, соль калия и соль лития; соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция и соль магния; соли металлов, такие как соль алюминия и соль железа; неорганические соли, такие как соли аммония; соли аминов, например органические соли, такие как соль трет-октиламина, соль дибензиламина, соль морфолина, соль глюкозамина, соль сложного алкилового эфира фенилглицина, соль этилендиамина, соль N-метилглюкамина, соль гуанидина, соль диэтиламина, соль триэтиламина, соль дициклогексиламина, соль N,N'-дибензилэтилендиамина, соль хлорпрокаина, соль прокаина, соль диэтаноламина, соль N-бензилфенетиламина, соль пиперазина, соль тетраметиламмония и соль трис(гидроксиметил)аминометана; и соли аминокислот, такие как соль глицина, соль лизина, соль аргинина, соль орнитина, глутамат и аспартат.

Соединение, представленное общей формулой (I), (Ia), (Ib) или (II), при оставлении на воздухе или перекристаллизации может ассоциироваться с адсорбированной водой посредством абсорбции воды для образования гидрата. Такие гидраты также входят в соль по настоящему изобретению.

Соединение, представленное общей формулой (I) или (II), имеет асимметричный атом углерода в его молекуле и поэтому включает оптические изомеры. Все эти изомеры и смеси этих изомеров представлены одной формулой, т.е. общей формулой (I) или (II). Таким образом, соединение, представленное общей формулой (I) или (II), также включает все такие оптические изомеры и смеси этих оптических изомеров в соответствующих соотношениях.

Соединение, представленное общей формулой (I), представляет собой предпочтительно соединение, представленное общей формулой (Ia) или (Ib), предпочтительнее, соединение, представленное общей формулой (Ib).

В общей формуле (I), (Ia) или (Ib), R¹ представляет предпочтительно атом водорода.

В общей формуле (I), (Ia) или (Ib), R² представляет предпочтительно атом водорода.

В общей формуле (I), (Ia) или (Ib), R^2' представляет предпочтительно атом водорода.

В общей формуле (I), (Ia), (Ib) или (II), R³ представляет предпочтительно атом водорода или C1-C6 алкильную группу, предпочтительнее, атом водорода, метильную группу, этильную группу, пропильную группу или бутильную группу, еще предпочтительнее, атом водорода или этильную группу.

В общей формуле (I), (Ia) или (Ib), R⁴ предпочтительно представляет атом водорода.

В общей формуле (I), (Ia) или (Ib), R⁵ предпочтительно представляет атом водорода.

В общей формуле (I), (Ia) или (Ib), R⁶ предпочтительно представляет атом водорода.

В общей формуле (I), (Ia) или (Ib), R⁷ предпочтительно представляет атом водорода.

В общей формуле (I), (Ia) или (Ib), R⁸ предпочтительно представляет атом водорода.

В общей формуле (I), (Ia) или (Ib), R^8' предпочтительно представляет атом водорода.

В общей формуле (III), R^1a предпочтительно представляет атом водорода.

В общей формуле (III), R^2a предпочтительно представляет атом водорода.

В общей формуле (III), R^2a' предпочтительно представляет атом водорода.

В общей формуле (III), R^3a предпочтительно представляет атом водорода или C1-C6 алкильную группу, предпочтительнее, атом водорода, метильную группу, этильную группу, пропильную группу или бутильную группу, еще предпочтительнее, атом водорода или этильную группу.

В общей формуле (III), R^4a предпочтительно представляет атом водорода.

В общей формуле (III), R^5a предпочтительно представляет атом водорода.

В общей формуле (III), R^8a предпочтительно представляет атом водорода.

В общей формуле (III), R^8a' предпочтительно представляет атом водорода.

Соединение, представленное общей формулой (I), конкретно иллюстрируется соединениями, описанными, например, ниже в таблице 1. Однако настоящее изобретение не ограничивается ими.

В представленных ниже примерах, n-Pr представляет н-пропильную группу, а i-Pr представляет изопропильную группу.

Таблица 1 № R¹ R² R^2' R³ R⁴ 1 -H -H -H -H -H 2 -CH₃ -H -H -H -H 3 -H -CH₃ -H -H -H 4 -H -H -H -CH₃ -H 5 -H -H -H -H -CH₃ 6 -H -H -H -H -H 7 -H -H -H -H -H 8 -H -H -H -CH₂CH₃ -H 9 -H -H -H -CH₂CH₂CH₃ -H 10 -H -H -H -CH₂CH₂CH₂CH₃ -H 11 -H -H -H -CH(CH₃)₂ -H 12 -H -H -H -CH(CH₃)CH₂CH₃ -H 13 -H -H -H -CH₂CH(CH₃)₂ -H 14 -H -H -H -CH₂CH=CH₂ -H 15 -H -H -H -циклопентил -H 16 -H -H -H -CH₂OC(O)CH₃ -H 17 -H -H -H -CH₂OCH₃ -H 18 -H -H -H -CH₂SCH₃ -H

19 -H -H -H -CH₃ -CH₃ 20 -H -H -H -CH₂CH₃ -H 21 -H -H -H -H -H 22 -H -H -H -H -H 23 -H -H -H -H -H 24 -H -H -H -H -H 25 -H -H -H -H -H 26 -H -H -H -H -H 27 -H -H -H -H -H 28 -H -H -H -H -H 29 -H -H -H -H -H 30 -H -H -H -CH₂CH₂F -H 31 -H -H -H -CH₂CHF₂ -H 32 -H -H -H -CH₂CF₃ -H 33 -H -H -H -F -H 34 -H -H -H -H -CH₂CH₃ 35 -H -H -H -CH₂CCH -H 36 -H -H -H -CH₂SC(O)CH₃ -H 37 -H -H -H -CH₂SC(O)CH₂CH₃ -H 38 -H Циклопропан, образованный этими частями, вместе со связанным с ними атомом углерода -H -H

39 -H Циклобутан, образованный этими частями, вместе со связанным с ними атомом углерода -H -H 40 -F -H -H -H -H 41 -H -F -H -H -H 42 -H -H -H -H -F 43 -H -H -H -H -H 44 -H -H -H -CH₂CH₃ -H 45 -H -H -H -CH₂CH₃ -H 46 -H -H -H -CH₂CH₃ -H 47 -H -H -H -CH₂CH₃ -H 48 -H -H -H -CH₂CH₃ -H 49 -H -H -H -CH₂CH₃ -H 50 -H -H -H -CH₂CH₃ -H 51 -H -H -H -CH₂CH₃ -H 52 -H -H -H -H -H

№ R⁵ R⁶ R⁷ R⁸ R^8' 1 -H -H -H -H -H 2 -H -H -H -H -H 3 -H -H -H -H -H 4 -H -H -H -H -H 5 -H -H -H -H -H 6 -CH₃ -H -H -H -H

7 -H -H -H -CH₃ -H 8 -H -H -H -H -H 9 -H -H -H -H -H 10 -H -H -H -H -H 11 -H -H -H -H -H 12 -H -H -H -H -H 13 -H -H -H -H -H 14 -H -H -H -H -H 15 -H -H -H -H -H 16 -H -H -H -H -H 17 -H -H -H -H -H 18 -H -H -H -H -H 19 -H -H -H -H -H 20 -H -H -C(CH₃)₃ -H -H 21 -H -CH₃ -H -H -H 22 -H -CH₂CH₃ -H -H -H 23 -H -н-Pr -H -H -H 24 -H -изо-Pr -H -H -H 25 -H -H -CH₃ -H -H 26 -H -H -CH₂CH₃ -H -H 27 -H -H -н-Pr -H -H 28 -H -H -изо-Pr -H -H 29 -H -H -H -CH₃ -CH₃ 30 -H -H -H -H -H 31 -H -H -H -H -H 32 -H -H -H -H -H

33 -H -H -H -H -H 34 -H -H -H -H -H 35 -H -H -H -H -H 36 -H -H -H -H -H 37 -H -H -H -H -H 38 -H -H -H -H -H 39 -H -H -H -H -H 40 -H -H -H -H -H 41 -H -H -H -H -H 42 -H -H -H -H -H 43 -F -H -H -H -H 44 -H -CH₃ -H -H -H 45 -H -CH₂CH₃ -H -H -H 46 -H -н-Pr -H -H -H 47 -H -изо-Pr -H -H -H 48 -H -H -CH₃ -H -H 49 -H -H -CH₂CH₃ -H -H 50 -H -H -н-Pr -H -H 51 -H -H -изо-Pr -H -H 52 -H -H -H -F -H

Среди иллюстративных соединений, предпочтительны соединения 1, 4, 8, 9 и 10.

Из соединений, представленных общей формулой (I), соединение, где и R⁶ и R⁷ представляют атомы водорода, получают, например, способом А (стадия А-1, стадия А-2, стадия А-3, необязательная стадия A-4 и стадия A-5) или способом D (стадия A-1, стадия D-1, стадия D-2, необязательная стадия A-4 и стадия A-5).

С другой стороны, из соединений, представленных общей формулой (I), соединение, где и R⁶ и R⁷ представляют собой части, отличные от атома водорода, получают посредством, например, стадии A-6, стадии A-7, необязательной стадии A-8 и стадии A-9 в данном порядке после стадии A-5.

Способы A и D

где R¹, R², R^2', R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R^8' представляют, как определено выше; P¹ представляет защитную группу для карбоксильной группы; и P² и P³ представляют защитную группу для аминогруппы.

P¹ конкретно не ограничивается, пока она в целом используется в качестве защитной группы для карбоксильных групп. Ее примеры включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, гексильную, бром-трет-бутильную, трихлорэтильную, бензильную, п-нитробензильную, о-нитробензильную, п-метоксибензильную, п-трет-бутилбензильную, ацетоксиметильную, пропионилоксиметильную, бутирилоксиметильную, изобутирилоксиметильную, валерилоксиметильную, пивалоилоксиметильную, ацетоксиэтильную, ацетоксипропильную, ацетоксибутильную, пропионилоксиэтильную, пропионилоксипропильную, бутирилоксиэтильную, изобутирилоксиэтильную, пивалоилоксиэтильную, гексаноилоксиэтильную, этилбутирилоксиметильную, диметилбутирилоксиметильную, пентаноилоксиэтильную, метоксикарбонилоксиметильную, этоксикарбонилоксиметильную, пропоксикарбонилоксиметильную, трет-бутоксикарбонилоксиметильную, метоксикарбонилоксиэтильную, этоксикарбонилоксиэтильную, изопропоксикарбонилоксиэтильную, трет-бутилдиметилсилильную, триметилсилильную, метоксиметильную, этоксиметильную, пропоксиметильную, изопропоксиметильную, (2-метилтио)этильную, 3-метио-2-бутенильную, 5-инданильную и 3-фталидильную группы.

P² и P³ конкретно не ограничены, пока они в целом используются в качестве защитных групп для аминогрупп. Их примеры включают формильную, фенилкарбонильную, метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, фенилоксикабонильную, 9-флуоренилметилоксикарбонильную, адамантилоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную, бензилкарбонильную, бензильную, бензгидрильную, тритильную и фталоильную группы.

Из различных условий для способов получения соединения, представленного общей формулой (I), время реакции на каждой стадии отличается, в зависимости от типов исходных соединений, вторичных материалов, катализаторов, реагентов, растворителей и т.д., используемых на стадии, и обычно составляет от 1 до 48 часов, предпочтительно, от 1 до 24 часов. С другой стороны, другие условия для каждой стадии детально описаны ниже.

Стадия А-1

Стадия А-1 представляет собой стадию получения соединения (2) посредством реакции алкенилирования из соединения (1).

Используемые растворители конкретно не ограничиваются, пока они представляют собой растворители, которые не ингибируют реакцию, и могут в некоторой степени растворять исходный материал. Растворители включают ароматические растворители, растворители в виде простых эфиров, растворители в виде сложных эфиров, растворители в виде галогенированных углеводородов, нитрильные растворители, амидные растворители и сульфоксидные растворители. Предпочтительны растворители в виде простых эфиров, и предпочтительнее тетрагидрофуран.

Используемые вторичные материалы включают: реагенты Horner-Emmons; алкилдиалкилфосфоноацетаты, такие как этилдиэтилфосфоноацетат, реагенты илида фосфора и илиды фосфония, такие как этоксикарбонилметилентрифенилфосфораны.

Используемые реагенты представляют собой неорганические основания, алкоксиды щелочных металлов, органические основания, органические основания металлов и тому подобные. Предпочтительны неорганические основания, и предпочтительнее гидрид натрия.

Температура реакции отличается в зависимости от типов исходного соединения, растворителей, вторичных материалов, реагентов и т.д. и обычно составляет от 0 до 100°С, предпочтительно, от 0°С до комнатной температуры.

После завершения реакции, представляющее интерес соединение настоящей реакции собирается из реакционной смеси в соответствии со стандартным способом. Например, в соответствии с потребностью, избыточные реагенты разрушаются, и реакция прекращается. Реакционная смесь соответствующим образом нейтрализуется. Кроме того, нерастворимое вещество, если оно имеется, удаляется фильтрацией. К остатку затем добавляется вода и смешиваемый с водой органический растворитель, такой как этилацетат, и органический слой, содержащий представляющее интерес соединение, отделяется, затем промывается водой или тому подобным промывающим раствором, а затем сушится над безводным сульфатом магния, безводным сульфатом натрия, безводным бикарбонатом натрия или тому подобными соединениями. Затем растворитель отгоняется для получения представляющего интерес соединения. Полученное представляющее интерес соединение отделяется и очищается соответствующим комбинированием стандартных способов в соответствии с потребностью, например обычных способов, повседневно используемых при отделении и очистке органических соединений, таких как перекристаллизация и повторное осаждение, с последующим элюированием соответствующим элюентом путем использования хроматографии.

Кроме того, в последующих процедурах, представляющее интерес соединение каждой реакции обычно собирается из реакционной смеси после завершения реакции на каждой стадии таким же образом, как при последующей обработке на стадии А-1.

Стадия А-2

Стадия А-2 представляет собой стадию получения соединения (3) из соединения (2).

Используемые растворители такие же, как растворители, используемые на стадии А-1. Предпочтительны растворители в виде простых эфиров или нитрильные растворители, и предпочтительнее тетрагидрофуран или ацетонитрил.

Используемые вторичные материалы включают нитрометан.

Используемые реагенты включают те же, что используются на стадии А-1. Предпочтительны органические основания или органические основания металлов, и предпочтительнее, диазабициклоундецен или галид тетраалкиламмония.

Реакционная температура отличается в зависимости от типов исходного материала, растворителей, вторичных материалов, реагентов и т.д. и обычно составляет от 0 до 100°С, предпочтительно, от 0°С до 60°С.

Стадия А-3

Стадия А-3 представляет собой стадия восстановления соединения (3) для получения соединения (5).

Используемые растворители конкретно не ограничиваются, пока они представляют собой растворители, которые не ингибируют реакцию, и могут в некоторой степени растворить исходный материал. Растворители включают спиртовые растворители, растворители в виде сложных эфиров, растворители в виде простых эфиров и водные растворители. Предпочтительны спиртовые растворители и водные растворители, и более предпочтительны этанол или вода.

Используемые реагенты включают палладий-углерод, гидроксид палладия-углерода, хлорид никеля, хлорид олова, боргидрид натрия, порошок железа, олово, цинк и водород. Предпочтителен порошок железа или олово.

Реакционная температура отличается в зависимости от типов исходного соединения, растворителей, реагентов и т.д. и обычно составляет от 0 до 100°С, предпочтительно, от 60 до 80°С.

Стадия D-1

Стадия D-1 представляет собой стадию получения соединения (4) из соединения (2).

Используемые растворители включают такие же, как растворители на стадии А-1, спиртовые растворители и водные растворители. Предпочтительны амидные растворители, и предпочтительнее, N,N-диметилформамид.

Используемые реагенты включают: цианирующие агенты; и реагенты в виде цианидов металлов, таких как цианид алюминия. Предпочтительны цианирующие агенты, и предпочтительнее, цианид натрия или цианид калия.

Реакционная температура различается в зависимости от типа исходного соединения, растворителей, реагентов и т.д. и обычно составляет от 0 до 100°С, предпочтительно, от 60 до 80°С.

Стадия D-2

Стадия D-2 представляет собой стадию восстановления соединения (4) для получения соединения (5).

Используемые растворители включают такие же, как растворители на стадии D-1. Предпочтительны спиртовые растворители и растворители в виде простых эфиров, и предпочтительнее, метанол или тетрагидрофуран.

Используемые катализаторы включают катализаторы в виде переходных металлов. Предпочтителен хлорид никеля или хлорид кобальта.

Используемые реагенты включают бороновые реагенты. Предпочтителен боргидрид натрия.

Реакционная температура различается в зависимости от типа исходного соединения, растворителей, катализаторов, реагентов и т.д. и обычно составляет от 0 до 100°С, предпочтительно, от 0°С до комнатной температуры.

Стадия А-4

Стадия защиты аминогруппы соединения (5) (стадия А-4) может необязательно выполняться для получения соединения (6).

Используемые растворители включают такие же, как растворители на стадии А-3. Предпочтительны спиртовые растворители или водные растворители, и предпочтительнее, этанол или вода.

Используемые реагенты включают ди-трет-бутилдикарбонат, хлорформиат, ангидрид, кислотный ангидрид, сульфонилхлорид, неорганические основания, алкоксиды щелочных металлов, органические основания и органические основания металлов. Предпочтительны ди-трет-бутилдикарбонат, неорганические основания или органические основания, предпочтительнее, ди-трет-бутилдикарбонат, гидроксид натрия или триэтиламин.

Реакционная температура различается в зависимости от типа исходного соединения, растворителей, реагентов и т.д. и обычно составляет от 0 до 100°С, предпочтительно, от 0°С до комнатной температуры.

Стадия А-5

Стадия А-5 представляет собой стадию получения соединения (7) из соединения (5) или (6) посредством снятия защиты защитной группы.

Используемые растворители включают те же, что и на стадии А-3. Предпочтительны растворители в виде простых эфиров, и предпочтительнее, диоксан или этилацетат.

Используемые реагенты представляют собой неорганические кислоты, неорганические основания или органические кислоты. Предпочтительнее, хлористоводородная кислота, уксусная кислота или трифторуксусная кислота.

Реакционная температура различается в зависимости от типа исходного соединения, растворителей, вторичных материалов, реагентов и т.д. и обычно составляет от 0 до 100°С, предпочтительно, от 0°С до комнатной температуры.

Стадия А-6

Стадия А-6 представляет собой стадию защиты аминогруппы соединения (7) для получения соединения (8).

Используемые растворители включают те же, что на стадии А-3. Предпочтительны спиртовые растворители или водные растворители, и предпочтительнее этанол или вода.

Используемые реагенты включают такие же, как на стадии А-4. Предпочтительны ди-трет-бутилдикарбонат, неорганические основания или органические основания, и более предпочтителен ди-трет-бутилдикарбонат, гидроксид натрия или триэтиламин.

Реакционная температура различается в зависимости от типа исходного соединения, растворителей, реагентов и т.д. и обычно составляет от 0 до 100°С, предпочтительно, от 0°С до комнатной температуры.

Стадия А-7

Стадия А-7 представляет собой стадию алкилирования соединения (8) для получения соединения (9).

Используемые растворители включают те же, что на стадии А-1. Предпочтительны растворители в виде простых эфиров.

Используемые вторичные материалы включают алкилгалогенид.

Используемые реагенты включают те же, что на стадии А-1. Предпочтителен гидрид натрия.

Реакционная температура различается в зависимости от типа исходного соединения, растворителей, вторичных материалов, реагентов и т.д. и обычно составляет от -78°С до комнатной температуры, предпочтительно, от 0°С до комнатной температуры.

Стадия А-8

После стадии А-7 может необязательно выполняться стадия А-8. Стадия А-8 представляет собой стадию алкилирования соединения (9) для получения соединения (10).

Используемые растворители включают те же, что на стадии А-1. Предпочтительны растворители в виде простых эфиров или амидные растворители.

Используемые вторичные материалы включают алкилгалогенид.

Используемые реагенты включают такие же, как на стадии А-1. Предпочтителен карбонат натрия или карбонат калия.

Реакционная температура различается в зависимости от типа исходного соединения, растворителей, вторичных материалов, реагентов и т.д. и обычно составляет от -78°С до комнатной температуры, предпочтительно, от 0°С до комнатной температуры.

Стадия А-9

Стадия А-9 представляет собой стадию получения соединения, представленного общей формулой (I) из соединения (9) посредством снятия защиты защитной группы.

Используемые растворители включают такие же, как на стадии А-3. Предпочтительны растворители в виде простых эфиров, и предпочтительнее, диоксан или этилацетат.

Используемые реагенты включают такие же, как на стадии А-4. Предпочтительна хлористоводородная кислота, уксусная кислота или трифторуксусная кислота.

Реакционная температура различается в зависимости от типа исходного соединения, растворителей, вторичных материалов, реагентов и т.д. и обычно составляет от 0 до 100°С, предпочтительно, от 0°С до комнатной температуры.

Соединение (1) может быть также получено, например, показанным ниже способом В, С или Е. Способ состоит из стадий В-1, В-2, В-3 и В-4. Способ С состоит из стадий С-1, В-3 и В-4.

Способы В и С

где R¹, R², R^2', R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R^8' и P¹ представляют, как определено выше.

Стадия В-1

Стадия В-1 представляет собой стадию получения соединения (12) из соединения (11) посредством реакции замещения.

Используемые растворители включают такие же, как на стадии А-1. Предпочтительны растворители в виде простых эфиров.

Используемые вторичные материалы включают галоидный аллил и галоидный кротил. Предпочтителен бромаллил или хлоркротил.

Используемые реагенты включают такие же, как на стадии А-1. Предпочтителен гидрид натрия или бутиллитий.

Реакционная температура различается в зависимости от типа исходного соединения, растворителей, вторичных материалов, реагентов и т.д. и обычно составляет от -78°С до комнатной температуры, предпочтительно, от 0°С до комнатной температуры.

Стадия В-2

Стадия В-2 представляет собой стадию получения соединения (13) из соединения (12) посредством реакции восстановления.

Используемые растворители включают такие же, как на стадии А-1, спиртовые растворители и водные растворители. Предпочтительны растворители в виде простых эфиров, спиртовые растворители или смеси этих растворители, и предпочтительнее тетрагидрофуран-метанол.

Используемые реагенты включают боргидридные реагенты. Предпочтителен боргидрид натрия.

Реакционная температура различается в зависимости от типа исходного соединения, растворителей, реагентов и т.д. и обычно составляет от 0 до 100°С, предпочтительно, от 0°С до комнатной температуры.

Стадия С-1

Стадия С-1 представляет собой стадию получения соединения (13) из соединения (15) посредством реакции соединения.

Используемые растворители включают такие же, как на стадии А-1, и производные борной кислоты. Предпочтительны растворители в виде простых эфиров или производные борной кислоты, и предпочтительнее тетрагидрофуран, простой диметиловый эфир или триметилборат.

Используемые вторичные материалы включают α-галогенацетат алкила. Предпочтителен бромацетат алкила, и предпочтительнее бромацетат метила, бромацетат этила или бромацетат трет-бутила.

Используемые реагенты включают цинк.

Реакционная температура различается в зависимости от типа исходного соединения, растворителей, вторичных материалов, реагентов и т.д. и обычно составляет от 0 до 100°С, предпочтительно, от 60 до 80°С.

Стадия В-3

Стадия В-3 представляет собой стадию гидролиза соединения (13) для получения соединения (14).

Используемые растворители конкретно не ограничиваются, пока они представляют собой растворители, которые не ингибируют реакцию, и могут в некоторой степени растворять исходный материал. Растворители включают ароматические растворители, растворители в виде простых эфиров, галоидированные углеводородные растворители, нитрильные растворители, амидные растворители, сульфоксидные растворители, спиртовые растворители и водные растворители. Предпочтительны спиртовые растворители, водные растворители или смеси этих растворителей, и предпочтительнее метанол-вода.

Используемые реагенты включают неорганические основания. Предпочтителен гидроксид калия, гидроксид натрия или гидроксид лития.

Реакционная температура различается в зависимости от типа исходного соединения, растворителей, реагентов и т.д. и обычно составляет от 0 до 100°С, предпочтительно, от 0°С до комнатной температуры.

Стадия В-4

Стадия В-4 представляет собой стадию циклизации соединения (14) посредством обработки щелочами для получения соединения (1).

Используемые растворители конкретно не ограничиваются, пока они представляют собой растворители, которые не ингибируют реакцию, и могут в некоторой степени растворять исходный материал. Растворители включают ароматические растворители, растворители в виде простых эфиров, галоидированные углеводородные растворители, нитрильные растворители, кислоты и кислотные ангидриды. Предпочтительны кислоты и кислотные ангидриды, и предпочтительнее уксусная кислота или уксусный ангидрид.

Используемые реагенты включают соли щелочных металлов. Предпочтителен ацетат калия.

Реакционная температура различается в зависимости от типов исходного соединения, растворителей, реагентов и т.д. и обычно составляет от 0 до 150°С, предпочтительно, от комнатной температуры до 140°С.

Способ Е

где R¹, R², R^2', R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R^8' представляют, как определено выше.

Стадия Е-1

Стадия Е-1 представляет собой стадию получения соединения (17) из соединения (16).

Используемые растворители включают такие же, как на стадии А-1, и углеводородные растворители. Предпочтительны ароматические растворители, галоидированные углеводородные растворители или углеводородные растворители, и предпочтительнее толуол.

Используемые реагенты включают оксалилхлорид и тионилхлорид. Предпочтителен оксалилхлорид.

Реакционная температура различается в зависимости от типов исходного соединения, растворителей, реагентов и т.д. и обычно составляет от 0 до 150°С, предпочтительно, от комнатной температуры до 120°С.

Стадия Е-2

Стадия Е-2 представляет собой стадию получения соединения (1) из соединения (17).

Используемые растворители включают такие же, как на стадии Е-1. Предпочтительны ароматические растворители, галоидированные углеводородные растворители или углеводородные растворители, и предпочтительнее толуол.

Используемые реагенты включают органические основания. Предпочтителен триэтиламин.

Реакционная температура различается в зависимости от типов исходного соединения, растворителей, реагентов и т.д. и обычно составляет от 0 до 150°С, предпочтительно, от комнатной температуры до 120°С.

Соединение, представленное общей формулой (II), может быть получено таким же образом, как соединение, представленное общей формулой (I).

Соединение, представленное общей формулой (Ia) или (Ib), представляет собой оптический изомер соединения, представленного общей формулой (I), и получается способом А плюс, например показанный ниже способ F, G или H.

Способ F

Способ F представляет собой способ выполнения, после стадии А-2 в способе А, оптического разделения для получения оптических изомеров (3a) и (3b) соединения (3). Из оптического изомера (3a) или (3b) соединение, представленное общей формулой (Ia) или (Ib), получается посредством стадий с А-3 до А-5 или стадий с А-3 до А-9.

Способ F

где R¹, R², R^2', R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R^8' и P¹ представляют, как определено выше.

Используемые растворители включают такие же, как на стадии А-1, углеводородные растворители, спиртовые растворители и смешанные растворители из углеводородных растворителей и спиртовых растворителей. Предпочтителен гексанизопропанол или гексанэтанол.

Колонка, используемая при оптическом разделении, конкретно не ограничивается, пока она представляет собой хиральную колонку, которая обеспечивает возможность оптического разделения. Колонка предпочтительно представляет собой колонку CHIRALPAK (зарегистрированная торговая марка) AD-H или CHIRALPAK (зарегистрированная торговая марка) IC, выпускаемую компанией Daicel Chemical Industries, Ltd.

Используемая температура обычно составляет от 0 до 40°C, предпочтительно, от 20 до 40°C.

После завершения реакции, элюент (растворитель) отгоняется для получения представляющего интерес соединения настоящей реакции.

Соединение, представленное общей формулой (Ia) или (Ib), получается оптическим разделением, которому подвергается соединение (1), как показано ниже, а затем выполнением таких же стадий, как стадии в способе А.

Способ G представляет собой способ выполнения, перед стадией А-1 в способе А, оптического разделения для получения оптических изомеров (Ia) и (Ib) соединения (1). Из оптического изомера (Ia) или (Ib) соединение, представленное общей формулой (Ia) или (Ib), получается посредством стадий с А-1 по А-5 или стадий с А-1 по А-9.

Способ G

где R¹, R², R^2', R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R^8' представляют, как определено выше; и P⁴ представляет защитную группу для гидроксильной группы.

P⁴ конкретно не ограничивается, пока она в целом используется в качестве защитной группы для гидроксильных групп. Их примеры включают триметилсилильную, трет-бутилдиметилсилильную, метоксиметильную, 2-метоксиэтоксиметильную, тетрагидропиранильную, бензильную, п-метоксибензильную, 2,4-диметоксибензильную, о-нитробензильную, п-нитробензильную, тритильную, формильную, ацетильную, трет-бутоксикарбонильную, 2-йодэтоксикарбонильную, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильную, 2-пропенилоксикарбонильную, 2-хлор-2-пропенилоксикарбонильную, 3-метоксикарбонил-2-пропенилоксикарбонильную, 2-метил-2-пропенилоксикарбонильную, 2-бутенилоксикарбонильную, циннамилоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную, п-метоксибензилоксикарбонильную, о-нитробензилоксикарбонильную и п-нитробензилоксикарбонильную группы.

Стадия G-1

Стадия G-1 представляет собой стадию восстановления соединения(1) для получения соединения (18).

Используемые растворители конкретно не ограничиваются, пока они представляют собой растворители, которые не ингибируют реакцию, и могут в некоторой степени растворять исходный материал. Растворители включают ароматические растворители, растворители в виде простых эфиров, растворители в виде сложных эфиров, галоидированные углеводородные растворители, нитрильные растворители, амидные растворители, сульфоксидные растворители и углеводородные растворители. Предпочтительны ароматические растворители, галоидированные углеводородные растворители или углеводородные растворители, а предпочтительнее тетрагидрофуран.

Используемые реагенты включают реагенты бора и реагенты алюминия. Предпочтителен гидрид триметоксиалюминия.

Реакционная температура различается в зависимости от типов исходного соединения, растворителей, реагентов и т.д. и обычно составляет от -78°С до комнатной температуры, предпочтительно, от -78°С до 0°С.

Стадия G-2

Стадия G-2 представляет собой способ выполнения оптического разделения соединения (18) с использованием фермента, такого как липаза, для получения соединения (19а) или (19b).

Используемые растворители конкретно не ограничиваются, пока они представляют собой растворители, которые не ингибируют реакцию, и могут в некоторой степени растворять исходный материал. Растворители включают ароматические растворители, растворители в виде простых эфиров, растворители в виде сложных эфиров, галоидированные углеводородные растворители, нитрильные растворители, амидные растворители, сульфоксидные растворители и углеводородные растворители. Предпочтительны ароматические растворители, галоидированные углеводородные растворители или углеводородные растворители, а предпочтительнее гексан.

Используемые реагенты включают сложноэфирные реагенты. Предпочтительны сложные виниловые эфиры, и более предпочтителен винилацетат.

Используемый фермент включает липазу Candida antarctica, липазу Pseudomonas fluorescens, липазу Pseudomonas cepacia, свиную панкреатическую липазу, свиную печеночную липазу и липазу Candida rugosa.

Реакционная температура различается в зависимости от типов исходного соединения, растворителей, реагентов, фермента и т.д. и обычно составляет от 0 до 150°С, предпочтительно, от комнатной температуры до 40°С.

Кроме того, на стадии G-2, соединение (18) может также превращаться, с использованием соответствующего хирального вспомогательного соединения, в диастереомеры, которые затем подвергаются разделению соответствующим способом, таким как перекристаллизация, дистилляция и хроматографии на колонке. Разделение может выполняться способом, описанным, например, в документе Experimental Chemistry 18, Reaction of Organic Compound -(II)-, первый том (Nov. 25, 1957, опубликованном Maruzen Co. Ltd., ed. by the Chemical Society of Japan), p. 503-556. Конкретнее, соединение (18) взаимодействует с реагентом в виде карбоновой кислоты, таким как фталевый ангидрид, и из полученой смеси производных карбоновой кислоты (19a) и (19b) разделение может выполняться перекристаллизацией или подобным способом с использованием фенэтиламина, хинина, цинхонидина, метилбензиламина, нафтилэтиламина или тому подобных.

Стадия G-3

Стадия G-3 представляет собой способ гидролиза соединения (19а) или (19b) для синтеза соединения (20а) или (20b).

Используемые растворители конкретно не ограничиваются, пока они представляют собой растворители, которые не ингибируют реакцию, и могут в некоторой степени растворять исходный материал. Растворители включают ароматические растворители, растворители в виде простых эфиров, растворители в виде сложных эфиров, галоидированные углеводородные растворители, нитрильные растворители, амидные растворители, сульфоксидные растворители, углеводородные растворители, спиртовые растворители, водные растворители и смешанные растворители из них. Предпочтительны растворители в виде простых эфиров, спиртовые растворители, водные растворители и смешанные растворители из них, а предпочтительнее метанол, этанол или вода.

Используемые реагенты включают неорганические основания. Предпочтителен карбонат калия, гидроксид натрия или гидроксид калия.

Реакционная температура различается в зависимости от типов исходного соединения, растворителей, реагентов и т.д. и обычно составляет от 0 до 60°С, предпочтительно, от 0°С до комнатной температуры.

Стадия G-4

Стадия G-4 представляет собой способ окисления соединения (20а) или (20b) для синтеза соединения (1а) или (1b).

Используемые растворители конкретно не ограничиваются, пока они представляют собой растворители, которые не ингибируют реакцию, и могут в некоторой степени растворять исходный материал. Растворители включают ароматические растворители, растворители в виде простых эфиров, растворители в виде сложных эфиров, галоидированные углеводородные растворители, нитрильные растворители, амидные растворители, сульфоксидные растворители и углеводородные растворители. Предпочтительны углеводородные растворители, и предпочтительнее дихлорметан.

Используемые реагенты включают хлорангидрид. Предпочтителен оксалилхлорид.

Реакционная температура различается в зависимости от типов исходного соединения, растворителей, реагентов и т.д. и обычно составляет от -78°С до комнатной температуры, предпочтительно, от -78 до 0°С.

Способ Н

Способ Н представляет собой способ выполнения, перед стадией А-1 в способе А, оптического разделения для получения соединения (1a) или (1b) в виде оптического изомера соединения (1). Из соединения (1a) или (1b), соединение, представленное общей формулой (1a) или (1b), получается посредством стадий с А-1 по А-5 или со стадий А-1 по А-9.

Способ Н

Стадия Н-1

Стадия Н-1 представляет собой стадию получения соединения (21) из соединения (1).

Используемые растворители конкретно не ограничиваются, пока они представляют собой растворители, которые не ингибируют реакцию, и могут в некоторой степени растворять исходный материал. Растворители включают ароматические растворители, растворители в виде простых эфиров, растворители в виде сложных эфиров, галоидированные углеводородные растворители, нитрильные растворители, амидные растворители, сульфоксидные растворители и углеводородные растворители. Предпочтительны ароматические растворители, галоидированные углеводородные растворители или углеводородные растворители, и предпочтительнее бензол или толуол.

Используемые реагенты включают этандиол и пропандиол. Предпочтителен гидробензоин.

Реакционная температура различается в зависимости от типов исходного соединения, растворителей, реагентов и т.д. и обычно составляет от -78°С до температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно, от 60°С до температуры кипения с обратным холодильником.

Стадия H-2

Стадия H-2 представляет собой стадию, на которой соединение (21) подвергается оптическому разделению для получения соединения (21a) или (21b).

Используемые растворители включают такие же, как на стадии А-1, углеводородные растворители, спиртовые растворители и смешанные растворители из углеводородных растворителей и спиртовых растворителей. Предпочтителен гексанизопропанол или гексанэтанол.

Колонка, используемая при оптическом разделении, включает такие же, как колонки в способе F.

Используемая температура обычно составляет от 0 до 40°С, предпочтительно, от 20 до 40°С.

После завершения реакции, элюент (растворитель) отгоняется для получения представляющего интерес соединения настоящей реакции.

Стадия Н-3

Стадия Н-3 представляет собой стадию синтеза соединения (1a) или (1b) из соединения (21a) или (21b).

Используемые растворители конкретно не ограничиваются, пока они представляют собой растворители, которые не ингибируют реакцию, и могут в некоторой степени растворять исходный материал. Растворители включают ароматические растворители, растворители в виде простых эфиров, растворители в виде сложных эфиров, галоидированные углеводородные растворители, нитрильные растворители, амидные растворители, сульфоксидные растворители, углеводородные растворители, кетоновые растворители и водные растворители. Предпочтительны кетоновые растворители или водные растворители, и предпочтительнее ацетон или вода.

Используемые реагенты включают кислотные катализаторы, например неорганические или органические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, уксусная кислота, серная кислота, толуолсульфоновая кислота и камфорсульфоновая кислота.

Реакционная температура различается в зависимости от типов исходного соединения, растворителей, реагентов и т.д. и обычно составляет от 0 до 100°С, предпочтительно, от 60 до 100°С.

Соединение, представленное общей формулой (I), (Ia), (Ib) или (II), полученное указанными способами, или его фармакологически приемлемая соль проявляет активность в качестве лиганда α₂δ и сродство к субъединице α₂δ зависимых от напряжения кальциевых каналов и может применяться в качестве активного ингредиента фармакологической композиции, применяемой для лечения и/или профилактики боли, расстройств, вовлекающих центральную нервную систему, и других расстройств.

Примеры боли включают острую боль, хроническую боль, боль, вызванную повреждением мягких или периферических тканей, постгерпетическую невралгию, затылочную невралгию, тройничную невралгию, спинномозговую или межреберную невралгию, центральную боль, нейропатическую боль, мигрень, боль, связанную с остеоартритом или суставным ревматизмом, боль, связанную с контузией, растяжением связок или травмой, позвоночную боль, боль, вызванную повреждением спинного мозга или ствола головного мозга, боль в поясничной области, невралгию седалищного нерва, зубную боль, синдром мышечно-лицевой боли, боль после эпизиотомии, падагрическую боль, боль, вызванную ожогом, сердечную боль, мышечную боль, глазную боль, воспалительную боль, ротолицевую боль, боль в брюшной полости, боль, связанную с дисменорреей, родовую боль, или эндометриоз, соматалгию, боль, связанную с повреждением нервов или нервных корешков, боль, связанную с ампутацией, болезненный тик, неврому или ангиит, боль, вызванную диабетической нейропатией (или диабетическую периферическую нейропатическую боль), боль, вызванную нейропатией в результате химиотерапии, атипичную лицевую невралгию, нейропатическую боль в поясничной области, невралгию, связанную с ВИЧ инфекцией, невралгию, связанную со СПИДом, гиперальгезию, жгучую боль, внезапную боль, боль, вызванную химиотерапией, затылочную невралгию, психогенную боль, боль, связанную с желчнокаменной болезнью, нейропатическую или не нейропатическую боль, вызванную раком, фантомную боль в конечностях, функциональную боль в брюшной полости, головную боль, острую или хроническую головную боль при напряжении, синусовую головную боль, мигрень, боль в височно-верхнечелюстном суставе, боль в пазухе верхней челюсти, боль, вызванную анкилозирующим спондилоартритом, послеоперационную боль, боль в результате рубцевания, хроническую не нейропатическую боль, боль, связанную с гиперлипидемией, фибромышечную боль и фибромиалгию.

Примеры расстройств, вовлекающих центральную нервную систему, включают обморочный эпизод, эпилепсию (особенно, частичную эпилепсию, частичные судороги взрослых и частичные судороги у больных эпилепсией), асфиксию, общую аноксию, гипоксию, повреждения спинного мозга, травматическое повреждение головного мозга, травмы головы, церебральную ишемию, судороги, церебральную ангиопатию, нейрокардиогенный обморок, нейрогенный обморок, гиперчувствительный каротидный синус, нейроваскулярный синдром, аритмию, расстройство настроения (например, депрессию), устойчивую к лечению депрессию, сезонное аффективное расстройство, детскую депрессию, предменструальный синдром, предменструальное дисфорическое расстройство, приливы, биполярное расстройство, маниакальную депрессию, расстройство поведения, разрушительное расстройство поведения, связанное со стрессом психическое расстройство, тревожные расстройства, пограничное расстройство личности, шизофрению, шизоаффективное расстройство, бредовое расстройство, кратковременное психотическое расстройство, разделяемое психотическое расстройство, психотическое расстройство, вызванное химическими веществами, тревога, связанная с психозом, психотическое расстройство настроения, расстройство настроения, связанное с шизофренией, расстройство поведения, связанное с задержкой психического развития, бессонницу (например, первичную бессонницу, вторичную бессонницу и транзиторную бессонницу), сомнамбулизм, лишение сна, расстройство сна с быстрым движением глаз, апноэ во время сна, гиперсомнию, парасомнию, циклическое расстройство сна-бодрствования, расстройство, связанное с быстрой сменой часовых поясов, нарколепсию и генерализованное тревожное расстройство.

Примеры других расстройств включают хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей, бронхопневмонию, хронический бронхит, муковисцедоз, респираторный дистресс синдром взрослых, бронхоспазм, кашель, коклюш, аллергию, контактный дерматит, атопический дерматит, крапивницу, зуд, зуд, связанный с гемодиализом, воспалительное кишечное заболевание, псориаз, остеоартрит, повреждение хряща, суставной ревматизм, псориатический артрит, астму, солнечный ожог, гиперчувствительность, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, делирий, деменцию, забывчивость, аутизм, расстройство в виде гиперактивности с дефицитом внимания, синдром Рейтера, синдром Дауна, синдром Шёгрена, гипертонию, гематопоэз, послеоперационную нейрому, доброкачественную псориатическую гипертрофию, заболевание периодонта, геморрой, трещину заднего прохода, бесплодие, рефлекторную симпатическую дистрофию, гепатит, расширение сосудов, фиброзирующее заболевание, коллагеновое заболевание, стенокардию, мигрень, болезнь Рейно, синдром сухости глаз, конъюнктивит, эндемический конъюнктивит, пролиферативную витреоретинопатию, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, распространенное расстройство развития, инфекцию вирусом иммунодефицита человека, энцефалопатию, вызванную ВИЧ инфекцию, диссоциативное расстройство, расстройство употребления пищи, язвенный колит, болезнь Крона, синдром раздраженной кишки, хронический панкреатит, синдром хронический усталости, синдром внезапной смерти детей грудного возраста, избыточно активный мочевой пузырь, хронический цистит, вызванный химиотерапией цистит, первичное двигательное расстройство, акинезию, дискинезию, спазм, синдром Туретта, синдром Скотта, паралич, экстрапирамидальное двигательное расстройство, синдром усталости ног, синдром масталгии, укачивание в транспорте, красную волчанку, иммунодефицит, воспалительное желудочно-кишечное расстройство, гастрит, проктит, желудочно-кишечную язву, язвенную болезнь, диспепсию, рвоту, рак молочной железы, рак желудка, лимфому желудка, ганглионейробластому и мелкоклеточный рак.

Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное общей формулой (I), (Ia), (Ib) или (II), или его фармакологически приемлемая соль, при введении млекопитающим (например, людям, лошадям, коровам или свиньям, предпочтительно, людям), вводится системно или местно пероральным или парентеральным путем.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть получена в соответствующей форме, выбранной в соответствии со способом введения, способами получения обычно используемых различных препаратов.

Форма фармацевтической композиции для перорального введения включает таблетки, пилюли, порошки, гранулы, капсулы, растворы, суспензии, эмульсии, сиропы и эликсиры. Фармацевтическая композиция в такой форме получается в соответствии со стандартным способом путем соответствующего потребностям выбора добавок среди обычно используемых эксципиентов, связывающих агентов, разрыхлителей, смазывающих веществ, набухающих агентов, агентов, содействующих набуханию, агентов покрытия, пластификаторов, стабилизаторов, антисептиков, аниоксидантов, красящих агентов, солюбилизаторов, суспендирующих агентов, эмульгаторов, подслащивающих агентов, консервантов, буферов, разбавителей, смачивающих агентов и т.д.

Форма фармацевтической композиции для парентерального введения включает инъекционные растворы, мази, гели, кремы, припарки, накладки, аэрозоли, спреи, глазные капли, нозальные капли, суппозитории и ингаляционные средства. Фармацевтическая композиция в такой форме может быть получена по стандартному способу путем соответствующего потребностям выбора добавок среди обычно используемых стабилизаторов, антисептиков, солюбилизаторов, увлажнителей, консервантов, антиоксидантов, отдушек, желатинирующих агентов, нейтрализующих агентов, буферов, агентов тоничности, поверхностно-активных веществ, красящих агентов, забуферивающих агентов, загустителей, смачивающих агентов, наполнителей, стимуляторов абсорбции, суспендирующих агентов, связывающих агентов и т.д.

Доза соединения, представленного общей формулой (I), (Ia) или (Ib), или его фармацевтически приемлемой соли отличается в зависимости от симптомов, возраста, массы тела и т.д. и составляет для перорального введения от 1 до 2000 мг, предпочтительно, от 10 до 600 мг (с точки зрения количества соединения) на дозу, которая вводится от одного до нескольких раз в день взрослому (с массой тела приблизительно 60 кг) и, для парентерального введения, от 0,1 до 1000 мг, предпочтительно, от 1 до 300 мг (с точки зрения количества соединения) на дозу, которая вводится от одного до нескольких раз в день взрослому.

ПРИМЕРЫ

Пример 1 (±)-[(1S,5R,6R)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота (иллюстративное соединение № 1)

(1-a) (2E)-гепта-2,6-диеновая кислота

4-Пентанал (4,45 г, 51,4 ммоль) и малоновую кислоту (6,41 г, 61,6 ммоль) растворяют в пиридине (9,9 мл). К раствору добавляют пиперидин (1,9 мл), и смесь затем перемешивают при 90°C в течение 5 часов. Смеси дают возможность охладиться и затем делают кислотной добавлением 2 N хлористоводородной кислоты с последующей экстракцией простым диэтиловым эфиром. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния, и затем фильтрат концентрируют под пониженным давлением. Остаток дистиллируют под пониженным давлением для получения представляющего интерес соединения в виде бесцветного масляного вещества (3 мм рт.ст., 110-116°C, 3,27 г, 50%).

(1-b) Трет-бутил (±)-(1S,5R)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиденацетат

Оксалилхлорид (10 мл) добавляют по каплям к раствору в толуоле (60 мл) (2E)-гепта-2,6-диеновой кислоты (3,27 г, 25,9 ммоль) в условиях охлаждения льдом. Смесь перемешивают в течение 20 минут, затем удаляют из ледяной водяной бани и постепенно согревают до комнатной температуры. После перемешивания в течение 59 минут реакционный раствор перемешивают в течение 1 часа при кипячении с обратным холодильником. Раствору дают возможность охладиться, и растворитель затем отгоняют под пониженным давлением. К остатку далее добавляют толуол, и растворитель затем снова отгоняют под пониженным давлением. Остаток растворяют в толуоле (20 мл), и этот раствор добавляют по каплям в течение 1 часа к раствору в толуоле (20 мл) триэтиламина (9,19 г, 91 ммоль), заранее нагретого до 90°C. После завершения добавления по каплям смесь далее нагревают при перемешивании в течение 2 чов. Реакционный раствор охлаждают, затем разбавляют насыщенным солевым раствором и водой и фильтруют через целит. Фильтрат разделяют на органический и водный слои. Затем органический слой промывают 1 N хлористоводородной кислотой, затем сушат над сульфатом магния и фильтруют. Этот фильтрат добавляют к реакционному раствору, заранее полученному из раствора трет-бутилдиметоксифосфорилацетата (5,98 г, 25,9 ммоль) и гидрида натрия (>65% масла, 986,7 мг, 25,9 ммоль) в диметоксиэтане (20 мл), и смесь перемешивают в течение 1,5 часов. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, насыщенный солевой раствор и воду в указанном порядке, и реакционный раствор подвергают экстракции этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем фильтруют. Растворитель отгоняют под пониженным давлением, и остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде бледно-желтого масляного вещества (1,73 г, 32%, смесь E/Z).

(1-c) Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Трет-бутил (±)-(1S,5R)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиденацетат (1,73 г, 8,39 ммоль) растворяют в нитрометане (10 мл). К раствору добавляют 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (1,3 мл, 8,4 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем нагревают при перемешивании при 50-60°C в течение 5 часов. Смеси дают возможность охладиться и затем разбавляют 1 N хлористоводородной кислотой и насыщенным солевым раствором с последующей экстракцией этилацетатом. Затем, органический слой сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняют под пониженным давлением. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде бесцветного масляного вещества (1,98 г, 89%).

(1-d) Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]герт-3-ен-6-ил]ацетат

Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат (1,98 г, 7,41 ммоль) растворяют в этаноле (20 мл) и воде (10 мл). К раствору добавляют порошок железа (2,07 г, 37,0 ммоль) и хлорид аммония (392,7 мг, 7,41 ммоль), и смесь перемешивают в течение 4,5 часов при кипячении с обратным холодильником. Смеси дают возможность охладиться, затем разбавляют насыщенным солевым раствором, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом и фильтруют через целит для удаления нерастворимого материала. Фильтрат разделяют на органический и водный слои. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют под пониженным давлением для получения представляющего интерес соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (1,99 г, это соединение используют непосредственно в следующей реакции без очистки).

(1-e) (±)-[(1S,5R,6R)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота

Раствор 4 N хлористоводородной кислоты-этилацетата (10 мл) добавляют к трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-6-(аминомтил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетату (0,99 г, 4,17 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем растворитель отгоняют под пониженным давлением. Остаток суспендируют добавлением дихлорметана. Затем к суспензии по каплям добавляют триэтиламин, и полученный порошок собирают фильтрацией. Полученный порошок промывают дихлорметаном и затем сушат под пониженным давлением для получения представляющего интерес соединения в виде белого порошка (21,6 мг, 35%).

Пример 2. [(1R,5S,6S)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота (иллюстративное соединение № 1, оптически активная форма)

(2-a) Выделение трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетата

Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат (154 г, 576 ммоль) выделяют, используя Chiralpak AD-H (н-гексан:EtOH=95:5, 1,0 мл/мин, 40°C), выпускаемым компанией Daicel Chemical Industries, Ltd, для того чтобы соответственно получить 65,5 г пика 1 (время удерживания: 5,1 мин) и 64,8 г пика 2 (время удерживания: 6,5 мин).

(2-b) Трет-бутил [(1R,5S,6S)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Трет-бутил [(1R,5S,6S)-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат (пик 2, 20,7 г, 77,4 ммоль) растворяют в этаноле (200 мл) и воде (100 мл). К раствору добавляют порошок железа (34,69 г, 619,5 ммоль) и хлорид аммония (2,09 г, 38,72 ммоль), и смесь перемешивают в течение 6,5 часов при кипячении с обратным холодильником. Смеси дают возможность охладиться, затем разбавляют насыщенным солевым раствором, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом и фильтруют через целит для удаления нерастворимого материала. Фильтрат разделяют на органический и водный слои. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния. Затем, растворитель отгоняют под пониженным давлением для получения смеси представляющего интерес соединения и исходного материала в соотношении почти 1:1 (20,18 г, по оценке ¹Н-ЯМР). Эту смесь снова растворяют в этаноле (200 мл) и воде (100 мл). К раствору добавляют порошок железа (40,36 г, 720,7 ммоль) и хлорид аммония (4,18 г, 78,1 ммоль), и смесь перемешивают в течение 9 часов при кипячении с обратным холодильником при дальнейшем добавлении к ней порошка железа (32,73 г, 584,5 ммоль) тремя порциями. Смеси дают возможность охладиться, затем разбавляют насыщенным солевым раствором, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом и фильтруют через целит для удаления нерастворимого материала. Фильтрат разделяют на органический и водный слои. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния. Затем, растворитель отгоняют под пониженным давлением для получения представляющего интерес соединения в виде бледно-желтого масляного вещества (17,53 г, 95%).

(2-c) (-)-[(1R,5S,6S)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота

4 N раствор хлористоводородной кислоты-этилацетата (200 мл) добавляют к трет-бутил [(1R,5S,6S)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетату (17,53 г, 7,4 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Затем растворитель отгоняют под пониженным давлением. Остаток суспендируют в дихлорметане. К суспензии по каплям добавляют триэтиламин, и полученный порошок собирают фильтрацией, затем промывают дихлорметаном и затем сушат для получения белого порошка А (6,85 г). Из фильтрата растворитель отгоняют под пониженным давлением. К остатку затем снова добавляют 4 N раствор хлористоводородной кислоты-этилацетата (200 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняют под пониженным давлением, и остаток суспендируют в дихлорметане. К остатку по каплям добавляют триэтиламин, и полученный порошок собирают фильтрацией, затем промывают дихлорметаном и затем сушат для получения белого порошка В (2,48 г). Этот белый порошок В объединяют с полученным выше порошком А и промывают этанолом и этилацетатом для получения представляющего интерес соединения в виде белого порошка (7,39 г, 55%).

Пример 3. [(1R,5S,6S)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота (иллюстративный пример № 1, оптически активная форма, отличающаяся по способу получения от оптической формы примера 2)

(3-a) Трет-бутил [(1R,5S,6S)-6-(трет-бутоксикарбониламинометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Трет-бутил [(1R,5S,6S)-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат (пик 2, 30 г, 0,11 моль) растворяют в этаноле (300 мл) и воде (100 мл). К раствору добавляют порошок железа (18,8 г, 0,34 моль) и хлорид аммония (3,6 г, 67,3 ммоль), и смесь перемешивают в течение 4 часов в масляной бане при 80°C. Поскольку нитроформа исходного материала остается, к ней добавляют порошок железа (18,8 г, 0,34 ммоль), и смесь перемешивают в масляной бане при 80°C. Через 3 часа к нему добавляют порошок железа (18,8 г, 0,34 ммоль), и смесь перемешивают в течение 4 часов в масляной бане при 80°C и затем оставляют на ночь. К ней добавляют порошок железа (18,8 г, 0,34 ммоль), и смесь перемешивают в течение 2 часов в масляной бане при 80°C. Хотя к ней добавляли еще порошок железа (18,8 г, 0,34 ммоль), становится трудно перемешивать смесь. Поэтому, реакцию прекращают. Смеси дают возможность охладиться и затем фильтруют для удаления нерастворимого материала. К фильтрату добавляют (Boc)₂O (36,7 г, 0,17 моль) и триэтиламин (46,9 мл, 0,34 моль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Органический растворитель отгоняют под пониженным давлением с последующей экстракцией этилацетатом из остающегося водного слоя. Органический слой промывают водным раствором лимонной кислоты, водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. Затем, растворитель отгоняют под пониженным давлением. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде бесцветного масла (30,8 г).

(3-b) (-)-[(1R,5S,6S)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота

4 N раствор хлористоводородной кислоты-этилацетата (500 мл) добавляют к раствору трет-бутил [(1R,5S,6S)-6-(трет-бутоксикарбониламинометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетата (76,9 г, 0,23 моль) в этилацетате (150 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем осажденный порошок собирают фильтрацией и сушат. Поскольку частичный сложный трет-бутиловый эфир не устраняется, полученный порошок суспендируют снова в 4 N растворе хлористоводородной кислоты-этилацетата (300 мл), и суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов и затем оставляют на ночь. Осажденный порошок собирают фильтрацией и сушат для получения гидрохлорида представляющего интерес соединения в виде белого порошка (43,2 г). К суспензии в метиленхлориде (800 мл) полученного гидрохлорида по каплям добавляют триэтиламин (27,7 мл, 0,198 моль) при комнатной температуре, и смесь перемешивают в течение 2 часов и затем оставляют отстаиваться в течение ночи. И снова, полученный порошок собирают фильтрацией и промывают смешанным растворителем метанола-этилацетата для получения представляющего интерес соединения в виде белого порошка (25,6 г).

Пример 4. [(1S,5R,6R)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота (иллюстративное соединение № 1, оптически активная форма, отличающаяся по конфигурации от оптической формы примера 2)

(4-a) Трет-бутил [(1S,5R,6R)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Трет-бутил [(1S,5R,6R)-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат (пик 1, 21,6 г, 80,8 ммоль) растворяют в этаноле (200 мл) и воде (100 мл). К раствору добавляют порошок железа (45,1 г, 80,8 ммоль) и хлорид аммония (2,59 г, 48,5 ммоль), и смесь перемешивают в течение 5,5 часов при кипячении с обратным холодильником. Затем к реакционному раствору далее добавляют порошок железа (9,0 г, 161 ммоль), и смесь далее перемешивают в течение 2 часов при кипячении с обратным холодильником. Смеси дают возможность охладиться, затем разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетата и фильтруют для удаления нерастворимого материала. Из фильтрата отгоняют органический растворитель под пониженным давлением с последующей экстракцией этилацетатом из водного слоя. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют под пониженным давлением, и остаток очищают хроматографией на колонке, отделяющей амины, для получения представляющего интерес соединения в виде бледно-желтого масла (5,5 г).

(4-b) [(1S,5R,6R)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота

4 N раствор хлористоводородной кислоты-этилацетата (200 мл) добавляют к трет-бутил [(1S,5R,6R)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетату (17,4 г, 73,3 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем, осажденный порошок собирают фильтрацией для получения гидрохлорида представляющего интерес соединения в виде белого порошка (15,6 г). К суспензии метиленхлорида (300 мл) полученного гидрохлорида, по каплям добавляют триэтиламин (10,2 мл, 72,8 моль) при комнатной температуре, и смесь перемешивают в течение 2 часов. Затем полученный порошок собирают фильтрацией. Полученный порошок промывают смешанным растворителем этанола-этилацетата для получения представляющего интерес соединения в виде белого порошка (8,43 г).

Пример 5. Гидрохлорид [(1R,5S,6S)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусной кислоты (иллюстративное соединение № 1, гидрохлорид соединения примера 2)

5-a) Гидрохлорид [(1R,5S,6S)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусной кислоты

Воду (5 мл) и 4 N раствор хлористоводородной кислоты-1,4-диоксан (22 мл) добавляют к (1R,5S,6S)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусной кислоте (320,2 мг, 1,77 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут. Растворитель отгоняют под пониженным давлением. К остатку добавляют 1,4-диоксан, и смесь нагревают и затем дают возможность охладиться до комнатной температуры. Полученный порошок собирают фильтрацией. Полученный порошок промывают 1,4-диоксаном и затем сушат для получения представляющего интерес соединения в виде белого порошка (350,0 мг, 92%).

Пример 6. Бензолсульфонат [(1R,5S,6S)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусной кислоты (иллюстративное соединение № 1, бензолсульфонат соединения примера 2)

(1R,5S,6S)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусную кислоту (152,2 г, 391 ммоль) растворяют в 2-пропаноле (7,5 мл) и воде (2,6 мл). К раствору затем добавляют моногидрат бензолсульфоновой кислоты (305,2 мг, 1,73 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут. Растворитель отгоняют под пониженным давлением с последующей дальнейшей азеотропной дегидратацией 2-пропанолом. Затем, остаток промывают 2-пропанолом для получения представляющего интерес соединения в виде белого порошка (260,4 мг, 55%).

Пример 7. (±)-[(1S,5R,6R)-6-аминометил-3-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота (иллюстративное соединение № 4)

(7-a) Метил 4-метил-3-гидроксигепт-6-еноат

Гидрид натрия (>63% масла, 1,64 г, 43,1 ммоль) добавляют к раствору метил 3-оксопентаноата (5,10 г, 39,2 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивают в этом состоянии в течение 10 минут. К реакционному раствору по каплям добавляют н-бутиллитий (1,66 М раствор гексана, 25,9 мл, 43,1 ммоль), и смесь далее перемешивают в течение 10 минут при охлаждении льдом. Затем к нему добавляют аллилбромид (5,18 г, 43,1 ммоль), и смесь перемешивают в этом состоянии в течение 30 минут и затем далее перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют 1 N хлористоводородную кислоту и насыщенный солевой раствор с последующей экстракцией простым диэтиловым эфиром. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняют под пониженным давлением. Полученный остаток растворяют в метаноле (100 мл). К раствору добавляют боргидрид натрия (1,89 г, 50 ммоль) при охлаждении льдом, и смесь перемешивают в этом состоянии в течение 1,5 часов. К ней добавляют 2 N хлористоводородную кислоту (50 мл), и смесь перемешивают в течение 30 минут. Затем к ней добавляют насыщенный солевой раствор с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняют под пониженным давлением. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде бледно-желтого масляного вещества (5,72 г, 85%, смесь диастереомеров).

(7-b) 4-Метил-3-гидроксигепт-6-еновая кислота

Метил 4-метил-3-гидроксигепт-6-еноат (5,72 г, 33,2 ммоль) растворяют в 2 N растворе гидроксида калия-метанола (50 мл), и раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Из реакционного раствора растворитель отгоняют под пониженным давлением. Затем к остатку добавляют 1 N водный раствор гидроксида натрия с последующей экстракцией простым диэтиловым эфиром. Водный слой делают кислотным добавлением концентрированной хлористоводородной кислоты при охлаждении льдом с последующей экстракцией снова простым диэтиловым эфиром. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют под пониженным давлением для получения представляющего интерес соединения в виде желтого масляного вещества (2,21 г, 42%, смесь диастереомеров).

(7-c) Трет-бутил (±)-(1S,5R)-3-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиденацетат

4-Метил-3-гидроксигепт-6-еновую кислоту (2,21 г, 13,9 ммоль) растворяют в уксусном ангидриде (14 мл). К раствору добавляют ацетат калия (3,29 г, 33,4 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор нагревают до 110-120°C и перемешивают в течение 3,5 часов. К реакционному раствору затем добавляют ледяную воду и толуол, и эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разделяют на водный и органический слои добавлением насыщенного солевого раствора и толуола. Органический слой промывают 1 N водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке. Затем сушат над безводным сульфатом магния и затем фильтруют. Этот фильтрат добавляют к реакционному раствору, полученному добавлением гидрида натрия (>63% масла, 533,3 мг, 14,0 ммоль) к раствору трет-бутил диметоксифосфорилацетата (3,24 г, 14,5 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при охлаждении льдом, и смесь далее перемешивают в течение 1,5 часов. Реакционный раствор разделяют на водный и органический слои добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония и насыщенного солевого раствора. Водный слой подвергают экстракции этилацетатом. Эти органические слои объединяют, затем промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют под пониженным давлением, и остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде бледно-желтого масляного вещества (1,21 г, 40%, смесь E/Z).

(7-d) Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-3-метил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Трет-бутил (±)-(1S,5R)-3-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиденацетат (1,21 г, 5,50 ммоль) растворяют в нитрометане (7 мл). К раствору добавляют 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундес-7-ен (0,91 мл, 6,0 ммоль), и смесь нагревают с перемешиванием при 50-60°C в течение 6 часов. Смеси дают возможность охладиться, и затем к ней добавляют насыщенный водный раствор дигидрофосфата калия с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняют под пониженным давлением. Остаток очищают хроматографии на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде бесцветного масляного вещества (1,14 г, 74%).

(7-e) Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-6-аминометил-3-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацет

Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-3-метил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат (1,12 г, 3,99 ммоль) растворяют в этаноле (20 мл) и воде (10 мл). К раствору добавляют порошок железа (892,8 мг, 15,9 ммоль) и хлорид аммония (211,5 мг, 3,99 ммоль), и смесь перемешивают в течение 4 часов при кипячении с обратным холодильником. Смеси дают возможность охладиться, затем разбавляют насыщенным солевым раствором, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом и фильтруют через целит для удаления нерастворимого материала. Фильтрат разделяют на органический и водный слои. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель затем отгоняют под пониженным давлением. К остатку добавляют 4 N раствор хлористоводородной кислоты-этилацетата (5 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем растворитель отгоняют под пониженным давлением. Остаток суспендируют в дихлорметане. К суспензии по каплям добавляют триэтиламин, и полученный порошок собирают фильтрацией, затем промывают дихлорметаном и затем сушат для получения представляющего интерес соединения в виде белого порошка (105,8 мг, 28%).

Пример 8. (±)-[(1S,5R,6R)-6-аминометил-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота (иллюстративное соединение № 8)

(8-a) Этил 4-этил-3-гидроксигепт-6-еноат

Гидрид натрия (>63% масла, 2,09 г, 55 ммоль) добавляют к раствору этил 3-оксогексаноата (7,91 г, 50 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивают в этом состоянии в течение 10 минут. К реакционному раствору по каплям добавляют н-бутиллитий (1,58 М раствор гексана, 34,8 мл, 55 ммоль), и смесь далее перемешивают в течение 10 минут при охлаждении льдом. Затем к нему добавляют аллилбромид (4,7 г, 55 ммоль), и смесь перемешивают в этом состоянии в течение 1 часа и затем далее перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляют 1 N хлористоводородную кислоту и насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией н-пентаном. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняют под пониженным давлением. Полученный остаток растворяют в этаноле (80 мл). К раствору добавляют боргидрид натрия (1,51 г, 40 ммоль) при охлаждении льдом, и смесь перемешивают в этом состоянии в течение 2 часов. К ней добавляют 1 N хлористоводородную кислоту (50 мл), и смесь перемешивают в течение 30 минут. Затем к ней добавляют насыщенный солевой раствор с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняют под пониженным давлением. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде бледно-желтого масляного вещество (3,64 г, 37%, смесь диастереомеров).

(8-b) 4-Этил-3-гидроксигепт-6-еновая кислота

Этил 4-этил-3-гидроксигепт-6-еноат (3,64 г, 18,2 ммоль) растворяют в 2 N растворе гидроксида калия-метанола (120 мл), и раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Из реакционного раствора растворитель отгоняют под пониженным давлением. Затем к остатку добавляют 1 N водный раствор гидроксида натрия (200 мл) с последующей экстракцией простым диэтиловым эфиром. Водный слой делают кислотным добавлением концентрированной хлористоводородной кислоты при охлаждении льдом с последующей экстракцией снова простым диэтиловым эфиром. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. Затем, растворитель отгоняют под пониженным давлением для получения представляющего интерес соединения в виде желтого масляного вещества (3,14 г, <100%, смесь диастереомеров).

(8-c) Трет-бутил (±)-(1S,5R)-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиденацетат

4-Этил-3-гидроксигепт-6-еновую кислоту (3,13 г, 18,2 ммоль) растворяют в уксусном ангидриде (15 мл). К раствору добавляют ацетат калия (4,27 г, 43,6 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 100 минут. Реакционный раствор кипятят в сосуде с обратным холодильником и перемешивают в течение 3,5 часов. К реакционному раствору затем добавляют ледяную воду и толуол, и эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разделяют на водный и органический слои добавлением насыщенного солевого раствора (50 мл) и толуола (20 мл). Затем органический слой промывают 1 N водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, затем сушат над безводным сульфатом магния и затем фильтруют. Этот фильтрат добавляют к реакционному раствору, полученному добавлением гидрида натрия (>65% масла, 761,9 мг, 20 ммоль) к раствору трет-бутил диметоксифосфорилацетата (4,48 г, 20 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при охлаждении льдом, и смесь далее перемешивают в течение 1 часа. Реакционный раствор разделяют на водный и органический слои добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония и насыщенного солевого раствора. Водный слой подвергают экстракции этилацетатом. Эти органические слои объединяют, затем промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют под пониженным давлением, и остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде бледно-желтого масляного вещества (1,32 г, 31%, смесь E/Z).

(8-d) Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-3-этил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Трет-бутил (±)-(1S,5R)-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиденацетат (1,32 г, 5,63 ммоль) растворяют в нитрометане (7 мл). К раствору добавляют 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (1,2 мл, 7,3 ммоль), и смесь нагревают с перемешиванием при 50-60°C в течение 7 часов. Смеси дают возможность охладиться, и затем к ней добавляют насыщенный водный раствор дигидрофосфата калия с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняют под пониженным давлением. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде бесцветного масляного вещества (1,39 г, 84%).

(8-e) (±)-[(1S,5R,6R)-6-аминометил-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота

Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-3-этил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат (1,09 г, 4,71 ммоль) растворяют в этаноле (10 мл) и воде (5 мл). К раствору добавляют порошок железа (1,32 г, 23,5 ммоль) и хлорид аммония (249,6 мг, 4,71 ммоль), и смесь перемешивают в течение 2 часов при кипячении с обратным холодильником. Смеси дают возможность охладиться, затем разбавляют насыщенным солевым раствором, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом и фильтруют через целит для удаления нерастворимого материала. Фильтрат разделяют на органический и водный слои. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель затем отгоняют под пониженным давлением. К остатку добавляют 4 N раствор хлористоводородной кислоты-этилацетата (20 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем, растворитель отгоняют под пониженным давлением. Остаток суспендируют в дихлорметане. К суспензии по каплям добавляют триэтиламин, и полученный порошок собирают фильтрацией, затем промывают дихлорметаном и затем сушат для получения представляющего интерес соединения в виде белого порошка (425,1 мг, 43%).

Пример 9. (±)-[(1S,5R,6R)-6-аминометил-3-пропилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота (иллюстративное соединение № 9)

(7-a) Метил 4-пропил-3-гидроксигепт-6-еноат

Гидрид натрия (>63% масла, 2,09 г, 55 ммоль) добавляют к раствору метил 3-оксопентаноата (7,91 г, 50 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивают в этом состоянии в течение 25 минут. К реакционному раствору по каплям добавляют н-бутиллитий (1,58 М раствор гексана, 34,8 мл, 55 ммоль), и смесь далее перемешивают в течение 1 часа при охлаждении льдом. Затем к нему добавляют аллилбромид (4,7 мл, 55 ммоль), и смесь перемешивают в этом состоянии в течение 1 часа и затем далее перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют 1 N хлористоводородную кислоту и насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняют под пониженным давлением. Полученный остаток растворяют в метаноле (35 мл). К раствору добавляют боргидрид натрия (0,61 г, 16,1 ммоль) при охлаждении льдом, и смесь перемешивают в этом состоянии в течение 1 часа. К ней добавляют 1 N хлористоводородную кислоту (50 мл), и смесь перемешивают в течение 30 минут. Затем к ней добавляют насыщенный солевой раствор с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняют под пониженным давлением. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде бледно-желтого масляного вещества (3,24 г, 33%, смесь диастереомеров).

(9-b) 4-Пропил-3-гидроксигепт-6-еновая кислота

Метил 4-пропил-3-гидроксигепт-6-еноат (3,24 г, 16,2 ммоль) растворяют в 2 N растворе гидроксида калия-метанола (16 мл), и раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Из реакционного раствора растворитель отгоняют под пониженным давлением. Затем к остатку добавляют 1 N водный раствор гидроксида натрия (150 мл) с последующей экстракцией простым диэтиловым эфиром. Водный слой делают кислотным добавлением концентрированной хлористоводородной кислоты при охлаждении льдом с последующей экстракцией снова простым диэтиловым эфиром. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. Затем, растворитель отгоняют под пониженным давлением для получения представляющего интерес соединения в виде желтого масляного вещества (2,79 г, 92%, смесь диастереомеров).

(9-c) Трет-бутил (±)-(1S,5R)-3-пропилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиденацетат

4-Пропил-3-гидроксигепт-6-еновую кислоту (2,79 г, 15,0 ммоль) растворяют в уксусном ангидриде (13 мл). К раствору добавляют ацетат калия (3,52 г, 36,0 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор нагревают до 120°C и перемешивают в течение 3 часов. К реакционному раствору затем добавляют ледяную воду и н-пентан, и эту смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К ней добавляют насыщенный солевой раствор, и смесь разделяют на водный и органический слои добавлением н-пентана. Затем органический слой промывают 1 N водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель затем отгоняют под пониженным давлением. Остаток растворяют в тетрагидрофуране (50 мл). Раствор добавляют к реакционному раствору, полученному заранее добавлением гидрида натрия (>65% масла, 761,9 мг, 20 ммоль) к раствору трет-бутил диметоксифосфорилацетата (4,48 г, 20 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при охлаждении льдом, и смесь далее перемешивают в течение 1 часа. Реакционный раствор разделяют на водный и органический слои добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония и насыщенного солевого раствора. Водный слой подвергают экстракции этилацетатом. Эти органические слои объединяют, затем промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют под пониженным давлением, и остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде бледно-желтого масляного вещества (1,81 г, 49%, смесь E/Z).

(9-d) Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-3-пропил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Трет-бутил (±)-(1S,5R)-3-пропилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиденацетат (1,81 г, 7,29 ммоль) растворяют в нитрометане (7 мл). К раствору добавляют 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (1,5 мл, 10,2 ммоль), и смесь нагревают с перемешиванием при 50-60°C в течение 8 часов. Смеси дают возможность охладиться, и затем к ней добавляют насыщенный водный раствор дигидрофосфата калия с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняют под пониженным давлением. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде бесцветного масляного вещества (2,22 г, 95%).

(9-e) (±)-[(1S,5R,6R)-6-аминометил-3-пропилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота

Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-3-пропил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат (1,09 г, 4,71 ммоль) растворяют в этаноле (10 мл) и воде (5 мл). К раствору добавляют порошок железа (1,32 г, 23,5 ммоль) и хлорид аммония (249,6 мг, 4,71 ммоль), и смесь перемешивают в течение 2 часов при кипячении с обратным холодильником. Смеси дают возможность охладиться, затем разбавляют насыщенным солевым раствором, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом и фильтруют через целит для удаления нерастворимого материала. Фильтрат разделяют на органический и водный слои. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель затем отгоняют под пониженным давлением. К остатку добавляют 4 N раствор хлористоводородной кислоты-этилацетата (20 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем, растворитель отгоняют под пониженным давлением. Остаток суспендируют в дихлорметане. К суспензии по каплям добавляют триэтиламин, и полученный порошок собирают фильтрацией, затем промывают дихлорметаном и затем сушат для получения представляющего интерес соединения в виде белого порошка (425,1 мг, 43%).

Пример 10. (±)-[(1S,5R,6R)-6-аминометил-3-бутилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксуная кислота (иллюстративное соединение № 10)

(10-a) Метил 4-аллил-3-гидроксиоктаноат

2-Аллилгексанал (J. Org. Chem. 46, 1980, 5250) (5 г, 33,7 ммоль), метилбромацетат (3,7 мл, 40 ммоль) и цинк (2,6 г, 40 ммоль) добавляют к тетрагидрофурану (30 мл) и триметилборату (15 мл), и смесь энергично перемешивают. Затем реакционный сосуд помещают в масляную баню и нагревают до 70°C, и смесь перемешивают в течение 2 часов. Смеси дают возможность охладиться, и к ней затем добавляют глицерин (20 мл) и насыщенный водный раствор хлорида аммония (100 мл) с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют под пониженным давлением, и остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения (диастереомерной смеси) в виде бесцветного масляного вещества (6,8 г, 94%).

(10-b) 4-Аллил-3-гидроксиоктановая кислота

Метил 4-аллил-3-гидроксиоктаноат (6,8 г, 31,7 ммоль) растворяют в 2 N растворе гидроксида калия-метанола (20 мл), и раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрируют, затем разбавляют водой и промывают простым эфиром. Водный раствор делают кислотным с использованием хлористоводородной кислоты с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют под пониженным давлением для получения представляющего интерес соединения в виде масляного вещества (6,0 г, 30 ммоль). Это соединение используют в следующей реакции без очистки.

(10-с) Трет-бутил (±)-[(1S,5R)-3-бутилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден]ацетат

Смешанный раствор 4-аллил-3-гидроксиоктановой кислоты (6,0 г, 30 ммоль), ацетата калия (9,4 г, 96 ммоль) и уксусного ангидрида (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем перемешивают в течение 4 часов при кипячении с обратным холодильником. Реакционный раствор помещают на лед и перемешивают в течение ночи, и этот реакционный раствор подвергают экстракции простым эфиром. Эфирный слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. Этот эфирный раствор добавляют к реакционному раствору, заранее полученному из раствора метил трет-бутил-п,п-диметилфосфонацетата (7,8 г, 35 ммоль) и гидрида натрия (>63% масла, 1500 мг, >35 ммоль) в диметоксиэтане (30 мл), и смесь перемешивают в течение 1,5 часов. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, насыщенный солевой раствор и воду в указанном порядке, и реакционный раствор подвергают экстракции этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем фильтруют. Растворитель отгоняют под пониженным давлением, и остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде бледно-желтого масляного вещества (4,3 г, 51%, смесь E/Z).

(10-d) Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-3-бутил-6-нитрометилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Указанное в заголовке соединение (4,8 г, 14,8 ммоль) получают в виде масляного вещества таким же образом, как в подпункте (1-с), с использованием трет-бутил (±)-[(1S,5R)-3-бутилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден]ацетата (4,3 г, 16,4 ммоль).

(10-e) Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-6-(трет-бутоксикарбониламино)метил-3-бутилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Указанное в заголовке соединение (3,63 г, 63%) получают в виде масляного вещества таким же образом, как в подпункте (3-а), с использованием трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-3-бутил-6-нитрометилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетата (4,8 г, 14,8 ммоль).

(10-f) (±)-[(1S,5R,6R)-6-аминометил-3-бутилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота

Указанное в заголовке соединение (1,5 г, 70%) получают в виде белого порошка таким же образом, как в подпункте (3-b), используя трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-6-(трет-бутоксикарбониламино)метил-3-бутилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат (3,63 г, 9,1 ммоль).

Пример 11. (±)-[(1S,5R,6R)-6-аминометил-3-изопропилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота (иллюстративное соединение №11)

(11-a) 2-Изопропилпент-4-енал

Диметилсульфоксид (18,70 мл, 263,3 ммоль) добавляют по каплям в течение 15 минут к раствору хлорида щавелевой кислоты (17,30 г, 136,3 ммоль) в дихлорметане (290 мл), охлажденному до -78°C, и смесь затем перемешивают при -78°C в течение 15 минут. В последующем, к ней в течение 30 минут по каплям добавляют раствор 2-изопропилпент-4-ен-1-ола (11,30 г, 88,1 ммоль) в дихлорметане (75 мл), и смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа. К ней по каплям в течение 5 минут добавляют триэтиламин (62,40 г, 616,7 ммоль), и смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь нейтрализуют 2 N хлористоводородной кислотой (320 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют под пониженным давлением для получения желтого масляного вещества в виде смеси, содержащей представляющее интерес соединение. Это соединение используют в следующей реакции без дальнейшей очистки.

(11-b) Метил 3-гидрокси-4-изопропилгепт-6-еноат

Получают раствор 2-изопропилпент-4-енала, полученного в подпункте (11-а), и метилбромацетата (16,18 г, 105,8 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл). Аликвот приблизительно 1/5 количества добавляют в суспензию порошка цинка (6,92 г, 105,8 ммоль) в триметилборате (25 мл). Смесь нагревают до 80°C. Затем, к нему в течение 30 минут добавляют остающийся раствор, и смесь затем перемешивают при 80°C в течение 2,5 часов. Смеси дают возможность охладиться, и к ней затем добавляют глицерин (25 мл), насыщенный водный раствор хлорида аммония (25 мл) и простой диэтиловый эфир. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют под пониженным давлением, и остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде желтого масляного вещества (12,30 г, 70%).

(11-с) 3-Гидрокси-4-изопропилгепт-6-еновая кислота

2 N раствор гидроксида калия-метанола (200 мл) добавляют к раствору метил 3-гидрокси-4-изопропилгепт-6-еноата (12,30 г, 61,5 ммоль) в метаноле (132 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 13 часов. Растворитель отгоняют под пониженным давлением. К остатку добавляют воду и простой диэтиловый эфир, и водный слой нейтрализуют 2 N хлористоводородной кислотой. К нему добавляют простой диэтиловый эфир, и органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Затем, растворитель отгоняют под пониженным давлением для получения представляющего интерес соединения в виде кориченвого масляного вещества (11,10 г, 97%).

(11-d) (±)-[(1S,5R)-3-изопропилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-он

Ацетат калия (14,00 г, 142,7 ммоль) добавляют к раствору 3-гидрокси-4-изопропилгепт-6-еновой кислоты (11,10 г, 59,6 ммоль) в уксусном ангидриде (67 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем перемешивают при 120°C в течение 3,5 часов. Смесь обрабатывают ледяной водой с последующей экстракцией простым диэтиловым эфиром. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Затем, растворитель отгоняют под пониженным давлением, и остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде желтого масляного вещества (6,6 г, 74%).

(11-е) Трет-бутил (±)-[(1S,5R)-3-изопропилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден]ацетат (смесь E/Z)

Раствор трет-бутилдиметилфосфоноацетата (3,70 г, 16,5 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляют по каплям при 0°C в течение 20 минут к суспензии гидрида натрия (0,68 г, 63%, 18,0 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл), и смесь перемешивают при 0°C в течение 20 минут. К этому раствору в течение 15 минут добавляют по каплям раствор (±)-(1S,5R)-3-изопропилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-она (2,25 г, 15,0 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь обрабатывают водой с последующей экстракцией простым диэтиловым эфиром. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют под пониженным давлением, и остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде желтого масляного вещества (3,00 г, 81%).

(11-f) Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-6-(нитрометил)-3-изопропилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Трет-бутил (±)-[(1S,5R)-3-изопропилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден]ацетат (3,00 г, 12,1 ммоль) растворяют в нитрометане (30 мл). К этому раствору добавляют 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (2,20 г, 14,5 ммоль), и смесь перемешивают при 60°C в течение 5 часов. Смеси дают возможность охладиться, и к ней затем добавляют насыщенный водный раствор дигидрофосфата калия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют под пониженным давлением, и остаток очищают хроматографией на силикагеле для получения представляющего интерес соединения в виде желтого масляного вещества (3,00 г, 80%).

(11-g) Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-6-аминометил-3-изопропилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-6-(нитрометил)-3-изопропилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат (3,00 г, 9,70 ммоль) растворяют в этаноле (60 мл). К раствору добавляют порошок железа (4,47 г, 80,05 ммоль) и затем добавляют водный раствор (20 мл) хлорида аммония (0,54 г, 10,00 ммоль), и смесь перемешивают в течение 4,5 часов при кипячении с обратным холодильником. Смеси дают возможность охладиться и затем фильтруют через целит для удаления нерастворимого материала. Раствор концентрируют, и остаток разбавляют этилацетатом. Разведенный раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют под пониженным давлением, и остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде бесцветного масляного вещества (2,50 г, 92%).

(11-h) (±)-[(1S,5R,6R)-6-аминометил-3-изопропилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота

Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-6-аминометил-3-изопропилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат (2,50 г, 9,0 ммоль) растворяют в 4 N растворе хлористоводородной кислоты-этилацетата (25 мл), раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем растворитель отгоняют под пониженным давлением. Остаток суспендируют добавлением дихлорметана. К суспензии затем по каплям добавляют триэтиламин, и полученный порошок собирают фильтрацией. Полученный порошок промывают дихлорметаном для получения представляющего интерес соединения в виде белого порошка (1,01 г, 51%).

Пример 12. (±)-[(1S,5R,6R)-6-аминометил-3-изобутилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота (иллюстративное соединение №13)

(12-a) 2-Изобутилпент-4-ен-1-ол

2-изобутил-4-пентеновую кислоту (J. Am. Chem. Soc. 115, 1993, 8669) (13 г, 83 ммоль) остаток растворяют в тетрагидрофуране (80 мл), раствор по каплям добавляют к смешанному раствору в тетрагидрофуране (80 мл) гидрида лития-алюминия (3,4 г, 90 ммоль) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 часа. Затем к ней добавляют воду (3,4 мл), 15% водный раствор гидроксида натрия (3,4 мл) и воду (10,2 мл) в указанном порядке, и смесь перемешивают в течение ночи. После удаления нерастворимого материала, фильтрат концентрируют для получения представляющего интерес соединения в виде масляного вещества (4,9 г, 42%).

(12-b) 2-Изобутил-4-пентенал

Охалилхлорид (5,45 г, 43 ммоль) растворяют в метиленхлориде (50 мл), и раствор охлаждают до -78°C. Затем к нему по каплям добавляют диметилхлорид (6,1 мл). В последующем, к смеси по каплям добавляют раствор 2-изобутилпент-4-ен-1-ола (4,9 г, 34 ммоль) в метиленхлориде (40 мл), и смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 часа. К ней добавляют триэтиламин (24 мл), и смесь согревают до комнатной температуры. К ней добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным солевым раствором, затем сушат и затем концентрируют для получения представляющего интерес соединения в виде масляного вещества. Это соединение используют в следующей реакции без очистки.

(12-c) Метил 3-гидрокси-2-изобутил-6-гептеноат

Представляющее интерес соединение (4,5 г, 61%) получают в виде масляного вещества (диастереомерной смеси) таким же образом, как в подпункте (10-a), с использованием 2-изобутил-4-пентенала.

(12-d) 3-Гидрокси-2-изобутил-6-гептановая кислота

Представляющее интерес соединение (4,3 г) получают в виде масляного вещества таким же образом, как в подпункте (10-b), с использованием метил 3-гидрокси-2-изобутил-6-гептеноата (4,5 г, 21 ммоль). Это соединение используют в следующей реакции без очистки.

(12-e) Трет-бутил (±)-(1S,5R)-[3-изобутилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден]ацетат

Представляющее интерес соединение (3,7 г, 67%) получают в виде масляного вещества (смесь E/Z) таким же образом, как в подпункте (10-c) с использованием 3-гидрокси-2-изобутил-6-гептеновой кислоты (4,3 г).

(12-f) Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-3-изобутил-6-нитрометилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Представляющее интерес соединение (3,8 г, 84%) получают в виде масляного вещества таким же образом, как в подпункте (10-c), с использованием трет-бутил (±)-(1S,5R)-[3-изобутилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден]ацетата (3,7 г, 14 ммоль).

(12-g) Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-6-(трет-бутоксикарбониламино)метил-3-изобутилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Представляющее интерес соединение (2,7 г, 54%) получают в виде масляного вещества таким же образом, как в подпункте (3-a), с использованием трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-3-изобутил-6-нитрометилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетата (3,8 г, 12 ммоль).

(12-h) (±)-[(1S,5R,6R)-6-аминометил-3-изобутилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота

Представляющее интерес соединение (1,0 г, 62%) получают в виде белого порошка таким же образом, как в подпункте (3-b) с использованием трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-6-(трет-бутоксикарбониламино)метил-3-изобутилбицикло[3.2.0]геп-3-ен-6-ил]ацетата (2,7 г, 6,8 ммоль).

Пример 13. (±)-[(1S,5R,6R)-6-аминометил-3-втор-бутилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота (иллюстративное соединение № 12)

(13-a) Этил 2-втор-бутилпент-4-еноат

Хлорид лития (9,67 г, 228,1 ммоль) и воду (2,05 мл, 113,9 ммоль) добавляют к раствору диэтил аллил(втор-бутил)малоната (30,90 г, 120,5 ммоль) в диметилсульфоксиде (60 мл), и смесь перемешивают при 185°C в течение 6 часов. Смесь обрабатывают водой с последующей экстракцией простым диэтиловым эфиром. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Затем, растворитель отгоняют под пониженным давлением для получения представляющего интерес соединения в виде коричневого масляного вещества. Это соединение используют в следующей реакции без очистки.

(13-b) 2-Втор-бутилпент-4-ен-1-ол

Раствор этил 2-втор-бутилпент-4-еноата в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют по каплям в течение 30 минут к раствору гидрида лития-алюминия (4,79 г, 126,3 ммоль) в тетрагидрофуране (120 мл), охлажденный до 0°С, и смесь затем перемешивают при 0°C в течение 1 часа и затем перемешиваются при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь снова охлаждают до 0°С. К ней добавляют этилацетат (55,4 мл), воду (44,7 мл), тетрагидрофуран (83,1 мл) и фторид натрия (53,0 г), и смесь перемешивают в течение 1,5 часов. Смесь фильтруют через целит для удаления нерастворимого материала. Затем раствор концентрируют, и остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде бесцветного масляного вещества (12,20 г, 69%).

(13-с) 2-Втор-бутилпент-4-енал

Диметилсульфоксид (18,20 мл, 256,4 ммоль) добавляют по каплям в течение 15 минут к раствору хлорида щавелевой кислоты (16,90 г, 133,1 ммоль) в дихлорметане (280 мл), охлажденному до -78°C, и смесь затем перемешивают при -78°C в течение 25 минут. В последующем к ней в течение 30 минут по каплям добавляют раствор 2-втор-бутилпент-4-ен-1-ола (12,20 г, 85,8 ммоль) в дихлорметане (75 мл), и смесь перемешивают при -78°C в течение 1 часа. К ней по каплям в течение 5 минут добавляют триэтиламин (60,80 г, 600,8 ммоль), и смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь нейтрализуют 2 N хлористоводородной кислотой (310 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют под пониженным давлением для получения желтого масляного вещества в виде смеси, содержащей представляющее интерес соединение. Это соединение используют в следующей реакции без дальнейшей очистки.

(13-d) Метил 3-гидрокси-4-втор-бутилгепт-6-еноат

Получают раствор 2-втор-бутилпент-4-енала и метил бромацетата (15,74 г, 102,9 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл). Аликвоту приблизительно 1/5 количества добавляют в суспензию порошка цинка (6,73 г, 102,9 ммоль) в триметилборате (25 мл). Смесь нагревают до 80°C. Затем, к ней в течение 30 минут добавляют остающийся раствор, и смесь затем перемешивают при 80°C в течение 2,5 часов. Смеси дают возможность охладиться, и к ней затем добавляют глицерин (25 мл), насыщенный водный раствор хлорида аммония (25 мл) и простой диэтиловый эфир. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют под пониженным давлением, и остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде желтого масляного вещества (14,40 г, 78%).

(13-е) 3-Гидрокси-4-втор-бутилгепт-6-еновая кислота

Метил 3-гидрокси-4-втор-бутилгепт-6-еноат (14,40 г, 67,2 ммоль) растворяют в 2 N растворе гидроксида калия-метанола (200 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 13,5 часов. Растворитель отгоняют под пониженным давлением. К остатку добавляют воду и простой диэтиловый эфир, и водный слой нейтрализуют 2 N хлористоводородной кислотой. К нему добавляют простой диэтиловый эфир, и органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Затем, растворитель отгоняют под пониженным давлением для получения представляющего интерес соединения в виде желтого масляного вещества (12,70 г, 94%).

(13-f) (±)-[(1S,5R)-3-втор-бутилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-он

Ацетат калия (14,90 г, 151,8 ммоль) добавляют к раствору 3-гидрокси-4-втор-бутилгепт-6-еновой кислоты (12,70 г, 63,5 ммоль) в уксусном ангидриде (71 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем перемешивают при 120°C в течение 3,5 часов. Смесь обрабатывают ледяной водой с последующей экстракцией простым диэтиловым эфиром. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Затем, растворитель отгоняют под пониженным давлением, и остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде желтого масляного вещества (6,70 г, 64%).

(13-g) Трет-бутил (±)-[(1S,5R)-3-втор-бутилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден]ацетат (смесь E/Z)

Раствор трет-бутилдиметилфосфоноацетата (3,70 г, 16,5 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляют по каплям при 0°C в течение 20 минут к суспензии гидрида натрия (0,68 г, 63%, 18,0 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл), и смесь перемешивают при 0°C в течение 20 минут. К этому раствору в течение 15 минут добавляют по каплям раствор (±)-(1S,5R)-3-втор-бутилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-она (2,48 г, 15,1 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь обрабатывают водой с последующей экстракцией простым диэтиловым эфиром. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Затем, растворитель отгоняют под пониженным давлением, и остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде желтого масляного вещества (3,10 г, 78%).

(13-h) Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-6-(нитрометил)-3-втор-бутилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Трет-бутил (±)-[(1S,5R)-3-втор-бутилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден]ацетат (3,10 г, 11,8 ммоль) растворяют в нитрометане (30 мл). К этому раствору добавляют 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (2,20 г, 14,5 ммоль), и смесь перемешивают при 60°C в течение 5 часов. Смеси дают возможность охладиться, и к ней затем добавляют насыщенный водный раствор дигидрофосфата калия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют под пониженным давлением, и остаток очищают хроматографией на силикагеле для получения представляющего интерес соединения в виде желтого масляного вещества (3,28 г, 86%).

(13-i) Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-6-аминометил-3-втор-бутилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-6-(нитрометил)-3-втор-бутилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат (3,28 г, 10,2 ммоль) растворяют в этаноле (60 мл). К раствору добавляют порошок железа (4,47 г, 80,0 ммоль) и затем добавляют водный раствор (20 мл) хлорида аммония (0,54 г, 10,00 ммоль), и смесь перемешивают в течение 4,5 часов при кипячении с обратным холодильником. Смеси дают возможность охладиться и затем фильтруют через целит для удаления нерастворимого материала. Раствор концентрируют, и остаток разбавляют этилацетатом. Разведенный раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют под пониженным давлением, и остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде бесцветного масляного вещества (2,26 г, 75%).

(13-j) (±)-[(1S,5R,6R)-6-аминометил-3-втор-бутилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота

Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-6-аминометил-3-втор-бутилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат (2,26 г, 7,7 ммоль) растворяют в 4 N растворе хлористоводородной кислоты-этилацетата (30 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем растворитель отгоняют под пониженным давлением. Остаток суспендируют добавлением дихлорметана. К суспензии затем по каплям добавляют триэтиламин, и полученный порошок собирают фильтрацией. Полученный порошок промывают дихлорметаном для получения представляющего интерес соединения в виде белого порошка (0,98 г, 54%).

Пример 14. (±)-[(1S,5R,6R)-6-аминометил-3-циклопентилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота (иллюстративное соединение № 15)

(14-a) Этил 2-циклопентилпент-4-еноат

Хлорид лития (3,60 г, 84,9 ммоль) и воду (0,76 мл, 41,9 ммоль) добавляют к раствору диэтил аллил(циклопентил)малоната (10,10 г, 37,7 ммоль) в диметилсульфоксиде (20 мл), и смесь перемешивают при 185°C в течение 6 часов. Смесь обрабатывают водой с последующей экстракцией простым диэтиловым эфиром. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Затем, растворитель отгоняют под пониженным давлением для получения представляющего интерес соединения в виде коричневого масляного вещества (6,10 г, 84%).

(14-b) 2-Циклопентилпент-4-ен-1-ол

Раствор этил 2-циклопентилпент-4-еноата (6,10 г, 31,6 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляют по каплям в течение 20 минут к раствору гидрида лития-алюминия (1,21 г, 31,9 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл), охлажденному до 0°С, и смесь затем перемешивают при 0°C в течение 1 часа и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь снова охлаждают до 0°С. К ней добавляют этилацетат (14,0 мл), воду (11,3 мл), тетрагидрофуран (21,0 мл) и фторид натрия (13,4 г), и смесь перемешивают в течение 1 часа. Смесь фильтруют через целит для удаления нерастворимого материала. Затем раствор концентрируют, и остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде бесцветного масляного вещества (3,50 г, 56%).

(14-с) 2-Циклопентилпент-4-енал

Диметилсульфоксид (4,82 мл, 67,9 ммоль) добавляют по каплям в течение 15 минут к раствору хлорида щавелевой кислоты (4,47 г, 35,2 ммоль) в дихлорметане (75 мл), охлажденному до -78°C, и смесь затем перемешивают при -78°C в течение 30 минут. В последующем к ней в течение 15 минут по каплям добавляют раствор 2-циклопентилпент-4-ен-1-ола (3,50 г, 22,7 ммоль) в дихлорметане (20 мл), и смесь перемешивают при -78°C в течение 45 минут. К ней по каплям в течение 5 минут добавляют триэтиламин (16,11 г, 159,3 ммоль), и смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь нейтрализуют 1 N хлористоводородной кислотой (160 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют под пониженным давлением для получения желтого масляного вещества в виде смеси, содержащей представляющее интерес соединение. Это соединение используют в следующей реакции без дальнейшей очистки.

(14-d) Метил 3-гидрокси-4-циклопентилгепт-6-еноат

Получают раствор 2-циклопентилпент-4-енала, полученного в предыдущем подпункте, и метил бромацетата (4,22 г, 27,6 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл). Аликвот приблизительно 1/5 количества добавляют к суспензии порошка цинка (1,81 г, 27,6 ммоль) в триметилборате (12 мл). Смесь нагревают до 80°C. Затем, к ней в течение 30 минут добавляют остающийся раствор, и смесь затем перемешивают при 80°C в течение 2,5 часов. Смеси дают возможность охладиться, и к ней затем добавляют глицерин (6 мл), насыщенный водный раствор хлорида аммония (6 мл) и простой диэтиловый эфир. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют под пониженным давлением, и остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде желтого масляного вещества (4,00 г, 77%).

(14-е) 3-Гидрокси-4-циклопентилгепт-6-еновая кислота

Метил 3-гидрокси-4-циклопентилгепт-6-еноат (4,00 г, 17,7 ммоль) растворяют в 2 N растворе гидроксида калия-метанола (53 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Растворитель отгоняют под пониженным давлением. К остатку добавляют воду и простой диэтиловый эфир, и водный слой нейтрализуют 2 N хлористоводородной кислотой. К нему добавляют простой диэтиловый эфир. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Затем, растворитель отгоняют под пониженным давлением для получения представляющего интерес соединения в виде желтого масляного вещества (4,00 г (включая остаточный растворитель).

(14-f) 3-Циклопентилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-он

Ацетат калия (4,16 г, 42,4 ммоль) добавляют к раствору 3-гидрокси-4-циклопентилгепт-6-еновой кислоты (4,00 г, не более 17,7 ммоль) в уксусном ангидриде (20 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем перемешивают при 120°C в течение 3,5 часов. Смесь обрабатывают ледяной водой с последующей экстракцией простым диэтиловым эфиром. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Затем, растворитель отгоняют под пониженным давлением, и остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде желтого масляного вещества (2,30 г, 74%).

(14-g) Трет-бутил (±)-[(1S,5R)-3-циклопентилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден]ацетат (смесь E/Z)

Раствор трет-бутилдиметилфосфоноацетата (3,21 г, 14,4 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляют по каплям при 0°C в течение 15 минут к суспензии гидрида натрия (0,59 г, 63%, 15,7 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл), и смесь перемешивают при 0°C в течение 25 минут. К этому раствору добавляют по каплям раствор 3-циклопентилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-она (2,30 г, 13,1 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) при 0°C в течение 10 минут, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь обрабатывают водой с последующей экстракцией простым диэтиловым эфиром. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Затем, растворитель отгоняют под пониженным давлением, и остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде желтого масляного вещества (3,30 г, 92%).

(14-h) Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-6-(нитрометил)-3-циклопентилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Трет-бутил (±)-[(1S,5R)-3-циклопентилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден]ацетат (3,30 г, 12,0 ммоль) растворяют в нитрометане (30 мл). К этому раствору добавляют 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (2,20 г, 14,5 ммоль), и смесь перемешивают при 60°C в течение 5 часов. Смеси дают возможность охладиться, и к ней затем добавляют насыщенный водный раствор дигидрофосфата калия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют под пониженным давлением, и остаток очищают хроматографией на силикагеле для получения представляющего интерес соединения в виде желтого масляного вещества (3,50 г, 87%).

(14-i) Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-6-аминометил-3-циклопентилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-6-(нитрометил)-3-циклопентилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат (3,30 г, 9,8 ммоль) растворяют в этаноле (60 мл). К раствору добавляют порошок железа (4,47 г, 80,0 ммоль) и затем добавляют водный раствор (20 мл) хлорида аммония (0,54 г, 10,0 ммоль), и смесь перемешивают в течение 4,5 часов при кипячении с обратным холодильником. Смеси дают возможность охладиться и затем фильтруют через целит для удаления нерастворимого материала. Раствор концентрируют, и остаток разбавляют этилацетатом. Разведенный раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют под пониженным давлением, и остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде бесцветного масляного вещества (2,00 г, 67%).

(14-j) (±)-[(1S,5R,6R)-6-аминометил-3-циклопентилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота

Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-6-аминометил-3-циклопентилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат (2,00 г, 6,5 ммоль) растворяют в 4 N растворе хлористоводородной кислоты-этилацетата (30 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем растворитель отгоняют под пониженным давлением. Остаток суспендируют добавлением дихлорметана. К суспензии затем по каплям добавляют триэтиламин, и полученный порошок собирают фильтрацией. Полученный порошок промывают дихлорметаном для получения представляющего интерес соединения в виде белого порошка (0,70 г, 43%).

Пример 15. (±)-[(1S,5R,6R)-6-аминометил-3-аллилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота (иллюстративное соединение № 14)

(15-a) 4-Аллилгепта-2,6-диеновая кислота

Гидрид лития-алюминия (0,74 г, 20 ммоль) добавляют к раствору этил 2-аллилпент-4-енацетата (2,20 г, 13,1 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивают в этом состоянии в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют 1 N водный раствор гидроксида натрия (10 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа и затем фильтруют через целит. Фильтрат разбавляют насыщенным солевым раствором и этилацетатом и разделяют на водный и органический слои. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняют под пониженным давлением. Раствор оксалилхлорида (1,6 мл, 13,1 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляют по каплям к раствору диметилсульфоксида (2,7 мл, 19,5 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при охлаждении до -78°С. К реакционному раствору добавляют раствор полученного выше остатка в дихлорметане (10 мл), и эту смесь перемешивают при -78°С в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют триэтиламин (7,1 мл, 52,4 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К ней добавляют 1 N хлористоводородную кислоту и насыщенный солевой раствор с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняют под пониженным давлением. Полученный остаток растворяют в пиридине (2,3 мл). К раствору добавляют малоновую кислоту (1,55 г, 14,95 ммоль) и пирролидин (0,43 мл), и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и далее перемешивают в течение 6 часов при кипячении с обратным холодильником. Смеси дают возможность охладиться, затем разбавляют 2 N раствором гидроксида натрия, и затем промывают простым диэтиловым эфиром. Водный раствор делают кислотным с использованием концентрированной хлористоводородной кислоты при охлаждении льдом с последующей экстракцией простым диэтиловым эфиром. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют под пониженным давлением для получения представляющего интерес соединения в виде бледно-желтого масляного вещества (1,49 г, 78%).

(15-b) Трет-бутил (±)-[(1S,5R)-3-аллилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиденацетат

4-Аллилгепта-2,6-диеновую кислоту (2,00 г, 12,0 ммоль) растворяют в бензоле (5 мл). К этому раствору добавляют оксалилхлорид (7,01 г, 55,2 ммоль) при охлаждении льдом, и смесь перемешивают в этом состоянии в течение 1 часа. Смесь далее перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, затем нагревают до 80°С и перемешивают в течение 1 часа. Затем, растворитель отгоняют под пониженным давлением. К остатку добавляют толуол, и растворитель затем снова отгоняют под пониженным давлением. Остаток растворяют в толуоле (20 мл). Этот раствор добавляют по каплям к раствору триэтиламина (4,41 г, 43,68 ммоль) в толуоле (30 мл), заранее нагретого до кипения с обратным холодильником, и смесь далее перемешивают в течение 2,5 часов. Реакционному раствору дают возможность охладиться, затем разбавляют насыщенным солевым раствором и этилацетатом и фильтруют через кселит. Фильтрат разделяют на органический и водный слои. Затем, органический слой промывают 1 N хлористоводородной кислотой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, затем сушат над сульфатом магния и потом фильтруют. Этот фильтрат добавляют к реакционному раствору, заранее полученному добавлением гидрида натрия (>65% масла, 457,1 мг, 12 ммоль) к раствору трет-бутил диметиоксифосфорилацетата (3,03 г, 12 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивают в течение 1 часа. Растворитель отгоняют под пониженным давлением для получения представляющего интерес соединения в виде бледно-желтого масляного вещества (0,63 г, 16%, смесь E/Z).

(15-c) Трет-бутил (±)-(1S,5R,6R)-3-аллил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Трет-бутил (±)-(1S,5R)-3-аллилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиденацетат (0,63 г, 2 ммоль) растворяют в нитрометане (5 мл). К этому раствору добавляют 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (0,45 г, 3 ммоль), и смесь нагревают при перемешивании при 50-60°С в течение 7 часов. Смеси дают возможность охладиться и к ней затем добавляют насыщенный водный раствор гидрофосфата калия с последующей экстракцией этилацетатом. Затем, органический слой сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют под пониженным давлением. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде бесцветного масляного вещества (367,0 мг, 60%).

(15-d) (±)-[(1S,5R,6R)-3-аллил-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота

Трет-бутил (±)-(1S,5R,6R)-3-аллил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат (335,2 мг, 1,09 ммоль) растворяют в этаноле (10 мл) и воде (5 мл). К раствору добавляют порошок железа (611,0 мг, 10,0 ммоль) и хлорид аммония (57,8 мг, 1,09 ммоль), и смесь перемешивают в течение 2 часов при кипячении с обратным холодильником. Смеси дают возможность охладиться, и затем разбавляют насыщенным солевым раствором, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом и фильтруют через целит для удаления нерастворимого материала. Фильтрат разделяют на органический и водный слои. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняют под пониженным давлением. К остатку добавляют 4 N раствор хлористоводородной кислоты-этилацетата (10 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем растворитель отгоняют под пониженным давлением. Остаток суспендируют в дихлорметане. К суспензии по каплям добавляют триэтиламин, и полученный порошок собирают фильтрацией, затем промывают дихлорметаном и затем сушат для получения представляющего интерес соединения в виде белого порошка (68,5 мг, 28%).

Пример 16. (±)-[(1S,5R,6S)-6-аминометил-5-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота (иллюстративное соединение № 6)

(16-a) Этил 2-метил-3-оксогепт-6-еноат

Этил 2-метил-3-оксобутаноат (10 мл, 70,7 ммоль) добавляют по каплям к безводной суспензии гидрида натрия (2,83 г, 74,2 ммоль) в тетрагидрофуране при перемешивании в условиях охлаждения льдом. Смесь перемешивают в течение 15 минут в этой бане. Затем, к ней по каплям добавляют н-бутиллитий (1,59 М раствор гексана, 45,3 мл, 72,1 ммоль), и смесь далее перемешивают в течение 30 минут. Затем, к ней по каплям добавляют аллилбромид (6,73 мл, 77,7 ммоль). После удаления ледяной бани, смесь перемешивают в течение 2 часов, и реакцию затем прекращают выливанием разбавленной хлористоводородной кислоты в реакционный раствор. Реакционный раствор подвергают экстракции этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель затем отгоняют под пониженным давлением. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде бледно-желтого масла (7,67 г).

(16-b) Этил 3-гидрокси-2-метилгепт-6-еноат

Боргидрид натрия (2,48 г, 65,7 ммоль) добавляют к раствору 2-метил-4-оксогепт-6-еноата (12,1 г, 65,7 ммоль) в метаноле (200 мл) при перемешивании в условиях охлаждением льдом. Смесь перемешивают в течение 30 минут в этой бане, дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем концентрируют под пониженным давлением для удалением растворителя. Остаток разбавляют разведенной хлористоводородной кислотой с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором, затем сушат над безводным сульфатом магния, и затем концентрируют под пониженным давлением. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде бесцветного масла (6,11 г).

(16-с) 3-гидрокси-2-метилгепт-6-еновая кислота

Этил 3-гидрокси-2-метилгепт-6-еноат (6,11 г, 32,8 ммоль) растворяют в 2 N растворе гидроксида калия-метанола (100 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем оставляют на ночь. Метанол отгоняют под пониженным давлением, и остаток разбавляют водой, затем промывают метиленхлоридом и затем нейтрализуют разбавленной хлористоводородной кислотой. Водный слой подвергают экстракции этилацетатом, и затем экстракт промывают водой и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. Затем, растворитель отгоняют под пониженным давлением для получения представляющего интерес соединения в виде бледно-желтого масла (5,46 г).

(16-d) (±)-(1S,5R)-5-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-он

Смешанный раствор 3-гидрокси-2-метилгепт-6-еновой кислоты (5,45 г, 34,5 ммоль), ацетата калия (7,0 г, 71,3 ммоль) и уксусного ангидрида (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов, и затем перемешивают в течение 3 часов в условиях кипячения в сосуде с обратным холодильником. Реакционный раствор оставляют на ночь, затем разбавляют этилацетатом, промывают водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют под пониженным давлением, и полученный остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде бледно-желтого масла (810 мг).

(16-е) Трет-бутил (±)-[(1S,5R)-5-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден]ацетат

Безводный раствор (±)-[(1S,5R)-5-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-она (800 мг, 6,55 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляют по каплям при перемешивании в условиях охлаждения льдом к реакционному раствору, заранее полученному из безводного раствора трет-бутил диметилфосфорилацетата (1,28 г, 6,55 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) и гидрида натрия (>63% масла, 245 мг, 6,55 ммоль), и смесь затем перемешивают в течение 1 часа в этой бане и далее перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляют водным раствором лимонной кислоты с экстракцией этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют под пониженным давлением, и полученный остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде бесцветного масляного вещества (389 мг).

(16-f) Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6S)-6-циано-5-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Трет-бутил (±)-[(1S,5R)-5-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден]ацетат (300 мг, 1,36 ммоль) и цианид калия (89 мг, 1,36 ммоль) смешивают при комнатной температуре в безводном диметилсульфоксиде (2 мл), и смесь перемешивают в течение 2 часов и затем оставляют на ночь. Смесь далее перемешивают в течение 10 часов в масляной бане при 100°С и затем оставляют на ночь. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом, затем промывают водой и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. Затем, растворитель отгоняют под пониженным давлением, и полученный остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде бесцветного масла (128 мг). В этой процедуре, получают побочный продукт, трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-6-циано-5-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат, в виде бесцветного масла (45 мг).

(16-g) Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6S)-6-(трет-бутоксикарбониламинометил)-5-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Боргидрид натрия (134 мг, 3,54 ммоль) добавляют небольшими порциями к раствору трет-бутил (±)-[(1S,5R,6S)-6-циано-5-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетата (125 мг, 0,51 ммоль), хлоридгексагидрата никеля (II) и (Boc)₂O (221 мг, 1,01 ммоль) в метаноле (5 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и насыщенным водным бикарбонатом натрия и фильтруют для удаления нерастворимого материала. Затем органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют под пониженным давлением, и остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде бесцветного масла (123 мг).

(16-h) (±)-[(1S,5R,6S)-6-аминометил-5-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота

Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6S)-6-(трет-бутоксикарбониламинометил)-5-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат (120 мг, 0,34 ммоль) растворяют в 4 N растворе хлористоводородной кислоты-этилацетата (2 мл), и затем концентрируют под пониженным давлением. Остаток растворяют в метиленхлориде (2 мл). К раствору по каплям добавляют триэтиламин (0,048 мл, 0,34 ммоль) при комнатной температуре, и смесь перемешивают в течение 2 часов. Полученный порошок собирают фильтрацией и сушат для получения представляющего интерес соединения в виде белого порошка (22 мг).

Пример 17. (±)-[(1S,5R,6R)-6-аминометил-2-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота (иллюстративное соединение № 3)

(17-a) Метил 5-метил-3-гидрокси-6-гептаноат

Указанное в заголовке соединение получают в виде масляного вещества (3,4 г, 33%) таким же образом, как в подпункте (10-a), с использованием 3-метил-4-пентенала (5 г, 59 ммоль).

(17-b) 5-Метил-3-гидрокси-6-гептановая кислота

Указанное в заголовке соединение получают в виде масляного вещества (2,23 г, 74%) таким же образом, как в подпункте (10-b), с использованием метил 5-метил-3-гидрокси-6-гептаноата (3,4 г, 19 ммоль). Это соединение используют в следующей реакции без очистки.

(17-c) Трет-бутил (±)-(1S,5R)-[2-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден]ацетат

Указанное в заголовке соединение (основное: второстепенное = 3:1, смесь E/Z) получают в виде масляного вещества (1,9 г, 61%) таким же образом, как в подпункте (10-c) с использованием 5-метил-3-гидрокси-6-гептеновой кислоты (2,23 г, 14 ммоль).

(17-d) Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-2-метил-6-нитрометилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Указанное в заголовке соединение (1,9 г, 80 ммоль) получают в виде масляного вещества таким же образом, как в подпункте (1-c), используя трет-бутил (±)-(1S,5R)-[2-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден]ацетат (1,9 г, 14 ммоль).

(17-e) Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-6-(трет-бутоксикарбониламино)метил-2-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Указанное в заголовке соединение (2,3 г, 99%) получают в виде масляного вещества таким же образом, как в подпункте (3-a) используя трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-2-метил-6-нитрометилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат (1,9 г, 6,75 ммоль).

(17-f) (±)-[(1S,5R,6R)-6-аминометил-2-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота

Указанное в заголовке соединение (основное: второстепенное = 3:1, 0,68 г, 52%) получают в виде масляного вещества таким же образом, как в подпункте (3-b), используя трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-6-(трет-бутоксикарбониламино)метил-2-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат (2,3 г, 6,7 ммоль).

Пример 18. (±)-[(1R,5R,6R)-3-(ацетоксиметил)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота (иллюстративное соединение № 16)

(18-a) Этил 3-гидрокси-4-{[(4-метоксибензил)окси]метил}гепт-6-еноат

Раствор тетрахлорида титана (0,97 мл, 8,88 ммоль) и [(1-этоксивинил)окси](триметил)силана (J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 5644) в метиленхлориде (10 мл) добавляли к раствору 2-{[(4-метоксибензил)окси]метил}пент-4-енала (Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 3223) (1.98 г, 8,46 ммоль) в метиленхлориде (80 мл) с перемешиванием при -78°C, и смесь перемешивают при этой температуре в течение 1,5 часов. Реакцию прекращают добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (100 мл) и воды (100 мл) с последующей экстракцией метиленхлоридом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Остаток фильтруют и концентрируют под пониженным давлением. Затем, полученный неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде масляного вещества (1,31 г, 48%).

(18-b) 3-Гидрокси-4-{[(4-метоксибензил)окси]метил}гепт-6-еновая кислота

Представляющее интерес соединение получают в виде масляного вещества (1,20 г, >99%) таким же образом, как в подпункте (7-b), из этил 3-гидрокси-4-{[(4-метоксибензил)окси]метил}гепт-6-еноата (1,31 г, 4,06 ммоль).

(18-c) Трет-бутил (±)-[(1R,5R)-3-{[(4-метоксибензил)окси]метил}бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден]ацетат

Представляющее интерес соединение получают в виде масляного вещества (1,00 г, 69%) таким же образом, как в подпункте (7-c), из 3-гидрокси-4-{[(4-метоксибензил)окси]метил}гепт-6-еновой кислоты (1,20 г, 4,06 ммоль).

(18-d) Трет-бутил (±)-[(1R,5R,6R)-3-{[(4-метоксибензил)окси]метил}-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Представляющее интерес соединение получают в виде масляного вещества (1,02 г, 87%) таким же образом, как в подпункте (1-c), из трет-бутил (±)-[(1R,5R)-3-{[(4-метоксибензил)окси]метил}бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден]ацетата (1,00 г, 2,80 ммоль).

(18-e) Трет-бутил (±)-[(1R,5R,6R)-6-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}-3-{[(4-метоксибензил)окси]метил}бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Представляющее интерес соединение получают в виде масляного вещества (1,19 г, >99%) таким же образом, как в подпункте (3-a), из трет-бутил (±)-[(1R,5R,6R)-3-{[(4-метоксибензил)окси]метил}-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетата (1,02 г, 2,44 ммоль).

(18-f) Трет-бутил (±)-[(1R,5R,6R)-6-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}-3-(гидроксиметил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Воду (1,4 мл) и 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (831 мг, 3,66 ммоль) добавляют к раствору трет-бутил (±)-[(1R,5R,6R)-6-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}-3-{[(4-метоксибензил)окси]метил}бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетата (1,19 г, 2,44 ммоль) в метиленхлориде (25 мл) с перемешиванием при 0°C. Смесь перемешивают при этой температуре 0°C в течение 1 часа и далее перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем, реакцию прекращают добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия с последующей экстракцией метиленхлоридом. Органический слой промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Осадок фильтруют и концентрируют под пониженным давлением. Затем, полученный неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде масляного вещества (571 мг, 64%).

(18-g) (±)-[(1R,5R,6R)-3-(ацетоксиметил)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота

Представляющее интерес соединение получают в виде белого твердого вещества (85,2 мг, 45%) таким же образом, как в подпункте (3-b), из трет-бутил (±)-[(1R,5R,6R)-6-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}-3-(гидроксиметил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетата (275 мг, 0,75 ммоль).

Пример 19. (±)-[(1R,5R,6R)-6-аминометил-3-(метоксиметил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота (иллюстративное соединение № 17)

(19-a) Метил (2E)-4-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)гепта-2,6-диеноат

Диметилсульфоксид (4,71 мл, 66,3 ммоль) добавляют к раствору оксалилхлорида (2,84 мл, 33,2 ммоль) в метиленхлориде (70 мл) с перемешиванием при -78°C, и смесь перемешивают при этой температуре в течение 5 минут. Затем, к ней добавляют раствор 2-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)пент-4-ен-1-ола (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1991, 2073) (5,10 г, 22,1 ммоль) в метиленхлориде (30 мл). Смесь перемешивают при этой температуре в течение 15 минут. Затем к ней добавляют триэтиламин (12,3 мл, 88,4 ммоль), и смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают. Смесь разделяют на водный и органический слои добавлением 0,1 M хлористоводородной кислоты. Органический слой промывают 0,1 M хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния. Остаток фильтруют и концентрируют под пониженным давлением, и полученный остаток растворяют в толуоле (50 мл). К раствору добавляют (метоксикарбонилметилен)трифенилфосфоран (11,1 г, 33,2 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов и далее перемешивают при 60°C в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрируют под пониженным давлением, затем фильтруют через целит и снова концентрируют под пониженным давлением. Затем, полученный неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде масляного вещества (5,69 г, 91%).

(19-b) (2E)-4-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)гепта-2,6-диеновая кислота

Гидроксид моногидрат лития (2,52 г, 60,0 ммоль) добавляют к смешанному раствору метил (2E)-4-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)гепта-2,6-диеноата (5,69 г, 20,0 ммоль) в тетрагидрофуране:метаноле:воде (3:1:1, 100 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционный раствор концентрируют под пониженным давлением. К остатку затем добавляют воду с последующей экстракцией метиленхлоридом. Водный слой делают кислотным добавлением 10% хлористоводородной кислоты снова с последующей экстракцией метиленхлоридом. Затем, объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия. Остаток фильтруют и концентрируют под пониженным давлением. Затем, полученный неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде масляного вещества (3,11 г, 57%).

(19-c) Трет-бутил (±)-[(1R,5R)-3-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден]ацетат

Представляющее интерес соединение получают в виде масляного вещества (2,03 г, 50%) таким же образом, как в подпункте (1-b), из (2E)-4-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)гепта-2,6-диеновой кислоты (3,11 г, 11,5 ммоль).

(19-d) Трет-бутил (±)-[(1R,5R)-3-(гидроксиметил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден]ацетат

Фторид тетрабутиламмония (1,0 M раствор в тетрагидрофуране, 8,69 мл, 8,69 ммоль) к раствору трет-бутил (±)-[(1R,5R)-3-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден]ацетата (2,03 г, 5,79 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют воду с последующей экстракцией этилацетатом. Затем, органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Остаток фильтруют и концентрируют под пониженным давлением. Затем, полученный неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде масляного вещества (1,29 г, 94%).

(19-e) Трет-бутил (±)-[(1R,5R,6R)-3-(метоксиметил)-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Метилйодид (2,03 мл, 32,6 ммоль) и оксид серебра (I) (1,62 г, 6,99 ммоль) добавляют к раствору трет-бутил (±)-[(1R,5R)-3-(гидроксиметил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден]ацетата (550 мг, 2,33 ммоль) в метиленхлориде (6,0 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 часов. Смесь фильтруют через целит и концентрируют под пониженным давлением. Затем, остаток растворяют в нитрометан (4,5 мл). К раствору добавляют 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,70 мл, 4,66 ммоль), и смесь перемешивают при 60°C в течение 7 часов. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор дигидрофосфата калия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором дигидрофосфата калия и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Остаток фильтруют и концентрируют под пониженным давлением. Затем, остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде масляного вещества (368 мг, 51%).

(19-f) Трет-бутил (±)-[(1R,5R,6R)-6-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}-3-(метоксиметил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Представляющее интерес соединение получают в виде масляного вещества (450 мг, >99%) таким же образом, как в подпункте (3-a), из трет-бутил (±)-[(1R,5R,6R)-3-(метоксиметил)-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетата (368 мг, 1,18 ммоль).

(19-g) (±)-[(1R,5R,6R)-6-аминометил-3-(метоксиметил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота

Представляющее интерес соединение получают в виде белого твердого вещества (143 мг, 53%) таким же образом, как в подпункте (1-e), из (±)-[(1R,5R,6R)-6-аминометил-3-(метоксиметил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусной кислоты (450 мг, 1,18 ммоль).

Пример 20. П-толуолсульфонат (±)-[(1S,5R,6R)-6-аминометил-3,4-диметилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусной кислоты (п-толуолсульфонат соединения иллюстративного соединения № 19)

(20-a) Метил 3-гидрокси-3,4-диметил-6-гептеноат

Представляющее интерес соединение (11,7 г, 60%) получают в виде масляного вещества (диастереомерной смеси) таким же образом, как в подпункте (10-a), используя 3-метил-5-гексен-2-он (17 г, 106 ммоль).

(20-b) 3-Гидрокси-3,4-диметил-6-гептеновая кислота

Представляющее интерес соединение (10,1 г) получают в виде масляного вещества таким же образом, как в подпункте (10-b), используя метил 3-гидрокси-3,4-диметил-6-гептеноат (11,7 г, 63 ммоль). Это соединение используют в следующей реакции без очистки.

(20-c) Трет-бутил (±)-(1S,5R)-[3,4-диметилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден]ацетат

Представляющее интерес соединение (4,2 г, 33%) получают в виде масляного вещества (смесь E/Z) таким же образом, как в подпункте (10-c), используя 3-гидрокси-3,4-диметил-6-гептановую кислоту (10,1 г).

(20-d) Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-3,4-диметил-6-нитрометилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Представляющее интерес соединение (4,5 г, 85%) получают в виде масляного вещества таким же образом, как в подпункте (1-c), используя трет-бутил (±)-(1S,5R)-[3,4-диметилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден]ацетат (4,2 г, 18 ммоль).

(20-e) Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-6-(трет-бутоксикарбониламино)метил-3,4-диметилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Представляющее интерес соединение (5,6 г, 99%) получают в виде масляного вещества таким же образом, как в подпункте (3-a), используя трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-3,4-диметил-6-нитрометилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат (4,5 г, 15 ммоль).

(20-f) п-толуолсульфонат (±)-[(1S,5R,6R)-6-аминометил-3,4-диметилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусной кислоты

Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-6-(трет-бутоксикарбониламино)метил-3,4-диметилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат (4,0 г, 11 ммоль) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (2,5 г, 13 ммоль) суспендируют в толуоле (30 мл) и тиоанизоле (3,8 мл), и суспензию перемешивают при 80°C в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрируют, и полученное масляное вещество обрабатывают этилацетатом и гексаном для получения указанного в заголовке соединения (2,3 г, 55%) в виде белого порошка.

Пример 21. [(1R,5S,6S)-6-аминометил-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота (иллюстративное соединение № 8, оптически активная форма соединения примера 8)

(21-a) Отделение трет-бутил (±)-[(1R,5S,6S)-3-этил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетата

Трет-бутил (±)-[(1R,5S,6S)-3-этил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат (230 г, 778 ммоль) отделяют с использованием Chiralpak IC (N-Hex:EtOH=98:2, 1,0 мл/мин, 40°C), выпускаемой Daicel Chemical Industries, Ltd. для получения 115 г вещества, соответствующего пику 1 (время удерживания: 5,2 мин), и 93,7 г вещества, соответствующего пику 2 (время удерживания: 6,3 мин).

(21-b) Трет-бутил [(1R,5S,6S)-6-(трет-бутоксикарбониламино)метил-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Трет-бутил [(1R,5S,6S)-3-этил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат (пик 1, 7,0 г, 23,7 ммоль) растворяют в этаноле (60 мл) и воде (21 мл). К этому раствору добавляют порошок железа (13,27 г, 237 ммоль) и хлорид аммония (628,1 мг, 11,9 ммоль), и смесь перемешивают в течение 5,5 часов при кипячении с обратным холодильником. Смеси дают возможность охладиться, затем разбавляют насыщенным солевым раствором, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом и фильтруют через целит для удаления нерастворимого материала. Фильтрат разделяют на органический и водный слои. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния. Затем, растворитель отгоняют под пониженным давлением для получения бледно-желтого масляного вещества (7,02 г). Это вещество растворяют в дихлорметане (200 мл). К раствору добавляют (Boc)₂O (5,25 г, 25 ммоль) и триэтиламин (5,01 г, 50 ммоль), и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель отгоняют под пониженным давлением и остаток затем очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масляного соединения (8,82 г, <100%).

(21-c) [(1R,5S,6S)-6-аминометил-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота

4 N раствор хлористоводородной кислоты-этилацетата (100 мл) добавляют к раствору трет-бутил (1R,5S,6S)-[6-(трет-бутоксикарбониламинометил)-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетата (9,82 г, 23,7 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем, растворитель отгоняют под пониженным давлением. Остаток растворяют в дихлорметане. К раствору по каплям добавляют триэтиламин, и полученный порошок собирают фильтрацией, затем промывают дихлорметаном, и затем сушат для получения 4,02 г белого порошка. Этот порошок промывают этанолом и этилацетатом для получения указанного в заголовке представляющего интерес соединения в виде белого порошка (2,14 г, 43%).

Пример 22. П-толуолсульфонат [(1R,5S,6S)-6-аминометил-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусной кислоты (иллюстративное соединение № 8, п-толуолсульфонат соединения примера 21)

Трет-бутил [(1R,5S,6S)-6-(трет-бутоксикарбониламино)метил-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат (1152,23 г, 391,6 ммоль) растворяют в бензоле (1,2 л). Затем к раствору добавляют тиоанизол (145,57 г, 1173 ммоль) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (89,39 г), и смесь перемешивают в течение 2 часов при кипячении с обратным холодильником. Смесь оставляют отстаиваться в течение ночи при комнатной температуре, и полученный порошок собирают фильтрацией. Полученный порошок промывают этилацетатом и затем сушат для получения представляющего интерес соединения в виде белого порошка (88,29 г, 59%).

Пример 23. [(1S,5R,6R)-6-аминометил-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота (иллюстративное соединение № 8, оптический изомер соединения примера 21)

(23-а) Трет-бутил [(1R,5S,6S)-6-(трет-бутоксикарбониламино)метил-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Трет-бутил [(1R,5S,6S)-6-(нитрометил)-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат (пик 2, 6,90 г, 23,36 ммоль) растворяют в этаноле (80 мл) и воде (20 мл). К раствору добавляют порошок железа (6,52 г, 116,8 ммоль) и хлорид аммония (1,25 г, 23,36 ммоль), и смесь перемешивают в течение 4,5 часов при кипячении с обратным холодильником. Смеси дают возможность охладиться и затем фильтруют через целит для удаления нерастворимого материала. К фильтрату добавляют (Boc)₂O (15,30 г, 70,08 ммоль), и фильтрат затем делают основным (рН>9), используя 2 N раствор гидроксида натрия, и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Раствор концентрируют, и остаток разбавляют этилацетатом. Разбавленный раствор промывают водой и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют под пониженным давлением, и остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде бесцветного масляного вещества (8,51 г, 99%).

(23-b) (±)-[(1S,5R,6R)-6-аминометил-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота

Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-6-[(трет-бутоксикарбониламино)метил-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат (8,54 г, 23,36 ммоль) растворяют в 4 N растворе хлористоводородной кислоты-этилацетата (100 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем растворитель отгоняют под пониженным давлением. Остаток суспендируют добавлением дихлорметана. К суспензии затем по каплям добавляют триэтиламин, и полученный порошок собирают фильтрацией. Полученный порошок промывают дихлорметаном и затем промывают изопропанолом-этилацетатом для получения представляющего интерес соединения в виде белого порошка (2,7 г, 55%).

Пример 24. (±)-[(1S,5R,6R)-6-аминометил-3-[(метилтио)метил]бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота (иллюстративное соединение № 18)

(24-а) Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-3-(гидроксиметил)-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Представляющее интерес соединение получают в виде масляного вещества таким же образом, как в подпункте (1-с), из трет-бутил (±)-[(1R,5R)-3-(гидроксиметил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден]ацетата (726 мг, 3,07 ммоль), полученного в подпункте (19-d).

(24-b) Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-3-[(метилтио)метил]-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Трифенилфосфин (1,85 г, 7,05 ммоль) и тетрахлорид углерода (0,78 мл, 8,14 ммоль) добавляют к раствору трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-3-(гидроксиметил)-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетата (807 мг, 2,71 ммоль) в диметилформамиде (8,0 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют воду с последующей экстракцией простым диэтиловым эфиром. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Остаток фильтруют и концентрируют под пониженным давлением. Затем полученный неочищенный продукт трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-3-(хлорметил)-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат растворяют в диметилформамиде (10 мл). К этому раствору добавляют тиометоксид натрия (570 мг, 8,14 ммоль) при перемешивании при 0°С, и смесь перемешивают при этой температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и разделяют на водный и органический слои. Органический слой промывают 1М водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Остаток фильтруют и концентрируют под пониженным давлением. Затем полученный неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде масляного вещества (632 мг, 71%).

(24-с) Трет-бутил (±)-{(1R,5R,6R)-6-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}-3-[(метилтио)метил]бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил}ацетат

Представляющее интерес соединение получают в виде масляного вещества (755 мг, 98%) таким же образом, как в подзаголовке (3-a) из трет-бутил (±)-[(1R,5R,6R)-3-[(метилтио)метил]-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетата (632 мг, 1,93 ммоль).

(24-d) (±)-{(1R,5R,6R)-6-аминометил-3-[(метилтио)метил]бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил}уксусная кислота

Представляющее интерес соединение получают в виде белого твердого вещества (342 мг, 75%) таким же образом, как в подзаголовке (1-e) из трет-бутил (±)-{(1R,5R,6R)-6-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}-3-[(метилтио)метил]бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил}ацетата (755 мг, 1,90 ммоль).

Пример 25. [(1R,5S,6S)-6-аминометил-3-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота (иллюстративное соединение № 4, оптически активная форма соединения примера 7)

(25-a) Выделение трет-бутил (±)-[(1R,5S,6S)-3-метил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Трет-бутил (±)-[(1R,5S,6S)-3-метил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат (15 г) выделяют, используя Chiralpak IC (N-Hex:EtOH=98:2, 1,0 мл/мин, 40°C), выпускаемую Daicel Chemical Industries, Ltd., для получения соответственно 5,5 г соединения пика 1 (время удерживания: 6,1 мин) и 5,2 г соединения пика 2 (время удерживания: 7,7 мин).

(25-b) Трет-бутил [(1R,5S,6S)-6-(трет-бутоксикарбониламино)метил-3-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Трет-бутил [(1R,5S,6S)-3-метил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат (пик 1, 5,5 г, 19,5 ммоль) растворяют в этаноле (40 мл). К этому раствору добавляют никель Ренея (1,2 г). К смеси добавляют гидразин моногидрат (3,9 г, 78,2 ммоль) при перемешивании, и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат затем концентрируют. Остаток разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным солевым раствором, затем сушат и затем концентрируют. Остаток растворяют в этаноле (50 сл). К раствору добавляют ди-трет-бутил дикарбонат (8,53 г, 39,1 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрируют, и остаток промывают водой и насыщенным солевым раствором, затем сушат и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля (100 г) для получения представляющего интерес соединения в виде масляного вещества (6,8 г, 99%).

(25-c) [(1R,5S,6S)-6-аминометил-3-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота бензолсульфоновая кислота

Трет-бутил [(1R,5S,6S)-6-(трет-бутоксикарбониламино)метил-3-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат (6,8 г, 13,9 ммоль) и моногидрат бензолсульфоновой кислоты (3,79 г, 21 ммоль) добавляют к бензолу (40 мл), и смесь нагревают при перемешивании в течение 2 часов. Полученное твердое вещество собирают фильтрацией для получения представляющего интерес соединения в виде белого твердого вещества (5,6 г, 81%).

(25-d) [(1R,5S,6S)-6-аминометил-3-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота

[(1R,5S,6S)-6-трет-бутоксикарбониламинометил-3-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусную кислоту бензолсульфоновую кислоту (5,6 г, 15,8 ммоль) суспендируют в метиленхлориде (50 мл). К суспензии добавляют триэтиламин (4,4 мл, 31,7 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученное твердое вещество собирают фильтрацией и промывают изопропанолом для получения представляющего интерес соединения в виде белого твердого вещества (2,4 г, 77%).

Пример 26. [(1R,5S,6S)-6-аминометил-3-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-л]уксусная кислота (иллюстративное соединение № 4, оптически активная форма соединения примера 7, отличающаяся способом получения от соединения примера 25)

(26-a) Трет-бутил [(1S,5R,6R)-6-(трет-бутоксикарбониламино)метил-3-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Трет-бутил [(1S,5R,6R)-3-метил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат (пик 2, 5,2 г, 18,5 ммоль) растворяют в этаноле (40 мл). К этому раствору добавляют никель Ренея (1,2 г). К смеси добавляют гидразин моногидрат (3,7 г, 74,1 ммоль) при перемешивании, и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат затем концентрируют. Остаток разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным солевым раствором, затем сушат и затем концентрируют. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). К раствору добавляют ди-трет-бутил дикарбонат (7,99 г, 36,6 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрируют, и остаток промывают водой и насыщенным солевым раствором, затем сушат и затем концентрируют. Остаток (100 г) очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде масляного вещества (6,4 г, 99%).

(26-b) [(1S,5R,6R)-6-аминометил-3-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота бензолсульфоновая кислота

Трет-бутил [(1S,5R,6R)-6-(трет-бутоксикарбониламино)метил-3-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат (6,4 г, 18,2 ммоль) и моногидрат бензолсульфоновой кислоты (3,53 г, 20 ммоль) добавляют к бензолу (40 мл), и смесь нагревают при перемешивании в течение 2 часов. Полученное твердое вещество собирают фильтрацией для получения представляющего интерес соединения в виде белого твердого вещества (5,8 г, 90%).

(26-c) [(1S,5R,6R)-6-аминометил-3-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота

[(1S,5R,6R)-6-трет-бутоксикарбониламинометил-3-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусную кислоту бензолсульфоновую кислоту (5,8 г, 16,4 ммоль) суспендируют в метиленхлориде (50 мл). К суспензии добавляют триэтиламин (4,6 мл, 32,7 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученное твердое вещество собирают фильтрацией и промывают изопропанолом для получения представляющего интерес соединения в виде белого твердого вещества (2,0 г, 63%).

Пример 27. (±)-[(1R,5S,6S)-6-аминометил-3,4-диметилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота (иллюстративное соединение № 19, бессолевая форма соединения примера 20)

(27-a) Метил 3,4-диметил-3-гидрокси-6-гептаноат

3-Метил-5-гексан-2-он (J. Chem. Soc., Chem. Comm. 19, 1991, 1399) (17 г, 106 ммоль) и метилбромацетат (24,4 г, 159 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (100 мл), и раствор по каплям добавляют к раствору тетрагидрофурана (50 мл) (цинк (10,4 г, 159 ммоль) и триметилбората (30 мл)) при кипячении с обратным холодильником. После кипячения в сосуде с обратным холодильником в течение 3 часов, смесь охлаждают до комнатной температуры, и к ней добавляют глицерин (30 мл) и насыщенный водный раствор хлорида аммония (100 мл) с последующими экстракциями этилацетатом. Слой этилацетата промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля (200 г) для получения представляющего интерес соединения в виде масляного вещества (11,7 г, 60%).

(27-b) 3,4-Диметил-3-гидрокси-6-гептановая кислота

Метил 3,4-диметил-3-гидрокси-6-гептеноат (11,7 г, 62,8 ммоль) растворяют в растворе 2 N гидроксида калия-метанола (44 мл), и раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрируют, затем растворяют в воде (30 мл) и промывают простым эфиром. Водный слой делают кислотным (<pH=2), используя водную хлористоводородную кислоту, с последующими двумя экстракциями этилацетатом. Слой этилацетата промывают насыщенным солевым раствором, сушат и затем концентрируют для получения представляющего интерес соединения в виде масляного вещества (10,1 г, 93%). Это соединение используют в следующей реакции без очистки.

(27-c) Трет-бутил (±)-(1R,5S)-3,4-диметил-[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиденацетат

3,4-Диметил-3-гидрокси-6-гептеновую кислоту (10,1 г, 54,2 ммоль) и ацетат калия (12,8 г, 130 ммоль) растворяют в уксусном ангидриде (100 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и затем перемешивают в течение 3 часов при кипячении с обратным холодильником. Реакционный раствор помещают в ледяную баню с последующими тремя экстракциями простым эфиром-пентаном. Органический слой промывают водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором и затем концентрируют для получения масляного вещества. Это масляное вщество растворяют в тетрагидрофуране (70 мл), и раствор по каплям добавляют к раствору тетрагидрофурана (50 мл) (гидрид натрия (2,17 г, 54,3 ммоль) и трет-бутил диметоксифосфорилацетата (12,2 г, 54,3 ммоль)) при охлаждении льдом. Реакционный раствор выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией этилацетатом. Слой этилацетата промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат и затем концентрируют. Остаток (200 г) очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде масляного вещества (4,2 г, 33%).

(27-d) Трет-бутил (±)-[(1R,5S,6S)-3,4-диметил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Трет-бутил (±)-(1R,5S)-3,4-диметил-[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиденацетат (4,2 г, 17,9 ммоль) растворяют в нитрометане (20 мл). К раствору добавляют 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (4,9 г, 27 ммоль), и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К ней добавляют насыщенный водный раствор дигидрофосфата калия с последующей экстракцией этилацетатом. Затем, органический слой сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняют под пониженным давлением. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде бесцветного масляного вещества (4,5 г, 85%%).

(27-e) Трет-бутил [(1R,5S,6S)-6-(трет-бутоксикарбониламино)метил-3,4-диметилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Представляющее интерес соединение получают в виде масляного вещества (5,5 г, 99%) таким же образом, как в подпункте (3-a), используя трет-бутил (±)-[(1R,5S,6S)-3,4-диметил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат (4,5 г, 15,2 ммоль).

(27-f) (±)-[(1R,5S,6S)-6-аминометил-3,4-диметил-бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота

Представляющее интерес соединение получают в виде белого твердого вещества (440 мг, 45%) таким же образом, как в подпункте (3-b), используя трет-бутил [(1R,5S,6S)-6-(трет-бутоксикарбониламино)метил-3,4-диметилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат (1,7 г, 4,65 ммоль).

Пример 28. (±)-[(1R,5S,6S)-6-аминометил-3-(2-фторэтил)-бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота (иллюстративное соединение № 30)

(28-a) Этил (E)-4-(2-гидроксиэтил)-гепта-2,6-диеноат

3-аллилтетрагидрофуран-2-ол (18 г, 140 ммоль) и этоксикарбнилтрифенилфосфоран (35 г, 104 ммоль) перемешивают в течение ночи в толуоле (20 мл). Реакционный раствор концентрируют, и остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде масляного вещества (15,8 г, 61.1%).

(28-b) Этил (E)-4-(2-фторэтил)-гепта-2,6-диеноат

Этил (E)-4-(2-гидроксиэтил)-гепта-2,6-диеноат (5 г, 27,1 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (40 мл). К этому раствору добавляют DAST ((диэтиламино)серотрифторид, 4,8 г, 29,8 ммоль) в условиях охлаждения льдом, и смесь перемешивают в течение 1 часа. Реакционный раствор выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Слой этилацетата промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля (200 г) для получения представляющего интерес соединения в виде масляного вещества (2,2 г, 44%).

(28-c) Трет-бутил (±)-[(1R,5S,6S)-3-(2-фторэтил)-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Представляющее интерес соединение (870 мг, 23%) получают таким же образом, как в подпункте (27-b), (27-c) и (27-d), с использованием этил (E)-4-(2-фторэтил)-гепта-2,6-диеноата (2,2 г, 11,9 ммоль).

(28-d) Трет-бутил [(1R,5S,6S)-6-(трет-бутоксикарбониламино)метил-3-(2-фторэтил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Представляющее интерес соединение в виде масляного вещества (700 мг, 65,8%) получают таким же образом, как в подпункте (3-a), используя трет-бутил (±)-[(1R,5S,6S)-3-(2-фторэтил)-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат (870 мг, 2,77 ммоль).

(28-e) (±)-[(1R,5S,6S)-6-аминометил-3-(2-фторэтил)-бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота

Представляющее интерес соединение в виде белого твердого вещества (330 мг, 79%) получают таким же образом, как в подпункте (3-b), используя трет-бутил [(1R,5S,6S)-6-(трет-бутоксикарбониламино)метил-3-(2-фторэтил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат (700 мг, 1,83 ммоль).

Пример 29. (±)-[(1S,5R,6R)-6-(аминометил)-4-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота (иллюстративное соединение № 5)

(29-a) 3-Гидрокси-3-метилгепт-6-еновая кислота

Триметилборат (15 мл), порошок цинка (заранее промытый разбавленной хлористоводородной кислотой и высушенный для использования, 4,24 г) и трет-бутилбромацетат (9,91 мл, 48,6 ммоль) добавляют в указанном порядке к раствору гекс-5-ен-она (5,29 г, 53,9 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл), и смесь нагревают до 30°C в течение 30 минут, используя масляную баню, затем температуру смеси доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 часов. Смесь разделяют на органический и водный слои добавлением глицерина, насыщенного водного раствора хлорида аммония и насыщенного солевого раствора, и водный слой затем подвергают экстракции простым диэтиловым эфиром. Эти органические слои объединяют, затем промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняют под пониженным давлением. К остатку добавляют 2 N раствор гидроксида калия-метанола (50 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Растворитель отгоняют под пониженным давлением. К остатку затем добавляют 1 N водный раствор гидроксида натрия с последующим промыванием простым диэтиловым эфиром. Водный слой делают кислотным с использованием концентрированной хлористоводородной кислоты при охлаждении с последующей экстракцией простым диэтиловым эфиром. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют под пониженным давлением для получения представляющего интерес соединения в виде бледно-желтого масляного вещества (5,24 г, 75%).

(29-b) (±)-(1S,5R)-4-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-он

3-Гидрокси-3-метилгепт-6-еновую кислоту (5,24 г, 36,4 ммоль) растворяют в уксусном ангидриде (40 мл). К этому раствору добавляют ацетат калия (12,52 г, 127 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор нагревают до кипения с обратным холодильником и перемешивают в течение 4 часов. К реакционному раствору затем добавляют ледяную воду и толуол, и эту смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разделяют на водный и органический слои добавлением простого диэтилового эфира и насыщенного солевого раствора. Затем, органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняют под пониженным давлением. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде бледно-желтого масляного вещества (1,10 г, 17%, диастереомерная смесь).

(29-c) Трет-бутил (±)-(1S,5R)-4-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиденацетат

(±)-(1S,5R)-4-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-он (1,10 г, 9,0 ммоль) добавляют к реакционному раствору, полученному заранее добавлением гидрида натрия (>65% масла, 342,8 мг, 9,0 ммоль) к раствору трет-бутилдиметоксифосфорилацетата (2,08 г, 9,3 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при охлаждении льдом, и смесь далее перемешивают в течение 2 часов. Реакционный раствор разделяют на водный и органический слои добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония и насыщенного солевого раствора. Водный слой подвергают экстракции этилацетатом. Эти органические слои объединяют, затем промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют под пониженным давлением, и остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде бледно-желтого масляного вещества (1,59 г, 80%, смесь E/Z).

(29-d) Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-6-(нитрометил)-4-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Представляющее интерес соединение получают в виде бесцветного масляного вещества (2,02 г, <100%) таким же образом, как в примере (8-d), с использованием трет-бутил (±)-[(1S,5R)-4-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиденацетата (1,59 г, 7,22 ммоль).

(29-e) (±)-[(1S,5R,6R)-6-(аминометил)-4-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота

Представляющее интерес соединение получают в виде белого порошка (125,1 мг, 20%) таким же образом, как в примере (8-e), с использованием трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-6-(нитрометил)-4-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетата (1,00 г, 3,2 ммоль).

Пример 30. Трет-бутил [(1R,5S,6S)-6-аминометил-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат (иллюстративное соединение № 20)

Трет-бутил [(1R,5S,6S)-3-этил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат (7,0 г, 23,7 ммоль) растворяют в этаноле (60 мл) и воде (21 мл). К этому раствору добавляют порошок железа (13,27 г, 237 ммоль) и хлорид аммония (628,1 мг, 11,9 ммоль), и смесь перемешивают в течение 5,5 часов при кипячении с обратным холодильником. Смеси дают возможность охладиться, затем разбавляют насыщенным солевым раствором, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом и фильтруют через целит для удаления нерастворимого материала. Фильтрат разделяют на органический и водный слои. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Затем, растворитель отгоняют под пониженным давлением для получения представляющего интерес соединения в виде бледно-желтого масляного вещества (7,02 г, <100%).

Пример 31. Бензолсульфонат [(1R,5S,6S)-6-(аминометил)-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусной кислоты (иллюстративное соединение № 8, оптически активный бензолсульфонат)

(1R,5S,6S)-6-(аминометил)-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусную кислоту (4,50 г, 20,6 ммоль) растворяют в 1M водном растворе (22,7 мл) моногидрата бензолсульфоновой кислоты, и раствору затем дают возможность охладиться до комнатной температуры. Полученное твердое вещество собирают фильтрацией. Твердое вещество промывают водой (15 мл) и затем сушат с использованием вакуумного насоса для получения представляющего интерес соединения в виде бесцветного твердого вещества (6,45 г, 77%).

Пример 32. (±)-{(1S,5R,6R)-6-(аминометил)-спиро[бицикло[3.2.0]гепта-2,1'-циклобутан]-3-ен-6-ил}уксусная кислота (иллюстративное соединение № 39)

(32-a) Метилциклобутилиденацетат

Гидрид натрия (>65% масла, 3,62 г, 95 ммоль) добавляют к раствору триметилфосфонацетата (18,21 г, 100 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивают в течение 1 часа. К реакционному раствору по каплям добавляют раствор циклобутанона (5,00 г, 71,4 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл), и температуру смеси далее доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение 1,5 часов. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией гексаном. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют под пониженным давлением для получения представляющего интерес соединения в виде бледно-желтого масляного вещества (18,94 г, <100%).

(32-b) Циклобутилиденэтанол

Гидрид лития-алюминия (1,89 г, 50 ммоль) добавляют к раствору метилциклобутилиденацетата (18,92 г, <71,4 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивают в этом состоянии в течение 2,5 часов. К нему добавляют метанол (10 мл) и 1 N водный раствор гидроксида натрия (5 мл), и смесь далее перемешивают при комнатной температуре при комнатной температуре в течение 1 часа и затем фильтруют через целит. Остаток промывают этилацетатом и насыщенным солевым раствором. Эти фильтраты объединяют и разделяют на водный и органический слои. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют под пониженным давлением для получения представляющего интерес соединения в виде бледно-желтого масляного вещества (22,14 г, <84%).

(32-c) (1-Винилциклобутил)этанол

Циклобутилиденэтанол (22,14 г, <60 ммоль) растворяют в триэтилортоацетате (25 мл). К раствору добавляют фенол (1,02 г, 11,6 ммоль), и смесь перемешивают в течение 1 дня при кипячении с обратным холодильником. Смеси дают возможность охладиться и затем к ней добавляют насыщенный солевой раствор с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняют под пониженным давлением. К остатку добавляют 2 N раствор гидроксида калия-метанола (80 мл), и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель отгоняют под пониженным давлением, и остаток затем растворяют в 2 N водном растворе гидроксида натрия и промывают простым диэтиловым эфиром. Водный слой делают кислотным, используя концентрированную хлористоводородную кислоту, при охлаждении льдом с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняют под пониженным давлением. Остаток растворяют в тетрагидрофуране (70 мл). Затем к раствору добавляют гидрид лития-алюминия (948,8 мг, 25 ммоль) при охлаждении льдом. Смесь согревают до комнатной температуры и затем перемешивают в течение 7 часов при кипячении с обратным холодильником. К ней добавляют метанол (1,5 мл) и 1 N водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл) при охлаждении льдом, и смесь далее перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем фильтруют через целит. Остаток промывают дихлорметаном и насыщенным солевым раствором. Эти фильтраты объединяют и разделяют на водный и органический слои. Органический слой промывают 1 N водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют под пониженным давлением для получения представляющего интерес соединения в виде бесцветного масляного вещества (1,94 г, 25%).

(32-d) Метил-3-гидрокси-4-(1-винилциклобутил)бутаноат

Раствор оксалилхлорида (1,88 мл, 22,5 ммоль) в дихлорметане (80 мл) охлаждают до -78°C, и к нему по каплям добавляют раствор диметилсульфоксида (3,0 мл, 43,0 ммоль) в дихлорметане (20 мл). Смесь перемешивают при -78°C в течение 10 минут. Затем к ней добавляют по каплям раствор (1-винилциклобутил)этанола (1,94 г, 15 ммоль) в дихлорметане (20 мл), и смесь далее перемешивали при -78°C в течение 3 часов. К ней добавляют триэтиламин (8 мл, 60 ммоль), и смесь постепенно согревают до комнатной температуры и затем перемешивают в течение 1 часа. К ней добавляют 1 N хлористоводородную кислоту и насыщенный солевой раствор с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняют под пониженным давлением. Остаток растворяют в тетрагидрофуране (40 мл). К раствору добавляют триметилбор (6,2 мл) и цинковый порошок (4,46 г), и затем к нему по каплям добавляют метилбромацетат (4,2 мл, 44,1 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционный раствор нагревают до 40°C и перемешивают в течение 20 минут. Смесь далее согревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа, и затем к ней добавляют глицерин, воду и насыщенный солевой раствор с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняют под пониженным давлением. Остаток очищают хроматографией на колонке для получения представляющего интерес соединения в виде бесцветного масляного вещества (1,22 г, 40%).

(32-e) 3-Гидрокси-4-(1-винилциклобутил)бутановая кислота

Представляющее интерес соединение получают в виде бесцветного масляного вещества (1,16 г, <100%) таким же образом, как в примере (8-b), используя метил 3-гидрокси-4-(1-винилциклобутил)бутаноат (1,22 г, 6,16 ммоль).

(32-f) Трет-бутил (±)-(1S,5R)-спиро[бицикло[3.2.0]гепта-2,1'-циклобутан]-3-ен-6-илиденацетат

3-Гидрокси-4-(1-винилциклобутил)бутановую кислоту (1,16 г, 6,16 ммоль) растворяют в N,N-диметилацетамиде (12 мл) и уксусном ангидриде (1,5 мл). К этому раствору добавляют ацетат калия (664,9 мг, 6,77 ммоль), и смесь перемешивают при 140°C в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляют ледяную воду и насыщенный солевой раствор, и смесь перемешивают в течение 2 часов с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель затем отгоняют под пониженным давлением. Остаток растворяют в тетрагидрофуране (30 мл), и раствор добавляют к реакционному раствору, заранее полученному из раствора трет-бутил диметоксифосфорилацетата (1,82 г, 10 ммоль) и гидрида натрия (63%, 342,9 мг, 9 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, и реакционный раствор затем разделяют на водный и органический слои добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония и насыщенного солевого раствора. Водный слой подвергают экстракции этилацетатом. Органические слои объединяют, затем промывают насыщенным солевым раствором, и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют под пониженным давлением, и остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде бледно-желтого масляного вещества (1,07 г, 70%, смесь E/Z).

(32-g) Трет-бутил (±)-{(1S,5R,6R)-6-(нитрометил)спиро[бицикло[3.2.0]гепта-2,1'-циклобутан]-3-ен-6-ил}ацетат

Трет-бутил (±)-(1S,5R)-спиро[бицикло[3.2.0]гепта-2,1'-циклобутан]-3-ен-6-илиденацетат растворяют в нитрометане (8 мл). К раствору добавляют 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,97 мл, 6,51 ммоль), и смесь нагревают при перемешивании при 50-60°C в течение 5,5 часов. Смеси дают возможность охладиться, и затем к ней добавляют насыщенный водный раствор дигидрофосфата калия с последующей экстракцией этилацетатом. Затем, органический слой сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняют под пониженным давлением. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде бледно-желтого масляного вещества (1,08 г, 81%).

(32-h) (±)-{(1S,5R,6R)-6-(аминометил)-спиро[бицикло[3.2.0]гепта-2,1'-циклобутан]-3-ен-6-ил}уксусная кислота

Трет-бутил (±)-{(1S,5R,6R)-6-(нитрометил)спиро[бицикло[3.2.0]гепта-2,1'-циклобутан]-3-ен-6-ил}ацетат (1,08 г, 3,52 ммоль) растворяют в этаноле (15 мл) и воде (6 мл). К раствору добавляют порошок железа (0,99 г, 17,6 ммоль) и хлорид аммония (93,3 мг, 1,76 ммоль), и смесь перемешивают в течение 4 часов при кипячении с обратным холодильником. Смеси дают возможность охладиться, затем разбавляют насыщенным солевым раствором, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом и фильтруют через целит для удаления нерастворимого материала. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель затем отгоняют под пониженным давлением. К остатку добавляют 4 N раствор хлористоводородной кислоты-этилацетата (10 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем, растворитель отгоняют под пониженным давлением. Остаток суспендируют в дихлорметане. К суспензии по каплям добавляют триэтиламин, и полученный порошок собирают фильтрацией, затем промывают дихлорметаном и затем сушат для получения представляющего интерес соединения в виде белого порошка (439,2 мг, 57%).

Пример 33. (±)-{(1S,5R,6R)-6-(аминометил)-спиро[бицикло[3.2.0]гепта-2,1'-циклопент]-3-ен-6-ил}уксусная кислота

(33-a) Метилциклопентилиденацетат

Представляющее интерес соединение получают в виде бледно-желтого масляного вещества (14,31 г, <100%) таким же образом, как в примере (32-a), используя циклопентанон (8,42 г, 100 ммоль).

(33-b) Циклопентилиденэтанол

Представляющее интерес соединение получают в виде бледно-желтого масляного вещества (8,90 г, включая этилацетат) таким же образом, как в примере (32-b), используя метилциклопентилиденацетат (7,16 г, 50 ммоль).

(33-c) (1-Винилциклопентил)этанол

Представляющее интерес соединение получают в виде бесцветного масляного вещества (0,47 г, 7%) таким же образом, как в примере (32-c), используя циклопентилиденэтанол (8,90 г, <50 ммоль).

(33-d) Метил 3-гидрокси-4-(1-винилциклопентил)бутаноат

Представляющее интерес соединение получают в виде бесцветного масляного вещества (417,3 мг, 48%) таким же образом, как в примере (32-d), используя (1-винилциклопентил)этанол (0,47 г, 3,36 ммоль).

(33-e) 3-Гидрокси-4-(1-винилциклопентил)бутановая кислота

Представляющее интерес соединение получают в виде светло-коричневого масляного вещества (частично оставшийся растворитель; 504,1 мг, <100%) таким же образом, как в примере (32-e), используя метил 3-гидрокси-4-(1-винилциклопентил)бутаноат (417,3 мг, 1,97 ммоль).

(33-f) Трет-бутил (±)-(1S,5R)-спиро[бицикло[3.2.0]гепта-2,1'-циклопент]-3-ен-6-илиденацетат

Представляющее интерес соединение получают в виде бледно-желтого масляного вещества (232,3 мг, 47%, смесь E/Z) таким же образом, как в примере (32-f), используя 3-гидрокси-4-(1-винилциклопентил)бутановую кислоту (504,1 мг, <1,9 ммоль).

(33-g) Трет-бутил (±)-{(1S,5R,6R)-6-(нитрометил)спиро[бицикло[3.2.0]гепта-2,1'-циклопент]-3-ен-6-ил}ацетат

Представляющее интерес соединение получают в виде бесцветного масляного вещества (250,2 мг, 88%) таким же образом, как в примере (32-g), используя трет-бутил (±)-(1S,5R)-спиро[бицикло[3.2.0]гепта-2,1'-циклопент]-3-ен-6-илиденацетат (232,3 мг, 0,89 ммоль).

(33-h) (±)-{(1S,5R,6R)-6-(аминометил)-спиро[бицикло[3.2.0]гепта-2,1'-циклопент]-3-ен-6-ил}уксусная кислота

Представляющее интерес соединение получают в виде белого порошка (124,4 мг, 72%) таким же образом, как в примере (32-h), используя трет-бутил (±)-{(1S,5R,6R)-6-(нитрометил)спиро[бицикло[3.2.0]гепта-2,1'-циклопент]-3-ен-6-ил}ацетат (249,0 мг, 0,77 ммоль).

Пример 34. (±)-[(1S,5R,6R)-6-(аминометил)-3-циклобутилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота

(34-a) Этил (±)-2-циклобутилпент-4-еноат

1.9M раствор тетраметилдисилазана натрия-тетрагидрофурана (9,44 мл, 18,0 ммоль) по каплям добавляют в течение 10 минут к раствору этил 2-циклобутилацетата (2,32 г, 16,3 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл), охлажденному до -78°C, и смесь затем перемешивают при -78°C в течение 10 минут. В последующем, к ней по каплям в течение 10 минут добавляют раствор аллилбромида (7,90 г, 65,3 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов. Смесь обрабатывают водой, и затем летучие части удаляют под пониженным давлением. К полученной жидкости добавляют этилацетат и воду, и полученный органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Затем, растворитель отгоняют под пониженным давлением для получения представляющего интерес соединения в виде желтого масляного вещества (1,80 г, 61%).

(34-b) Этил (±)-4-циклобутилпента-2,6-диеноат

1M раствор гидрида диизобутилалюминия/толуола (9,88 мл, 9,9 ммоль) по каплям добавляют в течение 40 минут к раствору этил (±)-2-циклобутилпент-4-еноата (1,80 г, 9,9 ммоль) в толуоле (20 мл), охлажденном до -78°C, и смесь затем перемешивают при -78°C в течение 2 часов. К ней по каплям в течение 5 минут добавляют 30% водный раствор уксусной кислоты (9,4 мл). Затем, органический слой сушат над сульфатом магния. После удаления нерастворимого материала фильтрацией к жидкости добавляют этил (трифенилфосфоранилиден)ацетат (3,78 г, 10,9 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Растворитель отгоняют под пониженным давлением, и остаток очищают хроматографией на колонке для получения бесцветного масляного вещества в виде смеси, содержащей представляющее интерес соединение. Это соединение используют в следующей реакции без дальнейшей очистки.

(34-c) (±)-4-Циклобутилпента-2,6-диеновая кислота

5 N водный раствор гидроксида натрия (15 мл) добавляют к раствору этил (±)-4-циклобутилпента-2,6-диеноата в этиловом спирте (20 мл), полученному в предыдущем подпункте, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов и в последующем перемешивают при 60°C в течение 2 часов. Смеси дают возможность охладиться, и растворитель затем отгоняют под пониженным давлением. Остаток растворяют в воде. Водный слой промывают дихлорметаном и затем нейтрализуют 2 N водным раствором хлористоводородной кислоты (100 мл) с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют под пониженным давлением для получения желтого масляного вещества в виде смеси, содержащей представляющее интерес соединение. Это соединение используют в следующей реакции без дальнейшей очистки.

(34-d) Трет-бутил (±)-[(1S,5R)-3-циклобутилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден]ацетат (смесь E/Z)

Ацетат калия (1,05 г, 10,7 ммоль) добавляют к раствору (±)-4-циклобутилпента-2,6-диеновой кислоты в диметилацетамиде (20 мл), полученному в предыдущем подпункте, и уксусному ангидриду (1,09 г, 10,7 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем перемешивают при 120°C в течение 2 часов. Смесь обрабатывают ледяной водой и 2 N водным раствором гидроксида натрия с последующей экстракцией гексаном и простым диэтиловым эфиром. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Затем, растворитель отгоняют под пониженным давлением для получения бледно-желтого масляного вещества. Полученное здесь вещество добавляют к раствору трет-бутил диметилфосфоноацетата (0,84 г, 3,7 ммоль) в ацетонитриле (20 мл), хлориду лития (0,16 г, 3,7 ммоль), и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (0,59 г, 3,7 ммоль), заранее перемешанным в течение 1 часа, и смесь далее перемешивают в течение 12 часов. Смесь обрабатывают водой, и затем летучие части отгоняют под пониженным давлением с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют под пониженным давлением, и остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде желтого масляного вещества (0,36 г, 24%) (выход от (34-b) этил 4-циклобутилпента-2,6-диеноата).

(34-e) Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-6-(нитрометил)-3-циклобутилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден]ацетат

Трет-бутил (±)-[(1S,5R)-3- циклобутилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден]ацетат (0,36 г, 1,4 ммоль) растворяют в нитрометане (20 мл). К раствору добавляют 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,26 г, 1,7 ммоль), и смесь перемешивают при 60°C в течение 3 часов. К нему далее добавляют 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,26 г, 1,7 ммоль), и смесь перемешивают при 60°C в течение 4,5 часов. Смеси дают возможность охладиться, и затем к ней добавляют насыщенный водный раствор дигидрофосфата калия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют под пониженным давлением, и остаток очищают хроматографией на силикагеле для получения представляющего интерес соединения в виде бледно-желтого масляного вещества (0,40 г, 90%).

(34-f) Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-6-(аминометил)-3-циклобутилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден]ацетат

Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-6-(нитрометил)-3-циклобутилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден]ацетат (0,40 г, 1,2 ммоль) растворяют в этаноле (20 мл). К этому раствору добавляют порошок железа (0,56 г, 10,0 ммоль) и затем водный раствор (7 мл) хлорида аммония (0,07 г, 1,2 ммоль), и смесь перемешивают в течение 4,5 часов при кипячении с обратным холодильником. Смеси дают возможность охладиться и затем фильтруют через целит для удаления нерастворимого материала. Раствор концентрируют, и остаток разбавляют этилацетатом. Разбавленный раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Затем, растворитель отгоняют под пониженным давлением, и остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде бесцветного масляного вещества (0,30 г, 83%).

(34-g) (±)-[(1S,5R,6R)-6-(аминометил)-3-циклобутилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота

Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-6-(аминометил)-3-циклобутилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден]ацетат (0,30 г, 1,0 ммоль) растворяют в 4 N растворе хлористоводородной кислоты-этилацетата (10 мл), и раствор перемешивают при комнтной температуре в течение 1,5 часов. Затем, растворитель отгоняют под пониженным давлением. Остаток суспендируют добавлением дихлорметана. К суспензии по каплям добавляют триэтиламин, и полученный порошок собирают фильтрацией. Полученный порошок сушат под пониженным давлением для получения представляющего интерес соединения в виде белого порошка (0,17 г, 67%).

Пример 35. (±)-[(1S,5R,6R)-6-(аминометил)-4-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота (иллюстративное соединение № 34)

(35-a) Метил 3-этилгепта-2,6-диеноат (смесь E/Z)

Раствор триметилфосфоноацетата (4,67 г, 25,1 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) добавляют по каплям при 0°C в течение 1 часа к суспензии гидрида натрия (1,04 г, 63%, 27,4 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл). К смеси далее добавляют тетрагидрофуран (25 мл), и смесь затем перемешивают при 0°C в течение 1 часа. К этому раствору по каплям добавляют раствор 6-гептен-3-она (2,56 г, 22,8 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) при 0°C в течение 20 минут, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов и в последующем перемешивают при 65°C в течение 3 часов. Смесь обрабатывают водой, и затем летучие части отгоняют под пониженным давлением с последующей экстракцией гексаном. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Затем, растворитель отгоняют под пониженным давлениеам для получения представляющего интерес соединения в виде бледно-желтого масляного вещества (3,04 г, 79%).

(35-b) 3-Этилгепта-2,6-диеновая кислота (смесь E/Z)

5 N водный раствор гидроксида натрия (14,5 мл) добавляют к раствору метил 3-этилгепта-2,6-диеноата (3,04 г, 18,1 ммоль) в этиловом спирте (40 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов. Смесь нейтрализуют 5 N водным раствором хлористоводородной кислоты (15 мл) с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют под пониженным давлением для получения представляющего интерес соединения в виде бледно-желтого вещества (2,01 г, 71%).

(35-c) Трет-бутил (±)-[(1S,5R)-4-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден]ацетат (смесь E/Z)

Ацетат калия (2,56 г, 26,1 ммоль) добавляют к раствору 3-этилгепта-2,6-диеновой кислоты (2,01 г, 13,0 ммоль) в диметилацетамиде (25 мл) и уксусного ангидрида (2,66 г, 26,1 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем перемешивают при 120°C в течение 3 часов. Смесь обрабатывают раствором ледяной воды с последующей экстракцией простым диэтиловым эфиром. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Затем, растворитель отгоняют под пониженным давлением, и остаток наносят на хроматографическую колонку для получения бледно-желтого масляного вещества. Полученное здесь вещество добавляют к раствору трет-бутил диметилфосфоноацетата (2,60 г, 16,6 ммоль) в ацетонитриле (40 мл), хлориду лития (0,70 г, 16,6 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (2,60 г, 16,6 ммоль), заранее перемешанному в течение 1 часа, и смесь далее перемешивают в течение 3,5 часов. Смесь обрабатывают водой, и затем летучие части отгоняют под пониженным давлением с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют под пониженным давлением, и остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде желтого масляного вещества (2,20 г, 68%).

(35-d) Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-6-(нитрометил)-4-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден]ацетат

Трет-бутил (±)-[(1S,5R)-4-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден]ацетат (2,20 г, 9,4 ммоль) растворяют в нитрометане (30 мл). К раствору добавляют 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (1,77 г, 11,3 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 63 часов. К ней добавляют насыщенный водный раствор дигидрофосфата калия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют под пониженным давлением, и остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде смеси с исходным материалом (2,38 г).

(35-e) Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-6-(аминометил)-4-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден]ацетат

Смесь (2,38 г) трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-6-(нитрометил)-4-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден]ацетата и трет-бутил (±)-[(1S,5R)-4-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден]ацетата растворяют в этаноле (30 мл). К этому раствору добавляют порошок железа (2,25 г, 40,1 ммоль) и затем водный раствор (10 мл) хлорида аммония (0,43 г, 8,1 ммоль), и смесь перемешивают в течение 4,5 часов при кипячении с обратным холодильником. Смеси дают возможность охладиться и затем фильтруют через целит для удаления нерастворимого материала. Раствор концентрируют, и остаток разводят этилацетатом. Разбавленный раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Затем, растворитель отгоняют под пониженным давлением, и остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде бесцветного масляного вещества (1,00 г, 40%: выходы в две стадии).

(35-f) (±)-[(1S,5R,6R)-6-(аминометил)-4-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота

Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-6-(аминометил)-4-этилбицикло [3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден]ацетат (1,00 г, 3,8 ммоль) растворяют в 4 N растворе хлористоводородной кислоты-этилацетата (20 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем, полученное твердое вещество собирают фильтрацией. Твердое вещество суспендируют добавлением дихлорметана. К суспензии затем по каплям добавляют триэтиламин. Снова полученный порошок собирают фильтрацией и сушат под пониженным давлением для получения представляющего интерес соединения в виде белого порошка (0,51 г, 65%).

Пример 36. Гидрохлорид (±)-[(1S,5R,6R)-3-этил-6-(гидроксиаминометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусной кислоты

Формиат аммония (1,10 г, 16,9 ммоль) добавляют к суспензии трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-3-этил-6-[(гидроксиамино)метил]бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетата (0,50 г, 1,7 ммоль) в этаноле (10 мл) и палладия (0,05 г) на подложке сульфата бария, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 часов. К ней добавляют воду (20 мл), и смесь затем фильтруют через целит для удаления нерастворимого материала. Раствор концентрируют, и остаток разводят этилацетатом. Разведенный раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Затем, растворитель отгоняют под пониженным давлением, и остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения бесцветной жидкости (0,34 г). Жидкость растворяют в 4 N растворе хлористоводородной кислоты-этилацетата (15 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем, растворитель отгоняют под пониженным давлением. Остаток суспендируют добавлением дихлорметана, и полученный порошок затем собирают фильтрацией. Полученный порошок промывают дихлорметаном и гексаном для получения представляющего интерес соединения в виде белого порошка (0,10 г, 23%).

Пример 37. [(1R,5S,6R)-6-(аминометил)-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота

П-Толуолсульфоновую кислоту (13,14 г, 69,1 ммоль) добавляют к суспензии трет-бутил [(1R,5S,6R)-6-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетата (10,20 г, 34,5 ммоль) и порошка железа (9,64 г, 172,7 ммоль) в этаноле (150 мл)/воде (50 мл), и смесь перемешивают при 80°C в течение 2,5 часов. Смеси дают возможность охладиться и затем фильтруют через целит для удаления нерастворимого материала. Раствор концентрируют, и остаток разводят этилацетатом. Разведенный раствор промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Затем, растворитель отгоняют под пониженным давлением, и полученное твердое вещество промывают гексаном для получения белого твердого вещества (14,62 г). Это соединение растворяют в бензоле (100 мл). К раствору добавляют п-толуолсульфоновую кислоту (1,27 г, 6,7 ммоль), и смесь перемешивают при 80°C в течение 2,5 часов. Смеси дают возможность охладиться и затем фильтруют для удаления нерастворимого материала. Раствор концентрируют, и полученное твердое вещество (2,32 г) растворяют в хлороформе (50 мл). К раствору добавляют триэтиламин (1,4 мл), и полученное твердое вещество собирают фильтрацией и суспендируют в этилацетате (25 мл). К суспензии добавляют п-толуолсульфоновую кислоту (0,44 г). Смесь облучают ультразвуком, и полученное твердое вещество промывают метанолом для получения представляющего интерес соединения в виде белого твердого вещества (0,06 г, 1%).

Пример 38. (±)-[(1S,5R,6R)-6-(аминометил)-1-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота (иллюстративное соединение № 2)

(38-a) Трет-бутил (±)-[(1S,5R)-1- метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден]ацетат (смесь E/Z)

Раствор трет-бутилдиметилфосфоноацетата (3,29 г, 14,7 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) по каплям добавляют при 0°C в течение 5 минут к суспензии гидрида натрия (0,59 г, 63%, 15,5 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл), и смесь перемешивают при 0°C в течение 15 минут. К этому раствору по каплям добавляют раствор 1-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-она (1,60 г, 13,1 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) при 0°C в течение 10 минут, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь обрабатывают водой с последующей экстракцией простым диэтиловым эфиром. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Затем, растворитель отгоняют под пониженным давлением, и остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде желтого масляного вещества (1,80 г, 62%).

(38-b) Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-6-(нитрометил)-1-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден]ацетат

Трет-бутил (±)-[(1S,5R)-1- метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден]ацетат (1,80 г, 8,2 ммоль) растворяют в нитрометане (30 мл). К раствору добавляют 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (1,52 г, 10,0 ммоль), и смесь перемешивают при 60°C в течение 11 часов. Смеси дают возможность охладиться, и затем к ней добавляют насыщенный водный раствор дигидрофосфата калия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют под пониженным давлением, и остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде желтого масляного вещества (1,80 г, 78%).

(38-c) Трет-бутил (±)-[(1S,5S,6R)-6-(аминометил)-1-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Трет-бутил (±)-[(1S,5R,6R)-6-(нитрометил)-1-метилбицикло [3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден]ацетат (1,80 г, 6,4 ммоль) растворяют в этаноле (45 мл). К раствору добавляют порошок железа (6,52 г, 51,1 ммоль) и затем добавляют водный раствор (15 мл) хлорида аммония (0,34 г, 6,4 ммоль), и смесь перемешивают в течение 4,5 часов при кипячении с обратным холодильником. Смеси дают возможность охладиться и затем фильтруют через целит для удаления нерастворимого материала. Раствор концентрируют. И остаток разбавляют этилацетатом. Разведенный раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Затем, растворитель отгоняют под пониженным давлением, и остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес бесцветного масляного вещества (0,90 г, 56%).

(38-d) (±)-[(1S,5R,6R)-6-(аминометил)-1-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота

Трет-бутил (±)-[(1S,5S,6R)-6-(аминометил)-1-метилбицикло [3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат (0,90 г, 3,6 ммоль) растворяют в 4N растворе хлористоводородной кислоты-этилацетата (20 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем, растворитель отгоняют под пониженным давлением. Остаток суспендируют добавлением дихлорметана. К суспензии затем по каплям добавляют триэтиламин, и полученный порошок собирают фильтрацией. Полученный порошок промывают дихлорметаном для получения представляющего интерес соединения в виде белого порошка (0,33 г, 47%).

Пример 39. (±){(1R,5R)-6-(амиометил)-7-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил}уксусная кислота (иллюстративное соединение № 7)

(39-a) Трет-бутил (±){(1R,5R)-7-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден}ацетат

Представляющее интерес соединение получают в виде масляного вещества (5,88 г, 53%) таким же образом, как в примере (11-e), из (±)(1R,5R)-7-метбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-она (J. Org. Chem., 1988, 53, 5320) (6,16 г, 50,4 ммоль). Представляющее интерес соединение представляет собой диастереомерную смесь, главным образом, состоящую из двух диастереомеров.

(39-b) Трет-бутил (±){(1R,5R)-7-метил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил}ацетат

Представляющее интерес соединение получают в виде масляного вещества (4,07 г, 56%) таким же образом, как в примере (1-c), из трет-бутил (±){(1R,5R)-7-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден}ацетата (5,74 г, 26,1 ммоль). Представляющее интерес соединение представляет диастереомерную смесь, главным образом, состоящую из трех диастереомеров.

(39-c) Трет-бутил (±){(1R,5R)-6-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}-7-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил}ацетат

Представляющее интерес соединение получают в виде масляного вещества (1,11 г, 89%) таким же образом, как в примере (3-a), из трет-бутил (±){(1R,5R)-7-метил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил}ацетата (1,00 г, 3,55 ммоль). Представляющее интерес соединение представляет диастереомерную смесь, главным образом, состоящую из двух диастереомеров.

(39-d) (±){(1R,5R)-6-(аминометил)-7-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил}уксусная кислота

Представляющее интерес соединение получают в виде белого твердого вещества (281 мг, 46%) таким же образом, как в примере (1-e), из трет-бутил (±){(1R,5R)-6-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}-7-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил}ацетата (1,11 г, 3,16 ммоль). Представляющее интерес соединение представляет диастереомерную смесь, главным образом, состоящую из двух диастереомеров.

Пример 40. Гидрохлорид {(1S,5R,6R)-3-этил-6-[(метиламино)метил]бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил}уксусной кислоты (иллюстративное соединение № 44)

(40-a) [(1S,5R,6R)-6-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота

П-толуолсульфонат [(1S,5R,6R)-6-(аминометил)-3- этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусной кислоты (2,48 г, 6,50 ммоль) растворяют в смешанном растворе воды (6,5 мл), 1M водного раствора гидроксида натрия (10 мл) и 1,4-диоксана (13 мл). К этому раствору добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (2,84 г, 13,0 ммоль) с перемешиванием при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение ночи при этой температуре, и реакционный раствор затем делают кислотным добавлением 1M лимонной кислоты, с последующей экстракцией метиленхлоридом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Остаток фильтруют и концентрируют под пониженным давлением для получения представляющего интерес соединения в виде масляного вещества (2,01 г, >99%).

(40-b) [(1S,5R,6R)-6-{[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]метил}-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота

Гидрид натрия (63%, 2,48 г, 65,0 ммоль) добавляют небольшими порциями к раствору [(1S,5R,6R)-6-{[(трет-бутоксикарбонил)аино]метил}-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусной кислоты (2,01 г, 6,50 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) и метилйодида (4,05 мл, 65,0 ммоль) с перемешиванием при комнатной температуре. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 6 часов, и затем к ней добавляют воду (50 мл) при охлаждении реакционного раствора на льду с последующим промыванием простым диэтиловым эфиром. Водный слой делают кислотным с использованием 1M лимонной кислоты с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Остаток фильтруют и концентрируют под пониженным давлением. Затем, полученный неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде масляного вещества (2,00 г, 95%).

(40-c) Гидрохлорид {(1S,5R,6R)-3-этил-6-[(метиламино)метил]бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил}уксусной кислоты

4N хлористоводородную кислоту-этилацетат (13 мл) добавляют к [(1S,5R,6R)-6-{[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]метил}-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусной кислоте (0,90 г, 2,78 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрируют под пониженным давлением, и полученный остаток перекристаллизуют из гексана-изопропанола для получения представляющего интерес соединения в виде белого твердого вещества (0,34 г, 47%).

Пример 41. (±)[(1S,5R,6S)-6-(аминометил)-2-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота

(41-a) Трет-бутил[(2-этилбут-3-ен-1-ил)окси]диметилсилан

Бромид (метил)трифенилфосфония (59,1 г, 165 ммоль) суспендируют в тетрагидрофуране (330 мл). К суспензии постепенно добавляют н-бутиллитий (1,57 M раствор гексана, 97,3 мл, 153 ммоль) с перемешиванием при 0°C. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 часа, и затем к ней постепенно добавляют раствор 2-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)бутаналя (Tetrahedron 2004, 60, 9307) (27,6 г, 127 ммоль) в тетрагидрофуране (110 мл). Смесь перемешивают при 0°C в течение 2 часов, и реакцию затем прекращают добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония и воды с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Остаток фильтруют и концентрируют под пониженным давлением. Затем, полученный неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде масляного вещества (19,9 г, 73%).

(41-b) Этил (2E)-5-этилгепта-2,6-диеноат

Фторид тетрабутиламмония (1 M раствор тетрагидрофурана, 99,3 мл, 99,3 ммоль) добавляют к раствору трет-бутил[(2-этилбут-3-ен-1-ил)окси]диметилсилана (19,9 г, 93 ммоль) в простом диэтиловом эфире (80 мл) с перемешиванием при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение ночи, и затем реакционный раствор разделяют на водный и органический слои добавлением воды с последующей экстракцией простым диэтиловым эфиром. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Остаток фильтруют и концентрируют под пониженным давлением, и остаток затем растворяют в метиленхлориде (180 мл). К этому раствору добавляют триэтиламин (25,7 мл, 186 ммоль) и метансульфонилхлорид (10,8 мл, 139 ммоль) с перемешиванием при 0°C. Смесь перемешивают в течение ночи при 0°C, и затем реакционный раствор разделяют на водный и органический слои добавлением 1 M хлористоводородной кислоты (200 мл) с последующей экстракцией метиленхлоридом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Остаток фильтруют и концентрируют под пониженным давлением, и остаток затем растворяют в диметилсульфоксиде (240 мл) и воде (12 мл). К раствору добавляют цианид калия (15,1 г, 232 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при 60°C, и затем к ней постепенно добавляют воду (400 мл) при охлаждении реакционного раствора на льду с последующей экстракцией простым диэтиловым эфиром. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Остаток фильтруют и концентрируют под пониженным давлением, и остаток затем растворяют в толуоле (150 мл). К этому раствору по каплям добавляют гидрид диизобутил алюминия (0,99 M раствор толуола, 169 мл, 167 ммоль) с перемешиванием при -78°C. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 часа, и затем к ней постепенно добавляют 30% водный раствор уксусной кислоты (167 мл) при постепенном нагревании реакционного раствора. К этому реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (130 мл) с перемешиванием при 0°C, и затем смесь разделяют на водный и органический слои с последующей экстракцией толуолом. Органический слой промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом магния. После фильтрации, к фильтрату добавляют (трифенилфосфоранилиден)ацетат этила (33,9 г, 97,4 ммоль), и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрируют, полученный неочищенный продукт затем очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде масляного вещества (9,52 г, 56%).

(41-c) (2E)-5-этилгепта-2,6-диеновая кислота

Гидроксид моногидрат лития (4,39 г, 104 ммоль) добавляют к смешанному раствору этил (2E)-5-этилгепта-2,6-диеноата (9,52 г, 52,2 ммоль) в тетрагидрофуране:метаноле:воде (3:3:1, 100 мл), и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрируют под пониженным давлением. К остатку затем добавляют воду с последующим промыванием простым диэтиловым эфиром. Водный слой делают кислотным добавлением 5 M хлористоводородной кислоты с последующей экстракцией этилацетатом. Затем, органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Остаток фильтруют и концентрируют под пониженным давлением для получения представляющего интерес соединения в виде масляного вещества (8,00 г, >99%).

(41-d) Трет-бутил (±)[(1S,5R)-2-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден]ацетат

Представляющее интерес соединение получают в виде масляного вещества (3,00 г, 44%, Основное/Второстепенное = 3/1) таким же образом, как в примере (7-c), из (2E)-5-этилгепта-2,6-диеновой кислоты (4,50 г, 29,4 ммоль).

(41-e) Трет-бутил (±)[(1S,5R,6S)-2-этил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Представляющее интерес соединение получают в виде масляного вещества (3,52 г, 93%, Основное/Второстепенное = 3/1) таким же образом, как в примере (1-c), из трет-бутил (±)[(1S,5R)-2-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден]ацетата (3,00 г, 12,8 ммоль).

(41-f) Трет-бутил (±)[(1S,5R,6S)-6-(аминометил)-2-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Представляющее интерес соединение получают в виде масляного вещества (2,75 г, 87%, Основное/Второстепенное = 3/1) таким же образом, как в примере (4-a), из трет-бутил (±)[(1S,5R,6S)-2-этил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетата (3,52 г, 11,9 ммоль).

(41-g) П-толуолсульфонат (±)[(1S,5R,6S)-6-(аминометил)-2-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусной кислоты

Моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (2,17 г, 11,4 ммоль) добавляют к раствору трет-бутил (±)[(1S,5R,6S)-6-(аминометил)-2-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетата (2,75 г, 10,4 ммоль) в бензоле (20 мл), и смесь кипятят в сосуде с обратным холодильником в течение 1 часа. Смеси дают возможность охладиться, и осажденное твердое вещество затем промывают метиленхлоридом для получения представляющего интерес соединения в виде серого твердого вещества (3,17 г, 80%, Основное/Второстепенное = 3/1).

(41-h) (±)[(1S,5R,6S)-6-(аминометил)-2-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота

П-тоуолсульфонат (±)[(1S,5R,6S)-6-(аминометил)-2-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусной кислоты (3,17 г, 8,31 ммоль) суспендируют в метиленхлориде (35 мл). К суспензии добавляют триэтиламин (1,27 мл, 9,14 ммоль) с перемешиванием при комнатной температуре. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 3 часов, и осажденное твердое вещество затем собирают фильтрацией и промывают метиленхлоридом для получения представляющего интерес соединения в виде белого твердого вещества (1,58 г, 91%, Основное/Второстепенное = 3/1).

Пример 42. (±)[(1R,5S,6S)-6-(аминометил)-3-винилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота

(42-a) (±)-(1R,5R)-спиро[бицикло[3.2.0]гептан-6,2'-[1,3]диоксолан]-3-он

Раствор (±)-(1'R,2'R,4'S,6'R)-спиро[1,3-диоксолан-2,7'-[3]оксатрицикло[4.2.0.0^2,4]октан] (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1980, 852) (20,0 г, 119 ммоль) в тетрагидрофуране (120 мл) постепенно добавляют по каплям к суспензии гидрида лития-алюминия (6,77 г, 178 ммоль) в тетрагидрофуране (480 мл) с перемешиванием при 0°C. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, и затем к ней добавляют тетрагидрофуран (200 мл), воду (6,8 мл), 15% водный раствор гидроксида натрия (6,8 мл) и воду (20,4 мл) при охлаждении реакционного раствора на льду. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь фильтруют через целит и концентрируют под пониженным давлением. Затем, полученный неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке силикагеля (отделение от позиционных изомеров в отношении гидроксильных групп) для получения (±)-(1R,3R,5R)-спиро[бицикло[3.2.0]гептан-6,2'-[1,3]диоксолан]-3-ола в виде масляного вещества (7,78 г, 38%). Диметилсульфоксид (9,11 мл, 128 ммоль) добавляют к раствору оксалилхлорида (5,50 мл, 64,2 ммоль) в метиленхлориде (110 мл) с перемешиванием при -78°C, и смесь перемешивают при этой температуре в течение 5 минут. Затем к ней добавляют раствор полученного выше спирта (7,28 г, 42,8 ммоль) в метиленхлориде (30 мл). Смесь перемешивают при этой температуре в течение 15 минут. Затем, к ней добавляют триэтиламин (23,7 мл, 171 ммоль), и смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают. Смесь разделяют на водный и органический слои добавлением 0,1 M хлористоводородной кислоты. Органический слой промывают 0,1 M хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Остаток фильтруют и концентрируют под пониженным давлением. Затем, полученный неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде масляного вещества (6,61 г, 92%).

(42-b) Трифторметансульфонат (±)-(1R,5S)-спиро[бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6,2'-[1,3]диоксолан]-3-ила

Бис(триметилсилил)амид калия (0.5 M раствор в тетрагидрофуране, 96,8 мл, 48,4 ммоль) добавляют к тетрагидрофурану (180 мл), и к нему постепенно по каплям добавляют раствор (±)-(1R,5R)-спиро[бицикло[3.2.0]гептан-6,2'-[1,3]диоксолан]-3-она (6,11 г, 36,3 ммоль) в тетрагидрофуране (85 мл) с перемешиванием при -78°C. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 2 часов, и к ней постепенно по каплям добавляют раствор N-фенилбис(трифторметансульфонимида) (17,3 г, 48,4 ммоль) в тетрагидрофуране (95 мл). Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Затем, реакцию прекращают добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония и воды, и смесь разделяют на водный и органический слои с последующей экстракцией простым диэтиловым эфиром. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Остаток фильтруют и концентрируют под пониженным давлением. Затем, полученный неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке силикагеля (выделение из позиционных изомеров в отношении олефина) для получения представляющего интерес соединения в виде масляного вещества (4,74 г, 43%).

(42-c) (±)-(1R,5S)-3-винилспиро[бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6,2'-[1,3]диоксолан]

Хлорид лития (1,97 г, 46,4 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,36 г, 0,31 ммоль) и трибутил(винил)олово (2,47 мл, 8,50 ммоль) добавляют к раствору трифторметансульфоната (±)-(1R,5S)-спиро[бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6,2'-[1,3]диоксолан]-3-ила (2,32 г, 7,73 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл). Смесь кипятят в сосуде с обратным холодильником в течение 2 часов, и затем к реакционному раствору добавляют воду с последующей экстракцией простым диэтиловым эфиром. Органический слой промывают насыщенным солевым створом и сушат над безводным сульфатом натрия. Остаток фильтруют и концентрируют под пониженным давлением. Затем, полученный неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде масляного вещества (990 мг, 72%).

(42-d) Трет-бутил (±)[(1R,5S)-3-винилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден]ацетат

(±)-(1R,5S)-3-винилспиро[бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6,2'-[1,3]диоксолан] (990 мг, 5,55 ммоль) растворяют в смешанном растворителе из ацетонитрила (16 мл) и воды (7 мл). К раствору добавляют 2 M серную кислоту (2,60 мл) с перемешиванием при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов, и реакционный раствор затем нейтрализуют добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Остаток фильтруют и концентрируют под пониженным давлением. Затем, представляющее интерес соединение получают в виде масляного вещества (710 мг, 55%, Основное/Второстепенное = 2/1) таким же образом, как в примере (11-e), из полученного (1R,5S)-3-винилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-она.

(42-e) Трет-бутил (±)[(1R,5S,6S)-6-(нитрометил)-3-винилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Представляющее интерес соединение получают в виде масляного вещества (670 мг, 75%) таким же образом, как в примере (1-c), из трет-бутил (±)[(1R,5S)-3-винилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден]ацетата (710 мг, 3,06 ммоль).

(42-f) Трет-бутил (±)[(1R,5S,6S)-6-(аминометил)-3-винилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Представляющее интерес соединение получают в виде масляного вещества (527 мг, 88%) таким же образом, как в примере (4-a), из трет-бутил (±)[(1R,5S,6S)-6-(нитрометил)-3-винилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетата (670 мг, 2,28 ммоль).

(42-g) П-толуолсульфонат (±)[(1R,5S,6S)-6-(аминометил)-3-винилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусной кислоты

Представляющее интерес соединение получают в виде светло-серого твердого вещества (590 мг, 78%) таким же образом, как в примере (41-g), из трет-бутил (±)[(1R,5S,6S)-6-(аминометил)-3- винилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетата (527 мг, 2,00 ммоль).

(42-h) (±)[(1R,5S,6S)-6-(аминометил)-3-винилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота

Представляющее интерес соединение получают в виде светло-коричневого твердого вещества (286 мг, 89%) таким же образом, как в примере (41-h), из п-толуолсульфоната (±)[(1R,5S,6S)-6-(аминометил)-3-винилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусной кислоты (590 мг, 1,55 ммоль).

Пример 43. (±)[(1R,5S,6S)-6-(аминометил)-3-этинилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота

(43-a) (±)-Триметил[(1R,5S)-спиро[бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6,2'-[1,3]диксолан]-3-илэтинил]силан

Хлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (98%, 0,29 г, 0,40 ммоль), 2,6-лутидин (1,41 мл, 12,1 ммоль), триметилсилилацетилен (1,45 мл, 10,5 ммоль) и йодид меди (I) (0,15 г, 0,81 ммоль) добавляют к раствору трифторметансульфоната (±)-(1R,5S)-спиро[бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6,2'-[1,3]диоксолан]-3-ила (2,42 г, 8,06 ммоль), полученному в примере (42-b), в диметилформамиде (5 мл). Смесь нагревают с перемешиванием при 50°C в течение 2 часов, и затем к реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией простым диэтиловым эфиром. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Остаток фильтруют и концентрируют под пониженным давлением. Затем, полученный неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке силикагеля для получения представляющего интерес соединения в виде масляного вещества (1,78 г, 89%).

(43-b) Трет-бутил (±)-{(1S,5S)-3-[(триметилсилил)этинил]бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден}ацетат

Представляющее интерес соединение получают в виде масляного вещества (1,50 г, 69%, Основное/Второстепенное = 2/1) таким же образом, как в примере (42-d), из (±)-триметил[(1R,5S)-спиро[бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6,2'-[1,3]диоксолан]-3-илэтинил]силана (1,78 г, 7,17 ммоль).

(43-c) Трет-бутил (±)-[(1R,5S,6S)-3-этинил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Представляющее интерес соединение получают в виде масляного вещества (870 мг, 60%) таким же образом, как в примере (1-c), из трет-бутил (±)-{(1S,5S)-3-[(триметилсилил)этинил]бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-илиден}ацетата (1,50 г, 4,98 ммоль).

(43-d) Трет-бутил (±)-[(1R,5S,6S)-6-(аминометил)-3-этинилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетат

Представляющее интерес соединение получают в виде масляного вещества (630 мг, 81%) таким же образом, как в примере (4-a), из трет-бутил (±)-[(1R,5S,6S)-3-этинил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетата (870 мг, 2,99 ммоль).

(43-e) П-толуолсульфонат (±)[(1R,5S,6S)-6-(аминометил)-3-этинилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусной кислоты

Представляющее интерес соединение получают в виде бледно-желтого твердого вещества (821 мг, 90%) таким же образом, как в примере (41-g), из трет-бутил (±)-[(1R,5S,6S)-6-(аминометил)-3-этинилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]ацетата (630 мг, 2,41 ммоль).

(43-f) (±)[(1R,5S,6S)-6-(аминометил)-3-этинилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота

Представляющее интерес соединение получают в виде светло-коричневого твердого вещества (371 мг, 83%) таким же образом, как в примере (41-h), из п-толуолсульфоната (±)[(1R,5S,6S)-6-(аминометил)-3-этинилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусной кислоты (821 мг, 2,17 ммоль).

Данные физического анализа соединений, описанных в примерах, показаны ниже.

Таблица 2 Пример № Данные анализа 1 (1-a) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): d м.д.: 2,21-2,26 (2H, м), 2,32-2,37 (2H, м), 5,01-5,08 (2H, м), 5,75-6,87 (2H, м), 7,03-7,11 (1H, м)

1 (1-b) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): d м.д.:
Основной изомер 1,45 (9H, C), 2,29-2,35 (1H, м), 2,62-2,71 (2H, м), 2,89-2,98 (1H, м), 3,27-3,35 (1H, м), 3,92 (1H, шир), 5,47-5,49 (1H, м), 5,80-5,87 (2H, м).
Второстепенный изомер 1,49 (9H, c), 2,42-2,48 (1H, м), 2,62-2,71 (2H, м), 2,89-2,98 (2H, м), 4,34-4,36 (1H, м), 5,37-5,38 (1H, м), 5,61-5,64 (2H, м). 1 (1-с) MC (FAB): м/z: 268 (М+H)+, 290 (М+Na)+
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): d м.д.: 1,45 (9H, c), 1,53 (1H, дд, J=7,5, 12,9 Гц ), 2,17 (1H, д, J=15,2 Гц), 2,31 (1H, ддд, J=2,4, 8,6, 12,1 Гц), 2,47 (2H, c), 2,52-2,58 (1H, м), 2,87 (1H, квинт, J=7,5 Гц), 3,25-2,66 (1H, м), 4,78 (1H, д, J=11,4 Гц), 4,87 (1H, д, J=11,4 Гц), 5,65-5,67 (1H, м), 5,95 (1H, дд, J=1,6, 5,9 Гц) 1 (1-д) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): d м.д.: 1,39-1,49 (1H, м), 1,44 (9H, c), 1,97 (1H, ддд, J=2,8, 9,0, 11,7 Гц), 2,14 (1H, дд, J=2,3, 16,8 Гц), 2,25 (1H, д, J=13,7 Гц), 2,32 (1H, д, J=13,7 Гц), 2,47-2,55 (1H, м), 2,75 (1H, квинт, J=7,4 Гц), 2,88 (2H, c), 2,98-2,99 (1H, м), 5,77-5,79 (1H, м), 5,87-5,89 (1H, м)

1 (1-e) Т.пл.: 176-178°С.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): d м.д.: 1,49 (1H, дд, J=7,6, 12,5 Гц ), 2,06 (1H, ддд, J=2,6, 7,6, 12,5 Гц), 2,17 (1H, дд, J=2,6, 16,8 Гц), 2,49 (2H, c), 2,48-2,56 (1H, м), 2,86 (1H, квинт, J=7,6 Гц), 3,15-3,16 (1H, м), 3,18 (1H, д, J=12,7 Гц), 3,22 (1H, д, J=12,7 Гц), 5,75-5,78 (1H, м), 5,91-5,93 (1H, м).
ИК (KBr): см-1: 2953, 2896, 2840, 1635, 1573, 1504, 1395, 1174, 724.
MC (EI): m/z: 181 (М)+.
Аналитически рассчитано для C10H15NO2: C, 66,27; H, 8,34; N, 7,73; Найдено C, 65,13; H, 8,31; N, 7,64. 2 (2-b) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): d м.д.: 1,39-1,49 (1H, м), 1,44 (9H, c), 1,97 (1H, ддд, J=2,8, 9,0, 11,7 Гц), 2,14 (1H, дд, J=2,3, 16,8 Гц), 2,25 (1H, д, J=13,7 Гц), 2,32 (1H, д, J=13,7 Гц), 2,47-2,55 (1H, м), 2,75 (1H, квинт, J=7,4 Гц), 2,88 (2H, c), 2,98-2,99 (1H, м), 5,77-5,79 (1H, м), 5,87-5,89 (1H, м)

2 (2-c) Т.пл.: 190-191°С,
[a]25D -159,3° (c=1,06, H2O).
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): d м.д.: 1,49 (1H, дд, J=7,6, 12,5 Гц ), 2,06 (1H, ддд, J=2,6, 7,6, 12,5 Гц), 2,17 (1H, дд, J=2,6, 16,8 Гц), 2,49 (2H, c), 2,48-2,56 (1H, м), 2,86 (1H, квинт, J=7,6 Гц), 3,15-3,17 (1H, м), 3,18 (1H, д, J=12,7 Гц), 3,22 (1H, д, J=12,7 Гц), 5,75-5,78 (1H, м), 5,91-5,93 (1H, м).
ИК (KBr): см-1: 2953, 2896, 2840, 1635, 1573, 1504, 1395, 1174, 724.
MC (EI): m/z: 181 (М)+.
Аналитически рассчитано для C10H15NO2: C, 66,27; H, 8,34; N, 7,73; Найдено C, 63,81; H, 8,31; N, 7,75. 3 (3-a) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): d м.д.: 1,38-1,49 (1H, м), 1,44 (18H, c), 2,04 (1H, ддд, J=2,7, 8,6, 11,3 Гц), 2,08-2,12, 2,12-2,16 (всего 1H, дд, каждый c), 2,21 (1H, д, J=14,0 Гц), 2,28 (1H, д, J=14,5 Гц), 2,46-2,55 (1H, м), 2,80-2,91 (1H, м), 3,02-3,08 (1H, м), 3,36 (1H, дд, J=6,2, 14,1 Гц), 3,45 (1H, дд, J=6,6, 14,0 Гц), 5,72-5,76 (1H, м), 5,85-5,89 (1H, м)

3 (3-b) 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): d м.д.: 1,49 (1H, дд, J=7,6, 12,5 Гц ), 2,06 (1H, ддд, J=2,6, 7,6, 12,5 Гц), 2,17 (1H, дд, J=2,6, 16,8 Гц), 2,49 (2H, c), 2,48-2,56 (1H, м), 2,86 (1H, дт, J=16,8, 7,6 Гц), 3,16 (1H, шир), 3,18 (1H, д, J=12,7 Гц), 3,22 (1H, д, J=12,7 Гц), 5,75-5,78 (1H, м), 5,91-5,93 (1H, м).
ИК (KBr): см-1: 2900, 1572, 1523, 1383.
MC (EI): m/z: 181 (М)+.
Аналитически рассчитано для C10H15NO2: C, 66,27; H, 8,34; N, 7,73; Найдено C, 66,15; H, 8,33; N, 7,75.
[a]D:-155° (H2O, c=1,0).
Т.пл. 192-193°С. 4 (4-a) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): d м.д.: 1,39-1,49 (1H, м), 1,44 (9H, c), 1,97 (1H, ддд, J=2,8, 9,0, 11,7 Гц), 2,14 (1H, дд, J=2,3, 16,8 Гц), 2,25 (1H, д, J=13,7 Гц), 2,32 (1H, д, J=13,7 Гц), 2,47-2,55 (1H, м), 2,75 (1H, дт, J=7,4, 16,8 Гц), 2,88 (2H, c), 2,99 (1H, шир), 5,77-5,79 (1H, м), 5,87-5,89 (1H, м)

Таблица 3 4 (4-b) 1H-ЯМР (400 МГц, CD30D): δ м.д.: 1,49 (1H, дд, J=7,6, 12,5 Гц), 2,06 (1 H, ддд, J=2,6, 7,6, 12,5 ГЦ), 2,17 (1Н, дд, J=2,6, 16,8 Гц), 2,49 (2H, с), 2,48-2,56 (1H, м), 2,86 (1H, дт, J=7,6, 16,8 Гц), 3,16 (1H, шир), 3,18 (1H, д, J=12,7 Гц), 3,22 (1H, д, J=12,7 Гц), 5,75-5,78 (1Н, м), 5,91 -5,93 (1 H, м).
ИК (KBr): см-1: 2901, 1571, 1524, 1383.
MS (EI): m/z: 181 (M)+.
Аналитически рассчитано для C10H15NO2: C, 66,27; H, 8,34; N, 7,73; Найдено C, 65,34; H, 8,43; N, 7,75.
[a]D: +156° (H2O, c=1,0).
Т.пл. 198-199°C. 5 (5-a) Т.пл. 185-186°C.
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ м.д.: 1,51 (1H, дд, J=7,6, 12,7 Гц), 2,16 (1 H, ддд, J=2,8, 7,6, 15,6 Гц), 2,19 (1H, дд, J=2,2, 16,8 Гц), 2,51 (2H, с), 2,53-2,59 (1Н, м), 2,89 (1Н, квинт, J=7,6 Гц), 3,18-3,19 (1Н, м), 3,33 (1H, д, J=13,3 Гц), 3,37 (1Н, д, J=13,3 Гц), 5,70-5,73 (1H, м), 5,97-6,00 (1H, м),
IR (KBr): cm-1: 3128, 2914, 1702, 1498, 1236.
MS (FAB): m/z: 182 (свободный+H)+.
Аналитически рассчитано для C10H16NO2CI: C, 55,17; H, 7,41; N, 6,43; Cl, 16,29; Найдено C, 54,71; H, 7,43; N, 6,38, Cl: 18,10.

6 Т.пл. 161-162°C.
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ м.д.: 1,51 (1Н, дд, J=7,4, 12,7 Гц), 2,12-2,21 (2H, м), 2,51 (2H, с), 2,51-2,59 (1H, м), 2,89 (1Н, квинт, J=7,4 Гц), 3,17-3,18 (1H, м), 3,32 (1Н, д, J=13,3 Гц), 3,36 (1H, д, J=13,3 Гц), 5,69-5,71 (1H, м), 5,97-6,00 (1H, м), 7,40-7,46 (3Н, м), 7,80-7,84 (2Н, м).
ИК (KBr): см-1: 3094, 3053, 1704, 1514, 1445, 1236, 1163, 1034, 730. MS (FAB+): m/z: 181 (свободный+H)+.
Аналитически рассчитано для C16H21NO5S: C, 55,16; H, 6,36; N, 4,02; S, 9,20; Найдено C, 56,42; H, 6,21; N, 4,04; S, 9,51. 7 (7-a) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 0,89-0,94 (3H, м), 1,58-1,75 (1H, м), 1,91-2,03 (1H, м), 2,21-2,33 (1H, м), 2,43-2,56 (2H, м), 3,72 (3H, с), 3,84-4,00 (1H, м), 5,01-5,07 (2H, м), 5,74-5,84 (1H, м). MS (FAB): m/z: 173 (M+H)+ 7 (7-b) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 0,90-0,94 (3H, м), 1,64-1,74 (1H, м), 1,93-2,00 (1H, м), 2,24-2,32 (1H, м), 2,45-2,61 (2H, м), 3,87-4,03 (1H, м), 5,03-5,08 (2H, м), 5,75-5,83 (1H, м). MS (FAB): m/z: 159 (M+H)+, 181 (M+Na)+.

7 (7-c) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.:
Основной изомер 1,45 (9H, с), 2,11-2,22 (4H, м), 2,59-2,71 (2H, м), 2,87-2,97 (1H, м), 3,26-3,34 (1H, м), 3,87 (1H, шир), 5,22-5,23 (1H, м), 5,45-5,47 (1H, м).
Второстепенный изомер 1,49 (9H, с), 2,11-2,21 (4H, м), 2,43-2,46 (1H, м), 2,59-2,70 (1H, м), 2,75-2,83 (1H, м), 2,87-2,97 (1H, м), 4,29 (1H, шир), 5,36 (1H, с), 5,59 (1H, с).
MS (El): m/z: 220 (M)+. 7 (7-d) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,45 (9H, с), 1,53 (1H, дд, J=7,6,12,9 Гц), 1,80 (3Н, с), 2,04 (1H, д, J=16,4 Гц), 2,29 (1H, ддд, J=2,8, 7,6, 12,9 Гц), 2,47 (2Н, с), 2,49 (1 H, дд, 14=7,6, 16,4 Гц), 2,86 (1H, квинт, J=7,6 Гц), 3,21-3,22 (1H, м), 4,74 (1H, д, J=11,7 Гц), 4,84 (1H, J=11,7 Гц), 5,25 (1H, с)

7 (7-e) Т.пл. 188-190°C.
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ м.д.: 1,40 (1H, дд, J=7,6, 12,3 Гц), 1,79 (3H, с), 2,02-2,08 (2H, м), 2,43-2,50 (1H, м), 2,45 (1H, д, J=16,2 Гц), 2,51 (1H, д, J=16,2 Гц), 2,85 (1H, квинт, J=7,6 Гц), 3,05-3,12 (1H, м), 3,13 (1H, д, J=13,0 Гц), 3,17 (1H, д, J=13,0 Гц), 5,36 (1H, т, J=1,6 Гц).
ИК (KBr): см-1: 2946, 2927, 2905, 2832, 1564, 1525, 1396, 1384. MS (FAB): m/z: 196 (M+H)+, 218 (M+Na)+.
Аналитически рассчитано для C11H17NO2: C, 67,66; H, 8,78; N, 7,17; Найдено C, C, 66,84; H, 8,78; N, 7,21. 8 (8-a) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 0,91 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,28 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,43-1,55 (2H, м), 1,98-2,28 (2H, м), 2,45-2,48 (2H, м), 2,88-2,93 (1H, м), 4,07-4,10 (1H, м), 4,10-4,20 (2H, м), 5,01-5,09 (2H, м), 5,75-5,86 (1H, м). MS (FAB): m/z: 201 (M+H)+ 8 (8-b) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 0,91-0,96 (3H, м), 1,39-1,52 (3H, м), 2,01-2,28 (2H, м), 2,52-2,55 (2H, м), 4,05-4,15 (2H, м), 5,03-5,10 (2H, м), 5,74-5,86 (1H, м). MS (FAB): m/z: 173 (M+H)+, 195 (M+Na)+

Таблица 4 8 (8-c) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.:
Основной изомер 1,06 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,45 (9H, с), 2,07-2,22 (3H, м), 2,59-2,70 (2H, м), 2,87-2,96 (1H, м), 3,30 (1H, ддт, J=8,6, 18,4, 2,7 Гц), 3,86-3,88 (1H, м), 5,22-5,23 (1H, м), 5,45-5,47 (1H, м).
Второстепенный изомер 1,08 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,49 (9H, с), 2,07-2,21 (3H, м), 2,43-2,47 (1H, м), 2,59-2,70 (1H, м), 2,75-2,85 (1H, м), 2,87-2,96 (1H, м), 4,28-4,31 (1H, м), 5,35-5,38 (1H, м), 5,45-5,47 (1H, м).
MC (FAB): m/z: 235 (M+H)+, 257 (M+Na)+. 8 (8-d) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,09 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,46 (9H, с), 1,52 (1H, дд, J=7,6, 13,2 Гц), 2,06 (1H, д, 16,6 Гц), 2,14 (2H, кв, J=7,4 Гц), 2,30 (1H, ддд, J=2,4, 7,6, 13,2 Гц), 2,47 (2H, с), 2,49 (1H, дд, J=7,6, 16,6 Гц), 2,86 (1H, квинт, J=7,6 Гц), 3,21-3,22 (1H, м), 4,75 (1H, д, J=11,7 Гц), 4,84 (1H, д, J=11,7 Гц), 5,27 (1H, с).
MC (FAB): m/z: 296 (M+H)+, 318 (M+Na)+.

8 (8-e) Т.пл. 175-176°С.
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ м.д.: 1,10 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,48 (1H, дд, J=7,5, 12,5 Гц), 2,03-2,08 (2H, м), 2,14 (2H, кв, J=7,4 Гц), 2,46 (1 H, д, J=16,2 Гц), 2,46-2,53 (1H, м), 2,51 (1H, д, J=16,2 Гц), 2,85 (1H, квинт, J=7,5 Гц), 3,09-3,10 (1H, м), 3,14 (1H, д, J=13,0 Гц), 3,18 (1H, д, J=13,0 Гц), 5,38 (1H, дд, J=1,7, 3,7 Гц).
ИК (KBr): см-1: 2962, 2928, 2897, 2877, 1559, 1527, 1403.
MS (FAB): m/z: 210 (M+H)+, 232 (M+Na)+.
Аналитически рассчитано для C12H19NO2: C, 68,87; H, 9,15; N, 6,69; Найдено C, C, 67,64; H, 9,18; N, 6,61. 9 (9-a) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 0,90 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,18-1,55 (4H, м), 1,95-2,30 (2H, м), 2,42-2,53 (2H, м), 2,75-2,82 (1 H, м), 3,72 (3H, с), 4,01-4,11 (1H, м), 5,01-5,09 (2H, м), 5,74-5,86 (1H, м) 9 (9-b) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,21 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,31-1,-1,43 (3H, м), 1,54-1,58 (1H, м), 2,00-2,29 (3H, м), 2,47-2,59 (2H, м), 4,04-4,11 (2H, м), 5,03-5,10 (2H, м), 5,77-5,89 (1H, м)

9 (9-c) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.:
Основной изомер 0,91 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,45 (9H, с), 1,48-1,50 (3H, м), 2,06-2,19 (2H, м), 2,57-2,70 (2H, м), 2,87-2,96 (1H, м), 3,30 (1H, ддт, J=8,6,18,4, 2,7 Гц), 3,86 (1H, шир), 5,22-5,23 (1H, м), 5,45-5,46 (1H, м).
Второстепенный изомер 0,91 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,49 (9H, с), 1,48-1,50 (3H, м), 2,06-2,47 (2H, м), 2,57-2,70 (2H, м), 2,87-2,96 (2H, м), 4,29 (1H, шир), 5,34-5,35 (1H, м), 5,45-5,46 (1H, м). 9 (9-d) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 0,91 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,27-1,32 (2H, м), 1,46 (9H, с), 1,45-1,58 (3H, м), 2,03-2,13 (2H, м), 2,27-2,29 (1H, м), 2,46-2,51 (2H, м), 2,84-2,92 (1H, м), 3,22 (1H, шир), 4,75 (1H, д, J=11,7 Гц), 4,85 (1H, д, J=11,7 Гц), 5,27 (1H, с)

9 (9-e) Т.пл.:174-175°C.
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ м.д.: 0,94 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,45-1,58 (3Н, м), 2,03-2,08 (2Н, м), 2,14 (2H, т, J=8,0 Гц), 2,46-2,50 (1H, м), 2,48 (1Н, д, J=12,0 Гц), 2,52 (1Н, д, J=12,0 Гц), 2,85 (1H, квинт, J=7,4 Гц), 3,10-3,12 (1H, м), 3,14 (1H, д, J=13,1 Гц), 3,18 (1H, д, J=13,1 Гц), 5,38 (1H, д, J=1,7 Гц).
ИК (KBr): см-1: 2957, 2928, 2905, 2834, 2629, 1540, 1397, 1380, 1285.
МС (FAB): m/z: 224 (M+H)+, 246 (M+Na)+.
Аналитически рассчитано для C13H21NO2: C, 69,92; H, 9,48; N, 6,27; Найдено C, C, 69,13; H, 9,51; N, 6,21. 10 (10-a) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 0,90 (3H, т, J=7 Гц), 1,20-1,40 (6H, м), 1,50-1,56 (1H, м), 1,95-2,27 (3H, м), 2,46-2,49 (2H, м), 2,74 (1H, д, J=4 Гц), 3,72 (3H, с), 4,01-4,10 (1H, м), 5,00-5,10 (2H, м), 5,74-5,85 (1H, м) 10 (10-c) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 0,87-0,93 (3H, м), 1,25-1,45 (4H, м), 1,46 (1,49) (9H, с, 1,98-2,20 (3H, м), 2,40-2,95 (4H, м), 3,86-3,88 (4,29-4,40) (1H, м), 5,23 (5,05) (1H, шир.с), 5,45 (5,35) (1H, шир.с)

10 (10-d) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 0,92 (3H, т, J=7 Гц), 1,25-1,38 (4H, м), 1,45 (9H, с), 1,96-2,15 (4H, м), 2,25-2,33 (1H, м), 2,45-2,55 (1H, м), 2,47 (2H, с), 2,81-2,88 (1H, м), 3,18-3,23 (1H, м), 4,75 (1H, д, J=12 Гц), 4,84 (1H, д, J=12 Гц), 5,26 (1H, с) 10 (10-e) 1H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl3): δ м.д.: 0,91 (3H, т, J=7), 1,25-1,49 (5H, м), 1,44 (18H, с), 1,95-2,15 (4H, м), 2,24 (2H, дд, J=14, 21 Гц), 2,40-2,50 (1H, м), 2,75-2,90 (1H, м), 2,97-3,03 (1H, м), 3,30-3,45 (2H, м), 4,99 (1H, шир.с), 5,33 (1H, шир.с)

Таблица 5 10 (10-f) 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ м.д.: 0,93 (3H, т, J=7 Гц), 1,26-1,53 (5H, м), 1,97-2,17 (4H, м), 2,48-2,51 (1H, м), 2,46 (1H, д, J=16 Гц), 2,50 (1H, д, J=16 Гц), 2,82-2,91 (1H, м), 3,05-3,11 (1H, м), 3,14 (1H, д, J=13 Гц), 3,18 (1H, д, J=13 Гц), 5,38 (1H, шир.с).
ИК (KBr): cm-1: 2957, 2926, 1564, 1525, 1397.
МС (El): m/z: 238 (M)+.
Аналитически рассчитано для C14H23NO2; 0,2H2O: C, 69,79; H, 9,79; N, 5,81; Найдено C, 69,94; H, 9,74; N, 5,91.
Т.пл. 150 °С(Декомпрес)

11 (11-b) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 0,92 (изомер A3H, д, J=7,0 Гц), 0,93 (изомер B3H, д, J=7,0 Гц), 0,94 (изомер B3H, д, J=7,0 Гц), 0,98 (изомер A3H, д, J=7,0 Гц), 1,28-1,33 (изомер A1H, м), 1,41-1,46 (изомер B1H, м), 1,84 (изомер A1H, д-септ, J=4,7, 7,0 Гц), 1,95-2,07 (изомер B1H, м), 2,11-2,29 (2H, м), 2,44 (изомер B1H, дд, J=3,1, 13,3 Гц), 2,48 (изомер A1H, дд, J=3,1, 13,3 Гц), 2,51-2,62 (1H, м), 2,66 (изомер A1H, д, J=3,9 Гц), 2,82 (изомер B1H, д, J=3,9 Гц), 3,72 (3H, с), 4,04-4,09 (изомер B1H, м), 4,18-4,22 (изомер A1H, м), 4,98-5,09 (2H, м), 5,81 (изомер B1H, J=10,2, 17,2, 7,0 Гц), 5,89 (изомер A1H, J=10,2, 17,2, 7,0 Гц).

11 (11-c) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 0,92 (изомер A3H, д, J=7,0 Гц), 0,93 (изомер B3H, д, J=7,0 Гц), 0,95 (изомер B3H, д, J=7,0 Гц), 0,98 (изомер A3H, д, J=7,0 Гц), 1,32-1,37 (изомер A1H, м), 1,43-1,49 (изомер B1H, м), 1,85 (изомер A1H, d-септ, J=5,5, 7,0 Гц), 1,98 (изомер B1H, д-септ, J=4,3, 7,0 Гц), 2,04-2,25 (2H, м), 2,49-2,68 (2H, м), 4,10 (изомер B1H, дт, J=6,3, 3,1 Гц), 4,22 (изомер A1H, ддд, J=2,7, 4,3, 9,4 Гц), 5,01 (1H, м), 5,08 (изомер B1H, ддд, J=1,6, 3,2, 18,0 Гц), 5,10 (изомер A1H, ддд, J=1,8, 3,3, 17,0 Гц), 5,81 (изомер B1H, м), 5,90 (изомер AIH, ддд, J=7,0, 9,8, 17,0 Гц). 11 (11-d) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,07 (6H, д, J=6,7 Гц), 2,35 (1H, м), 2,40 (1H, септ, J=6,7 Гц), 2,75-2,85 (3H, м), 3,20 (1H, м), 4,19 (1H, шир), 5,22 (1H, шир).

11 (11-e) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: E/Z смесь 1,05 (изомер A3H, д, J=6,6 Гц), 1,06 (изомер B3H, д, J=6,6 Гц), 1,06 (изомер A3H, д, J=6,6 Гц), 1,06 (изомер B3H, д, J=6,6 Гц), 1,46 (изомер A9H, с), 1,49 (изомер B9H, с), 2,18-2,25 (1H, м), 2,36 (1H, септ, J=6,6 Гц), 2,41-2,68 (2H, м), 2,87-2,95 (изомер B1H+1H, м), 3,29 (изомер A1H, J=8,6, 18,0, 2,7 Гц), 3,83-3,88 (изомер A1H, м), 4,26-4,31 (изомер B1H, м), 5,21-5,23 (изомер A1H, м), 5,34-5,35 (изомер B1H, м), 5,43-5,45 (изомер B1H, м), 5,45-5,47 (изомер A1H, м). 11 (11-f) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,08 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,09 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,46 (9H, с), 1,45-1,52 (1H, м), 2,09 (1H, д, J=16,4 Гц), 2,30 (1H, м), 2,41 (1H, септ, J=6,8 Гц), 2,47 (2H, с), 2,52 (1H, дд, J=7,8, 16,4 Гц), 2,86 (1H, квинт, J=7,8 Гц), 3,20 (1H, шир), 4,75 (1H, д, J=11,5 Гц), 4,85 (1H, д, J=11,5 Гц), 5,26 (1H, с). 11 (11-g) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,07 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,09 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,40 (1H, м), 1,44 (9H, с), 1,95 (1H, ддд, J=2,3, 8,6, 12,1 Гц), 2,04 (1H, м), 2,24 (1H, д, J=13,7 Гц), 2,31 (1H, д, J=13,7 Гц), 2,40 (1H, септ, J=6,8 Гц), 2,48 (1H, м), 2,73 (1H, квинт, J=7,8 Гц), 2,85 (2H, с), 2,93 (1H, шир), 5,37 (1H, с).

11 (11-h) Т.пл. 161-163°C (декомп.);
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ м.д.: 1,09 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,10 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,46 (1H, дд, J=7,4, 12,1 Гц), 2,02-2,11 (2H, м), 2,42 (1H, септ, J=6,7 Гц), 2,48 (2H, шир), 2,52 (1H, д, J=7,4 Гц), 2,85 (1H, квинт, J=7,4 Гц), 3,10 (1H, шир), 3,15 (1H, д, J=13,0 Гц), 3,20 (1H, д, J=13,0 Гц), 5,37 (1H, с).
ИК (KCI) vmax 1616,1, 1506,1, 1396,2 см-1.
МС (ESI+) m/z: 278 (M+Na+MeOH)+, 268 (M+2Na-H)+, 246 (M+Na)+, 224 (M+H)+.
ЖХМС (ESI+) аналитически рассчитано для (M+Na)+: 246, 14700, Найдено 246, 14815 (1,15 nmu) 12 (12-a) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 0,89 (6H, д, J=7 Гц), 1,1-1,3 (3H, м), 1,55-1,75 (2H, м), 2,10-2,14 (1H, м), 3,53 (1H, дд, J=6, 11 Гц), 3,57 (1H, дд, J=6, 11 Гц), 5,01-5,11 (2H, м), 5,73-5,87 (1H, м). 12 (12-c) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 0,86-0,92 (6H, м), 1,16-1,24 (2H, м), 1,60-1,73 (2H, м), 1,96-2,29 (2H, м), 2,40-2,53 (2H, м), 2,73-2,78 (1H, м), 3,27 (3H, с), 4,0-4,15 (1H, м), 5,01-5,11 (1H, м), 5,77-5,85 (1H, м).

12 (12-e) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 0,86-0,89 (6H, м), 1,45 (1,49) (9H, м), 1,74-2,01 (4H, м), 2,50-2,95 (4H, м), 3,25-3,90 (1H, м), 5,20-5,24 (4,98-5,02) (1H, м), 5,43-5,48 (5,30-5,36) (1H, м). 12 (12-f) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 0,90 (3H, д, J=6 Гц), 0,92 (3H, д, J=6 Гц), 1,46 (9H, с), 1,50-1,55 (1H, м), 1,76-1,83 (1H, м), 2,02-2,07 (4H, м), 2,25-2,34 (1H, м), 2,43-2,52 (1H, м), 2,49 (2H, шир.с), 2,84-2,91 (1H, м), 3,21-3,74 (1H, м), 4,76 (1H, д, J=11 Гц), 4,85 (1H, д, J=11 Гц), 5,27 (1H, с). 12 (12-g) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 0,90 (3H, д, J=6 Гц), 0,92 (3H, д, J=6 Гц), 1,40-1,50 (2H, м), 1,44 (18H, с), 1,75-1,81 (1H, м), 1,95-2,05 (5H, м), 2,25 (2H, дд, J=14, 22 Гц), 2,35-2,46 (1H, м), 2,80-2,90 (1H, м), 3,30-3,41 (2H, м), 4,98-5,04 (1H, м), 5,33 (1H, с).

Таблица 6 12 Cl2-h) 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ м.д.: 0,90 (3H, д, J=6 Гц), 0,92 ( (3H, д, J=6 Гц), 1,48 (1H, дд, J=7, 13 Гц), 1,81 (1H, сеп, J=6 Гц), 2,02-2,08 (4H, м), 2,43-2,51 (3H, м), 2,82-2,91 (1H, м), 3,09-3,14 (1H, м), 3,16 (2H, дд, J=13, 23 Гц), 5,37 (1H, с).
Аналитически рассчитано для C14H23NO2 0,25H2O: C, 69,58; H, 9,79; N, 5,80; Найдено C, 69,31; H, 10,01; N, 6,08.
ИК (KBr): см-1: 2951,2905, 1541, 1461, 1398.
МС (EI): m/z: 237 (M)+.
Т.пл. 171-174 °С. 13 (13-b) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 0,85-0,92 (6H, м), 1,13-1,33 (2H, м), 1,37-1,65 (3H, м), 2,12-2,16 (1H, м), 3,63-3,69 (2H, м), 4,99-5,10 (2H, м), 5,90 (1H, м). 13 (13-d) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 0,86-0,96 (6H, м), 1,10-2,05 (4H, м), 2,07-2,31 (2H, м), 2,40-2,84 (3H, м), 3,72 (3H, с), 4,03-4,28 (1H, м), 4,97-5,09 (2H, м), 5,74-5,96 (1H, м). 13 (13-е) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 0,86-0,97 (6H, м), 1,13-1,79 (4H, м), 1,97-2,31 (2H, м), 2,47-2,69 (2H, м), 4,06-4,26 (1H, м), 4,99-5,12 (2H, м), 5,74-5,97 (1H, м).

13 (13-f) 1H-ЯМР (400 МГц,CDCl3): δ м.д.: 0,83 (изомер X3H, д, J=7,0 Гц), 0,84 (изомер X3H, д, J=7,0 Гц), 1,04 (изомер X3H, д, J=7,0 Гц), 1,04 (изомер X3H, д, J=7,0 Гц), 1,33-1,52 (2H, м), 2,22-2,37 (2H, м), 2,85-2,88 (3H, м), 3,16-3,24 (1H, м), 4,17-4,22 (1H, м), 5,24 (1H, шир). 13 (13 g) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: E/Z смесь 0,84 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,02-1,04 (3H, м), 1,29-1,48 (2H, м), 1,45 (изомер A9H, с), 1,49 (изомер B9H, с), 2,10-2,25 (2H, м), 2,40-2,68 (2H, м), 2,86-2,96 (изомер B1H+1H, м), 3,29 (изомер A1H, м), 3,85 (изомер A1H, шир), 4,29 (изомер B1H, шир), 5,24 (изомер A1H, шир), 5,34 (изомер B1H, м), 5,46 (изомер A1H+изомер B1H, м). 13 (13 h) 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ м.д.: 0,86 (изомер X3H, т, J=7,3 Гц), 0,87 (изомер X3H, т, J=7,3 Гц), 1,05 (изомер X3H, д, J=7,3 Гц), 1,06 (изомер X3H, д, J=7,3 Гц), 1,46 (9H, с), 1,33-1,57 (3H, м), 2,03 (изомер X1H, д, J=16,1 Гц), 2,08 (изомер X1H, д, J=16,1 Гц), 2,24-2,32 (2H, м), 2,48 (2H, м), 2,43-2,52 (1H, м), 2,88 (1H, сеп, J=7,3 Гц), 3,21 (1H, шир), 4,75 (1H, д, J=11,7 Гц), 4,86 (1H, д, J=11,7 Гц), 5,28 (1H, с).

13 (13 I) 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 0,86 (изомер X3H, т, J=7,4 Гц), 0,87 (изомер X3H, т, J=7,4 Гц), 1,04 (изомер X3H, д, J=7,0 Гц), 1,06 (изомер X3H, д, J=7,0 Гц), 1,33-1,51 (3H, м), 1,44 (9H, с), 1,92-1,99 (1H, м), 1,99-2,06 (1H, м), 2,22-2,29 (1H, м), 2,25 (1H, дд, J=2,7, 13,7 Гц), 2,32 (1H, дд, J=2,0, 13,7 Гц), 2,38-2,48 (1H, м), 2,72 (1H, сеп, J=7,8 Гц), 2,85 (2H, с), 2,94 (1H, шир), 5,38 (1H, м). 13 (13 j) Т.пл. 151-154°C.
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ м.д.: 0,87 (изомер X3H, т, J=7,4 Гц), 0,90 (изомер X3H, т, J=7,4 Гц), 1,06 (изомер X3H, д, J=7,0 Гц), 1,08 (изомер X3H, д, J=7,0 Гц), 1,39 (1H, м), 1,44-1,53 (2H, м), 2,00-2,10 (2H, м), 2,28 (1H, сеп, J=6,6 Гц), 2,46 (1H, м), 2,49 (1H, д, J=2,0 Гц), 2,85 (1H, сеп, J=7,4 Гц), 3,11 (1H, шир), 3,14 (1H, д, J=12,9 Гц), 3,20 (1H, д, J=12,9 Гц), 5,40 (1H, д, J=2,0 Гц).
МС (ESI+) m/z: 292 (M+Na+MeOH)+, 282 (M+2Na-H)+, 260 (M+Na)+, 238 (M+H)+.
ЖХМС (ESI+) Аналитически рассчитано для (M+Na)+: 260, 16265. Найдено 260, 16353 (0,88 nmu).

14 (14-a) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,11-1,21 (2H, м), 1,25 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,48-1,73 (5H, м), 1,80-1,87 (1H, м), 1,94-2,05 (1H, м), 2,21-2,35 (2H, м), 4,13 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,98 (1H, ддд, J=1,2, 2,0, 10,2 ГЦ), 5,05 (1H, дд, J=1,2, 17,2 Гц), 5,75 (1H, 14 (14-b) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,09-1,20 (2H, м), 1,30 (1H, дд, J=5,9, 6,3 Гц), 1,40-1,67 (5H, м), 1,71-1,85 (3H, м), 2,13 (1H, т, J=4,3, 6,6, 14,1, 1,6 Гц), 3,58 (1H, дт, J=10,6, 5,9 Гц), 3,69 (1H, ддд, J=4,3, 6,3, 10,6 Гц), 5,02 (1H, дтт, J=10,2, 1,2, 1,6 Гц), 5,09 (1H, д, J=6,6, 7,8, 10,2, 17,2 Гц). 14 (14-d) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,11-1,26 (2H, м), 1,33-1,68 (5H, м), 1,70-2,01 (3H, м), 2,41-2,73 (2H, м), 3,72 (3H, с), 4,11-4,24 (1h, м), 5,06 (изомер A1H, ддд, J=1,6, 3,5, 15,6 Гц), 5,08 (изомер B1H, ддд, J=1,6, 3,5, 15,6 Гц), 5,84-5,97 (1H, м). 14 (14-e) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,12-1,26 (2H, м), 1,40-1,67 (5H, м), 1,71-2,01 (3H, м), 2,19-2,27 (2H, м), 2,46-2,71 (2H, м), 4,18-4,25 (1H, м), 5,00-5,03 (1H, м), 5,06-5,10 (изомер A1H, м), 5,07-5,12 (изомер B1H, м), 5,84-5,97 (1H, м).

14 (14-f) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,36-1,45 (2H, м), 1,54-1,62 (2H, м), 1,62-1,69 (2H, м), 1,78-1,86 (2H, м), 2,30-2,38 (1H, м), 2,54 (1H, квинт, J=8,2 Гц), 2,76-2,83 (3H, м), 3,14-3,24 (1H, м), 4,16-4,21 (1H, м), 5,23 (1H, м). 14 (14-g) 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ м.д.: E/Z смесь 1,39-1,59 (13H, м), 1,62-1,69 (2H, м), 1,78-1,83 (2H, м), 2,18-2,23 (1H, м), 2,51 (1H, квинт, J=7,8 Гц), 2,60-2,68 (2H, м), 2,85-2,94 (изомер B1H+1H, м), 3,29 (изомер A1H, ддд, J=2,9, 5,9, 12,5 Гц), 3,85 (изомер A1H, шир), 4,28 (изомер B1H, шир), 5,23 (изомер A1H, с), 5,34 (изомер B1H, м), 5,45 (1H, м). 14 (14-h) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,38-1,52 (12H, м), 1,56-1,72 (4H, м), 1,82 (2H, м), 2,08 (1H, д, J=16,4 Гц), 2,29 (1H, ддд, J=2,7, 9,0, 12,9 Гц), 2,46 (2H, с), 2,49-2,59 (2H, м), 2,86 (1H, квинт, J=7,8 Гц), 3,20 (1H, шир), 4,74 (1H, д, J=11,7 Гц), 4,85 (1H, д, J=11,7 Гц), 5,26 (1H, с).

Таблица 7 14 (14-I) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,37-1,49 (12H, м), 1,55-1,71 (4H, м), 1,82 (2H, м), 1,95 (1H, ддд, J=2,7, 9,0, 12,5 Гц), 2,04 (1H, м), 2,23 (1H, д, J=14,1 Гц), 2,31 (1H, д, J=14,1 Гц), 2,48 (1H, м), 2,55 (1H, квинт, J=8,6 Гц), 2,73 (1H, квинт, J=7,4 Гц), 2,85 (2H, с), 2,94 (1H, шир), 5,83 (1H, с). 14 (14-j) Т.пл. 168°С (Декомп.);
1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ м.д.: 1,44-1,52 (3H, м), 1,56-1,73 (4H, м), 1,80-1,87 (2H, м), 2,05 (1H, ддд, J=2,9, 8,8, 11,7 Гц), 2,07-2,10 (1H, м), 2,48-2,53 (3H, м), 2,58 (1H, квинт, J=8,3 Гц), 2,85 (1H, квинт, J=7,8 Гц), 3,09 (1H, м), 3,13 (1H, д, J=13,2 Гц), 3,18 (1H, д, J=13,2 Гц), 5,39 (1H, с);
ИК (KCI) vmax 1616,1, 1505,2, 1395,2 см-1;
МС (ESI+) m/z: 272 (M+Na)+, 250 (M+H)+;
ЖХМС (ESI+) рассчитано для (M+H)+: 250,18070. Найдено 250, 18174 (1,04 nmu). 15 (15-a) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 2,11-2,29 (4H, м), 2,35-2,44 (1H, м), 5,05 (4H, д, J=12,9 Гц), 5,66-5,82 (3H, м), 6,93 (1H, ддд, J=1,2, 8,6, 15,8 Гц).

15 (15-b) 1H-ЯМР (400 МГц,CDCl3): δ м.д.:
Основной изомер 1,45 (9H, с), 2,18-2,22 (1H, м), 2,58-2,71 (2H, м), 2,84-2,97 (3H, м), 3,26-3,34 (1H, м), 3,87-3,88 (1H, м), 5,02-5,09 (2H, м), 5,28-5,50 (2H, м), 5,80-5,90 (1H, м).
Второстепенный изомер 1,47 (9H, с), 2,18-2,22 (1H, м), 2,58-2,71 (2H, м), 2,84-2,97 (3H, м), 3,26-3,34 (1H, м), 4,31-4,32 (1H, м), 5,02-5,09 (2H, м), 5,28-5,50 (2H, м), 5,80-5,90 (1H, м). 15 (15-c) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,45 (9H, с), 1,52 (1H, дд, J=7,6, 13,2 Гц), 2,05-2,10 (1H, м), 2,30 (1H, ддд, J=2,4, 7,6, 13,2 Гц), 2,47 (2H, с), 2,51 (1H, дд, J=8,6,16,4 Гц), 2,86 (1H, квинт, J=7,6 Гц), 2,88 (2H, д, 6,7 Гц), 3,22-3,23 (1H, м), 4,75 (1H, д, J=11,7 Гц), 4,84 (1H, д, J=11,7 Гц), 5,05-5,11 (2H, м), 5,32 (1 H, с), 5,81-5,91 (1H, м).

15 (15-d) Т.пл. 175-176°C.
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ м.д.: 1,49 (1H, дд, J=7,5, 12,2 Гц), 2,03-2,09 (2H, м), 2,46 (1H, д, J=16,2 Гц), 2,49 (1H, дд, J=8,7, 15,5 Гц), 2,51 (1H, д, J=16,2 Гц), 2,86 (1H, квинт, J=7,5 Гц), 2,89 (2H, д, J=5,0 Гц), 3,10-3,12 (1H, м), 3,14 (1H, д, J=13,1 Гц), 3,19 (1H, д, J=13,1 Гц), 5,10-5,01 (2H, м), 5,42 (1 H, д, J=1,7 Гц), 5,94-5,84 (1H, м).
ИК (KBr): см-1: 2948, 2900, 2835, 1563, 1542, 1525, 1397, 1383, 910, 663.
МС (El): m/z: 221 (M)+.
Аналитически рассчитано для C13H19NO2: C, 70,56; H, 8,65; N, 6,33; Найдено C, 69,69; H, 8,73; N, 6,31. 16 (16-a) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,27 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,34 (3H, д, J=7,0 Гц), 2,31-2,38 (2H, м), 2,56-2,74 (2H, м), 3,52 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,19 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,98, 5,00, 5,02, и 5,05 (общий 2H, каждый дд, J=1,5, 3,1 Гц, 1,6, 3,1 Гц, 1,6, 3,2 Гц и 1,6, 3,2 Гц), 5,75-5,85 (1H, м).

16 (16-b) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,20 и 1,23 (общий 3H, каждый д, J=7,0 и 7,4 Гц), 1,29 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,43-1,66 (2H, м), 2,09-2,34 (2H, м), 2,47-2,57 (1 H, м), 3,63-3,73 и 3,88-3,95 (общий 1H, каждый м), 4,18 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,97, 5,00, 5,04 и 5,08 (общий 2H, каждый м), 5,77-5,89 (1H, м). 16 (16-c) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,23 и 1,27 (общий 3H, каждый д, J=7,4 и 7,1 Гц), 1,47-1,73 (2H, м), 2,10-2,33 (2H, м), 2,53-2,67 (1H, м), 3,69-3,76 и 3,93-4,02 (общий 1H, каждый м), 4,99, 5,02, 5,05, и 5,09 (общий 2H, каждый м), 5,79-5,89 (1 H, м). 16 (16-d) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,29 (3H, с), 2,44 и 2,48 (1H, д, J=18,0 Гц), 2,59-2,65 (1H, м), 2,75 (1H, дд, J=5,9, 18,1 Гц), 2,90 (1H, дд, J=7,8, 17,6 Гц), 3,18 (1H, дд, J=8,8, 18,1 Гц), 5,45-5,48 (1H, м), 5,82-5,86 (1H, м). 16 (16-e) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,26 (3H, с), 1,46 (9H, с), 2,30 (1H, д, J=16,9 Гц), 2,47-2,60 (2H, м), 2,68-2,75 (1H, м), 3,30 (1H, ддд, J=2,4, 9,7, 17,9 Гц), 5,44-5,47 (1H, м), 5,48-5,49 (1H, м), 5,71-5,74 (1H, м).

16 (16-f) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,41 (3H, с), 1,48 (9H, с), 1,60 (1H, дд, J=5,4, 11,2 Гц), 2,10-2,16 (1H, м), 2,55 (2H, с), 2,57-2,68 (3H, м), 5,52-5,55 (1H, м), 5,87-5,90 (1H, м).
Бипродукт: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,10 (3H, с), 1,48 (9H, с), 2,09 (1 H, д, J=7,8, 12,7 Гц), 2,18-2,20 и 2,21-2,22 (общий 1H, каждый м), 2,30 (1H, дд, J=8,8,12,7 Гц), 2,51 (1H, дд, J=7,3, 7,9 Гц), 2,60-2,66 (1H, м), 2,72 (2H, дд, J=16,1, 24,4 Гц), 5,82-5,86 (1 H, м), 5,87-5,91 (1H, м). 16 (16-g) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,45, 1,46 и 1,48 (общий 18H, каждый с), 1,54-1,62 (4H, м), 2,00-2,20 (2H, м), 2,55 (2H, с), 2,55-2,69 (2H, м), 3,28 (1H, дд, J=5,4, 13,7 Гц), 3,62 (1H, дд, J=6,9, 13,2 ГЦ), 5,52-5,55 (1H, м), 5,88-5,91 (1H, м). 16 (16-h) 1H-ЯМР (400 МГц,CD3OD): δ м.д.: 1,12 (3H, с), 1,37 (1H, дд, J=7,3, 12,2 Гц), 2,02 (1H, дд, 8,8, 12,2 Гц), 2,08-2,10 и 2,11-2,13 (общий 1H, каждый м), 2,44 (1H, дд, J=7,3, 15,2 Гц), 2,52 (2H, с), 2,52-2,59 (1H, м), 3,19 (1H, д, J=13,2 Гц), 3,32 (1H, д, J=13,2 Гц), 5,74-5,80 (2H, м).
ИК (KBr): см-1: 2904, 1568, 1516, 1395, 1381.
МС (FAB): m/z: 196 (M+H)+, 234 (M+K)+.
Т.пл.145-148°С.

Таблица 8 17 (17-a) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,03 (1,04) (3H, д, J=3 Гц), 1,31-1,40 (1H, м), 1,51-1,66 (1H, м), 2,34-2,54 (3H, м), 2,79 (2,86) (1H, д, J=4 Гц), 3,71 (3,72) (3H, с), 4,01-4,11 (1H, м), 4,93-5,08 (2H, м), 5,60-5,80 (1H, м). 17 (17-c) H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: основной 0,95 (3H, д, J=7 Гц), 1,45 (9H, с), 2,43-2,70 (2H, м), 2,85-23,20 (2H, м), 3,94 (1H, шир.с), 5,49 (1H, шир.с), 5,56-5,58 (1H, м), 5,77-5,79 (1H, м). 17 (17-d) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 0,91 (3Н, д, J=7 Гц), 1,45 (9H, с), 1,45-1,50 (1H, м), 2,25-2,35 (1H, м), 2,45-2,55 (1H, м), 2,86-2,95 (1H, м), 3,30-3,35 (1H, м), 4,78 (1H, д, J=12 Гц), 4,86 (1H, д, J=12 Гц), 5,58-5,62 (1H, м), 5,70-5,77 (1H, м), 5,90-5,93 (1H, м). 17 (17-e) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 0,89 (3Н, д, J=7 Гц), 1,53 (18H, с), 2,01 (1H, м), 2,19 (1H, д, J=12 Гц), 2,25 (1H, д, J=12 Гц), 2,42-2,46 (1H, м), 2,85-3,20 (2H, м), 3,30-3,50 (2H, м), 5,0 (1H, шир.с), 5,65-5,70 (1H, м), 5,82-5,89 (1H, м).

17 (17-f) 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ м.д.: 0,92 (3H, т, J=7 Гц), 1,47-1,53 (1H, м), 1,65-1,75 (1H, м), 2,02-2,10 (1H, м), 2,42-2,55 (3H, м), 3,15-3,30 (3H, м), 5,70-5,76 (1H, м), 5,90-5,93 (1H, м).
ИК (KBr): см-1: 2952, 1618, 1560, 1514, 1394.
МС (EI): m/z:196 (M)+.
Аналитически рассчитано для C14H23NO2; 0,2H2O: C, 66,50; H, 8,82; N, 7,05; Найдено C, 66,55; H, 8,60; N, 7,17.
Т.пл. 148-152°С. 18 (18-a) 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,27 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,74-1,87 (1H, м), 2,11-2,32 (2H, м), 2,43-2,58 (2H, м), 3,32 (1H основного, д, J=4,3 Гц), 3,40 (1H основного, д, J=5,5 Гц), 3,49-3,64 (2H, м), 3,81 (3H, с), 4,10-4,26 (3H, м), 4,38-4,45 (2H, м), 5,00-5,09 (2H, м), 5,70-5,81 (1H, м), 6,88 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,23-7,26 (2H, м). 18 (18-b) 1H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 1,77-1,84 (1H основного, м), 1,89-1,96 (1H дополнительного, м), 2,11-2,31 (2H, м), 2,46-2,60 (2H, м), 3,47-3,70 (2H, м), 3,82 (3H, с), 4,08-4,15 (1H основного, м), 4,21-4,25 (1H дополнительного, м), 4,39-4,48 (2H, м), 5,03-5,09 (2H, м), 5,68-5,79 (1H, м), 6,89 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,23 (2H, д, J=8,6 Гц).

18 (18-c) 1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц):
Основной изомер: δ 1,45 (9H, с), 2,27-2,31 (1H, м), 2,66-2,74 (2H, м), 2,92-3,01 (2H, м), 3,81 (3H, с), 3,93 (1H, шир.с), 4,06 (2H, с), 4,44 (2H, с), 5,47 (1H, шир.с), 5,56 (1H, шир.с), 6,87-6,90 (2H, м), 7,26-7,31 (2H, м),
Второстепенный изомер (обнаруживаемые пики): δ 1,48 (9H, с), 2,45-2,52 (1H, м), 3,29-3,36 (2H, м), 4,08 (2H, с), 4,35 (1H, шир.с),5,37 (1H, шир.с), 5,77 (1H, шир.с). 18 (18-d) 1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ 1,45 (9H, с), 1,55-1,60 (1H, м), 2,16 (1H, шир.д, J=16,6 Гц), 2,30-2,35 (1H, м), 2,49 (2H, с), 2,58 (1H, дд, J=7,8, 16,6 Гц), 2,89-2,96 (1H, м), 3,29 (1H, шир.с), 3,81 (3H, с), 4,10 (2H, с), 4,46 (2H, с), 4,78 (1H, д, J=11,2 Гц), 4,84 (1H, д, J=11,2 Гц), 5,59 (1H, шир.с), 6,89 (2H, д, J=9,8 Гц), 7,27 (2H, д, J=9,8 Гц).

18 (18-e) 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,42-1,46 (1H, м), 1,44 (9H, с), 1,45 (9H, с), 2,03-2,13 (2H, м), 2,23 (1H, д, J=14,1 Гц), 2,29 (1H, д, J=14,1 Гц), 2,50-2,57 (1H, м), 2,85-2,94 (1H, м), 3,06 (1H, шир.с), 3,35 (1H, дд, J=6,3, 13,9 Гц), 3,43 (1H, дд, J=6,7, 13,9 Гц), 3,81 (3H, с), 4,10 (2H, с), 4,45 (2H, с), 4,99 (1H, шир. с), 5,67 (1H, шир.с), 6,88 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,6 Гц). 18 (18-f) 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,43-1,47 (1H, м), 1,45 (18H, с), 2,04-2,13 (2H, м), 2,23 (1H, д, J=14,1 Гц), 2,29 (1H, д, J=14,1 Гц), 2,48-2,58 (1H, м), 2,82-2,96 (1H, м), 3,07 (1H, шир.с), 3,35 (1H, дд, J=6,3, 14,1 Гц), 3,43 (1H, дд, J=6,3, 14,1 Гц), 4,25 (2H, шир.с), 4,99 (1H, шир.с), 5,65 (1H, шир.с).

18 (18-g) 1H-ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 1,54 (1H, дд, J=7,8, 12,5 Гц), 2,06 (3H, с), 2,06-2,17 (2H, м), 2,48 (2H, с), 2,55 (1H, шир.дд, J=7,8, 16,4 Гц), 2,88-2,96 (1H, м), 3,15 (1H, д, J=12,9 Гц), 3,15-3,20 (1H, м), 3,22 (1H, д, J=12,9 Гц), 4,69 (2H, с), 5,71 (1H, шир.с).
МС (FAB): m/z: 254 (M+1)+.
Аналитически рассчитано для C13H19NO4: С 61,64; H 7,56; N 5,53; Найдено: С 60,66; H 7,32; N 5,62.
ИК (KBr): см-1: 2904, 1742, 1567, 1524, 1381, 1242.
Т.пл. 175-176°С. 19 (19-a) 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 0,03 (6H, с), 0,88 (9H, с), 2,10-2,17 (1H, м), 2,29-2,36 (1H, м), 2,40-2,48 (1H, м), 3,59 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,73 (3H, с), 5,00-5,08 (2H, м), 5,67-5,78 (1H, м), 5,85 (1H, д, J=16,3 Гц), 6,86 (1H, дд J=8,2, 16,3 Гц). 19 (19-b) 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 0,04 (6H, с), 0,88 (9H, с), 2,12-2,19 (1H, м), 2,28-2,36 (1H, м), 2,43-2,52 (1H, м), 3,59 (1H, дд, J=5,9, 9,8 Гц), 3,63 (1H, дд, J=5,9, 9,8 Гц), 5,02-5,09 (2H, м), 5,73 (1H, дддд, J=7,0, 7,0, 10,2, 17,2 Гц), 5,86 (1H, дд, J=1,2, 15,6 Гц), 6,97 (1H, дд J=8,2, 15,6 Гц).

Таблица 9 19 (19-с) 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц):
Основной изомер: δ 0,07 (6H, с), 0,91 (9H, с), 1,45 (9H, с), 2,18-2,25 (1H, м), 2,59-2,73 (2H, м), 2,92-3,01 (1H, м), 3,31 (1H, J=2,7, 8,6, 18,4 Гц), 3,88-3,94 (1H, м), 4,21 (2H, шир.с), 5,46-5,50 (2H, м).
Второстепенный изомер (обнаруживаемые пики): δ 1,48 (9H, с), 4,30-4,35 (1H, м), 4,23 (2H, шир.с), 5,35-5,36 (1H, м), 5,69-5,71 (1H, м). 19 (19-d) 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): Основной изомер: δ 1,45 (9H, с), 2,28 (1H, шир. д, J=16,4 Гц), 2,64-2,74 (2H, м), 2,93-3,04 (1H, м), 3,33 (1H, J=2,7, 8,6, 18,4 Гц), 3,91-3,96 (1H, м), 4,23 (2H, шир.д, J=4,3 Гц), 5,47-5,49 (1H, м), 5,52-5,55 (1H, м).
Второстепенный изомер (обнаруживаемые пики): δ 1,49 (9H, с), 2,45-2,54 (1H, м), 4,33-4,38 (1H, м), 5,37-5,39 (1H, м), 5,74-5,77 (1H, м). 19 (19-e) 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,45 (9H, с), 1,56-1,62 (1H, м), 2,12-2,19 (1H, м), 2,33 (1H, ддд, J=2,7, 9,0, 12,9 Гц), 2,49 (2H, с), 2,51-2,59 (1H, м), 2,88-2,97 (1H, м), 3,27-3,31 (1H, м), 3,37 (3H, с), 4,03 (2H, с), 4,78 (1H, д, J=11,7 Гц), 4,84 (1H, д, J=11,7 Гц), 5,56-5,59 (1H, м).

19 (19-f) 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,43-1,46 (1H, м), 1,44 (18H, с), 2,03-2,12 (2H, м), 2,23 (1H, д, J=14,1 Гц), 2,29 (1H, д, J=14,1 Гц), 2,47-2,55 (1H, м), 2,82-2,94 (1H, м), 3,04-3,09 (1H, м), 3,35 (3H, с), 3,35 (1H, дд, J=6,3, 13,7 Гц), 3,42 (1H, дд, J=6,3, 13,7 Гц), 4,02 (2H, с), 4,99 (1H, шир.с), 5,64 (1H, шир.с). 19 (19-g) 1H-ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 1,53 (1H, дд, J=7,4, 12,5 Гц), 2,09 (1H, ддд, J=2,7, 8,6, 12,5 Гц), 2,10-2,16 (1H, м), 2,48-2,56 (1H, м), 2,50 (2H, с), 2,87-2,95 (1H, м), 3,16 (1H, д, J=13,3 Гц), 3,16-3,20 (1H, м), 3,22 (1H, д, J=13,3 Гц), 3,33 (3H, с), 4,04 (2H, с), 5,68 (1H, шир.с).
МС (FAB): m/z: 226 (M+1)+.
Аналитически рассчитано для C12H19NO3: C63,98; H 8,50; N 6,22; Найдено: С 62,83; H 8,37; N 6,21.
ИК (KBr): см-1: 2903, 1565, 1525, 1397, 1382, 1103.
Т.пл. 160-162°С. 20 (20-a) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 0,87 (1,5H, д, J=7 Гц), 0,92 (1,5H, д, J=1,5 Гц), 1,16 (1,5H, с), 1,20 (1,5H, с), 1,60-1,72 (2H, м), 2,38-2,60 (3H, м), 3,51 (0,5H, с), 3,54 (0,5H, с), 3,73 (3H, с), 4,98-5,05 (2H, м), 5,73-5,82 (1H, м).

20 (20-c) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,46 (9H, с), 1,60 (3H, шир.с), 1,64 (3H, шир.с), 2,59-2,84 (4H, м), 3,25-3,33 (1H, м), 3,65-3,73 (1H, м), 5,38-5,40 (0,1H, м), 5,45-5,50 (0,9H, м). 20 (20-d) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,44 (9H, с), 1,58 (3H, шир.с), 1,54-1,60 (2H, м), 1,68 (3H, шир.с), 2,05-2,21 (2H, м), 2,44 (1H, д, J=17 Гц), 2,52 (1H, д, J=17 Гц), 2,65-2,74 (1H, м), 3,16-3,23 (1H, м), 4,80 (1H, д, J=12 Гц), 4,88 (1H, д, J=12 Гц). 20 (20-e) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,52-1,56 (1H, м), 1,53 (9H, с), 1,56 (9H, с), 1,61 (3H, шир.с), 1,66 (3H, шир.с), 2,15-2,30 (2H, м), 2,40-2,70 (2H, м), 2,90-2,98 (1H, м), 3,26-3,51 (2H, м), 4,94-5,05 (1H, шир.с).

20 (20-f) 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ м.д.: 1,45-1,55 (1H, м), 1,62 (3H, шир.с), 1,70 (3H, шир.с), 2,05-2,20 (2H, м), 2,35 (3H, шир.с), 2,50-2,57 (3H, м), 2,68-2,74 (1H, м), 2,95-3,02 (1H, м), 3,32-3,36 (2H, м), 7,20-7,24 (2H, м), 7,68-7,72 (2H, м).
Аналитически рассчитано для C19H27NO5S: C, 59,58; H, 7,19; N, 3,75; S, 8,59; Найдено C, 59,82; H, 7,13; N, 3,67; S, 8,41.
ИК (KBr): см-1: 1725, 1516, 1235, 1162, 1120.
МС (EI): m/z: 210 (M)+.
Т.пл. 186-189°С. 21 (21-b) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,08 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,39 (1H, дд, J=7,6, 12,1 Гц), 1,44 (18H, с), 1,98-2,02 (2H, м), 2,12 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,22 (1H, д, J=14,5 Гц), 2,27 (1H, д, J=14,5 Гц), 2,46-2,50 (1H, м), 2,80-2,88 (1H, м), 2,99-3,00 (1H, м), 3,33 (1H, дд, J=6,2, 13,7 Гц), 3,41 (1H, дд, J=6,2, 13,7 Гц), 5,00 (1H, шир), 5,33 (1H, д, J=1,6 Гц).
[a]25D -90,6° (c=1,37, CHCl3).

21 (21-c) Т.пл. 182-183°С
[a]25D -110,3° (c=0,85, MeOH).
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ м.д.: 1,10 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,48 (1H, дд, J=7,5, 12,51 Гц), 2,03-2,08 (2H, м), 2,14 (2H, кв, J=7,4 Гц), 2,46 (1H, д, J=16,2 Гц), 2,46-2,53 (1H, м), 2,51 (1Н, д, J=16,2 Гц), 2,85 (1H, квинт, J=7,5 Гц), 3,09-3,10 (1H, м), 3,14 (1H, д, J=13,0 Гц), 3,18 (1H, д, J=13,0 Гц), 5,38 (1H, дд, J=1,7, 3,7 Гц).
ИК (KBr): см-1: 2962, 2928, 2897, 2877, 1559, 1527, 1403.
МС (FAB): m/z: 210 (M+H)+, 232 (M+Na)+.
Аналитически рассчитано для C12H19NO2: C, 68,87; H, 9,15; N, 6,69; Найдено C, C, 65,55; H, 9,16; N, 6,45.

Таблица 10 22 Т.пл. 171-172°C;
[α]25D -59,6° (с=1,02, MeOH).
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ м.д.: 1,11 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,51 (1H, дд, 7,4, 12,7 Гц), 2,06-2,20 (4H, м), 2,37 (3H, с), 2,49-2,56 (1H, м), 2,51 (2H, с), 2,87 (1H, квинт, J=7,4 Гц), 3,12-3,14 (1H, м), 3,28 (1H, д, J=13,5 Гц), 3,33 (1H, д, J=13,5 Гц), 5,31-5,32 (1H, м), 7,21-7,25 (2H, м), 7,69-7,72 (2H, м).
ИК (KBr): см-1: 3155, 2963, 1707, 1497, 1410, 1236, 1163, 1037, 812, 687, 567.
МС (FAB+): m/z: 210 (свободный+H)+; (FAB-): m/z: 208 (свободный-H)-, 171 (TsOH-H)-.
Аналитически рассчитано для C19H27NO5S: C, 59,82; H, 7,21; N, 3,67; S, 8,41; Найдено C, 59,16; H, 7,21; N, 4,10; S, 8,53. 23 (23-a) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,08 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,39 (1H, дд, J=7,6, 12,1 Гц), 1,44 (18H, с), 1,98-2,02 (2H, м), 2,12 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,22 (1H, д, J=14,5 Гц), 2,27 (1H, д, J=14,5 Гц), 2,46-2,50 (1H, м), 2,80-2,88 (1H, м), 2,99-3,00 (1H, м), 3,33 (1H, дд, J=6,2, 13,7 Гц), 3,41 (1H, дд, J=6,2, 13,7 Гц), 5,00 (1H, шир), 5,33 (1H, д, J=1,6 Гц).
[α]21D +68,1° (c=1,37, CHCl3).

23 (23-b) 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ м.д.: 1,10 (3H, 1, J=7,4 Гц, Et), 1,48 (1H, дд, J=7,5, 12,5 Гц), 2,03-2,08 (2H, м), 2,14 (2Н, кв, J=7,4 Гц, Et), 2,46 (1 H, д, J=16,2 Гц), 2,46-2,53 (1H, м), 2,51 (1H, д, J=16,2 Гц), 2,85 (1H, квинт, J=7,5 Гц ), 3,09-3,10 (1H, м), 3,14 (1H, д, J=13,0 Гц), 3,18 (1H, д, J=13,0 Гц), 5,38 (1H, дд, J=1,7, 3,7 Гц).
Т.пл. 163-166°C.
ИК (KBr): см-1: 2963, 2926, 2877, 1560, 1527, 1402.
МС (FAB): m/z: 210 (M+H)+, 232 (M+Na)+.
Аналитически рассчитано для C12H19NO2 0,7H2O: C, 64,95; H, 9,30; N, 6,30; Найдено C, 64,97; H, 9,08; N, 6,41.
[α]21D +96,2° (c=1,0, MeOH). 24 (24-a) 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,45 (9H, с), 1,56-1,61 (1H, м), 2,15 (1H, шир. д, J=17,2 Гц), 2,34 (1H, ддд, J=2,7, 8,6, 12,5 Гц), 2,49 (2H, с), 2,58 (1H, шир. дд, J=7,8, 17,2 Гц), 2,90-2,99 (1H, м), 3,28 (1H, шир.с), 4,28 (2H, с), 4,78 (1H, д, J=11,7 Гц), 4,84 (1H, д, J=11,7 Гц), 5,58 (1H, шир.с).

24 (24-b) 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,45 (9H, с), 1,55-1,60 (1H, м), 2,04 (3H, с), 2,20 (1H, шир. д, J=16,4 Гц), 2,34 (1H, ддд, J=2,7, 9,0, 12,9 Гц), 2,49 (2H, с), 2,64 (1H, шир. дд, J=7,8, 16,4 Гц), 2,89-2,98 (1H, м), 3,24 (2H, с), 3,28 (1H, шир.с), 4,77 (1H, д, J=11,7 Гц), 4,84 (1H, д, J=11,7 Гц), 5,48 (1H, шир.с). 24 (24-c) 1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ 1,41-1,48 (1H, м), 1,44 (18H, с), 2,03 (3H, с), 2,05-2,09 (1H, м), 2,17 (1H, шир.д, J=16,1 Гц), 2,24 (1H, д, J=14,2 Гц), 2,28 (1H, д, J=14,2 Гц), 2,57 (1H, шир. дд, J=8,8, 16,1 Гц), 2,86-2,95 (1H, м), 3,07 (1H, шир.с), 3,22 (1H, д, J=13,7 Гц), 3,26 (1H, д, J=13,7 Гц), 3,34 (1H, дд, J=5,9, 13,7 Гц), 3,42 (1H, дд, J=5,9, 13,7 Гц), 5,00 (1H, шир.с), 5,55 (1H, шир.с).

24 (24-d) Т.пл. 165-167°С.
1H-ЯМР (CD3OD, 500 МГц): δ 1,51 (1H, дд, J=7,3, 12,2 Гц), 2,02 (3H, с), 2,09 (1H, ддд, J=2,4, 8,8, 12,2 Гц), 2,21 (1H, шир. д, J=16,6 Гц), 2,51 (2H, с), 2,58 (1H, шир. дд, J=7,8, 16,6 Гц), 2,87-2,94 (1H, м), 3,15 (1H, д, J=13,2 Гц), 3,15-3,19 (1H, м), 3,21 (1H, д, J=13,2 Гц), 3,23 (1H, д, J=13,7 Гц), 3,27 (1H, д, J=13,7 Гц), 5,58 (1H, шир.с).
МС (FAB): m/z: 242 (M+1)+.
Аналитически рассчитано для C12H19NO2S: С 59,72; H 7,93; N 5,80; S 13,29; Найдено: С 58,72; H 8,03; N 5,71; S 13,12.
ИК (KBr): см-1: 2906, 2632, 1542, 1398, 1283. 25 (25-b) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.:
1,40-1,50 (1 H, м), 1,43 (9H, с), 1,51 (9H, с), 1,81 (3H, с), 1,96-2,08 (2H, м), 2,27 (2H, дд, J=23 Гц, МГц), 2,43-2,52 (1H, м), 2,81-2,91 (1H, м), 3,0 (1H, с), 3,31-3,46 (2H, м), 5,0 (1H, шир.с), 5,34 (1H, м). 25 (25-c) 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ м.д.:
1,46-1,53 (1H, м), 1,80 (3H, с), 2,1-2,17 (2H, м), 2,42-2,54 (3H, м), 2,78-2,90 (1H, м), 3,07-3,15 (1 H, м), 5,25-5,30 (1H, м), 7,37-7,44 (3H, м), 7,78-7,84 (2H, м).

25 (25-d) 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ м.д.:
1,40 (1H, дд, J=7,6, 12,3 Гц), 1,79 (3H, с), 2,02-2,08 (2H, м), 2,43-2,50 (1H, м), 2,45 (1H, д, J=16,2 Гц), 2,51 (1H, д, J=16,2 Гц), 2,85 (1H, квинт, J=7,6 Гц), 3,05-3,12 (1H, м), 3,13 (1H, д, J=13,0 Гц), 3,17 (1H, д, J=13,0 Гц), 5,36 (1H, т, J=1,6 Гц).
ИК (KBr): см-1: 2946, 2927, 2905, 2832, 1564, 1525, 1396, 1384.
МС (FAB): m/z: 196 (M+H)+, 218 (M+Na)+.
Аналитически рассчитано для C11H17NO2: C, 67,66; H, 8,78; N, 7,17; Найдено: C, 67,53; H, 8,90; N, 7,28,
[α]21D -140,4° (c=1,23, MeOH)

Таблица 11 26 (26-a) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.:
1,40-1,50 (1H, м), 1,43 (9H, с), 1,51 (9H, с), 1,81 (3H, с), 1,96-2,08 (2H, м), 2,27 (2H, дд, J=23 Гц, 14 Гц), 2,43-2,52 (1H, м), 2,81-2,91 (1Н, м), 3,0 (1H, с), 3,31-3,46 (21-1, м), 5,0 (1H, шир.c), 5,34 (1H, м).

26 (26-b) 1H-ЯМР (400 МГц, CD30D): δ м.д.:
1,46-1,53 (1H, м), 1,80 (3H, с), 2,1-2,17 (2H, м), 2,42-2,54 (3H, м), 2,78-2,90 (1H, м), 3,07-3,15 (1H, м), 5,25-5,30 (1H, м), 7,37-7,44 (3H, м), 7,78-7,84 (2H, м) 26 (26-c) 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ м.д.:
1,40 (1H, дд, J=7,6, 12,3 Гц), 1,79 (3H, с), 2,02-2,08 (2H, м), 2,43-2,50 (1H, м), 2,45 (1H, д, J=16,2 Гц), 2,51 (1H, д, J=16,2 Гц), 2,85 (1H, квинт, J=7,6 Гц), 3,05-3,12 (1H, м), 3,13 (1H, д, J=13,0 Гц), 3,17 (1H, д, J=13,0 Гц), 5,36 (1H, т, J=1,6 Гц).
ИК (KBr): см-1: 2946, 2927, 2905, 2832, 1564, 1525, 1396, 1384.
МС (FAB): m/z: 196 (M+H)+, 218 (M+Na)+.
Аналитически рассчитано для C11H17NO2:C, 67,66; H, 8,78; N, 7,17; Найдено: C, 67,46; H, 8,89; N,7,25.
[α]21D +130,71° (c=1,41, MeOH) 27 (27-a) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.:
0,90 (1,5H, д, J=6,4 Гц),0,95 (1,5H, д, J=6,4 Гц), 1,18 (1,5H, с), 1,23 (1,5H, с), 1,63-1,78 (1H, м), 2,39-2,64 (4H, м), 4,98-5,08 (2H, м), 5,72-5,86 (1H, м).

27 (27-b) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.:
Основной изомер
2,07-2,20 (1H, м), 2,51-2,67 (2H, м), 2,69-2,83 (1H, м), 1,42 (91-1, с), 1,56 (31-1, с), 1,60 (31-1, с) 3,17-3,31 (1H, м), 3,59-3,70 (1H, м). 27 (27-d) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.:
1,47 (9H, с), 1,61 (3H, с), 1,71 (3H, с), 2,04-2,27 (2H, м), 2,51-2,78 (21-1, м), 2,51 (2H, дд, J=16,6, 43,5 Гц), 2,65-2,79 (2H, м), 4,87 (2H, дд, J=11,7, 39,6 Гц). 27 (27-e) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.:
1,46 (9H, с), 1,56 (9Н, с), 1,58 (3H, с), 1,68 (3H, с), 2,00-2,35 (3H, м), 2,46-2,56 (1H, м), 2,62-2,78 (1H, м), 2,95-3,02 (1H, м), 3,25-3,35 (1H, м), 3,46-3,57 (1H, м), 4,96-5,08 (1H, м). 27 (27-f) 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ м.д.:
1,47 (1H, дд, J=7,2, 12,3 Гц), 1,64 (3H, с), 1,68 (3H, с), 2,06-2,1 (1H, м), 2,1-2,18 (1, м), 2,46-2,55 (11-1, м), 2,48 (21-1, дд, J=16,3, 39,5 Гц), 2,66-2,77 (1H, м), 2,87-2,93 (1H, м), 3,18 (2H, дд, 12,7, 32,9 Гц).
МС (FAB): m/z: 210 (M+H)+.

28 (28-a) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.:
1,28 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,50-1,63 (1H, м), 1,72-1,83 (1H, м), 2,11-2,25 (2H, м), 2,42-2,51 (1H, м), 3,54-3,73 (2H, м), 4,17 (21-1, кв, J=7,2 Гц), 4,99-5,07 (2H, м), 5,64-5,77{1H, м), 5,81 (1H, д, J=15,6 Гц), 6,77 (1H, дд, J=6,77, 15,6 Гц). 28 (28-b) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.:
1,30 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,58-1,76 (1H, м), 1,86-2,03 (1H, м), 2,15-2,30 (2H, м), 2,44-2,57 (1H, м), 4,19 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,00-5,11 (2H, м), 5,64-5,77 (1H, м), 5,85 (1H, д, J=15,6 Гц), 6,77 (1H, дд, J=6,77, 15,6 Гц). 28 (28-c) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.:
1,45 (9H, с), 2,08-2,17 (1H, м), 2,26-2,37 (1Н, м), 2,42-2,63 (4H, м), 2,83-2,95 (1H, м), 3,17-3,29 (1H, м), 4,52 (1H, т, J=6,3 Гц), 4,64 (1H, т, J=6,1 Гц), 4,76 (1H, д, J=11,7 Гц), 4,84 (1H, д, J=11,7 Гц), 5,4-5,44 (1H, м).

28 (28-d) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.:
1,44 (18H, с), 1,50-1,60 (2H, м), 2,01-2,10 (2H, м), 2,21 (1H, д, J=14,1 Гц), 2,27 (1H, д, J=14,7 Гц), 2,45-2,60 (3H, м), 2,78-2,92 (1H, м), 3,00-3,07 (1H, м), 3,33 (1H, дд, J=6,1, 13,9 Гц), 3,41 (1H, дд, J=6,4, 13,9 Гц), 4,52 (1H, т, J=6,3 Гц), 4,63 (1H, т, J=6,3 Гц), 4,92-5,03 (1H, м). 28 (28-e) 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ м.д.:
1,50 (1H, дд, J=7,4, 12,1 Гц), 2,03-2,16 (2H, м), 2,44-2,61 (5H, м), 2,81-2,92 (1H, м), 3,15 (1H, д, J=12,9 Гц), 3,20 (1H, д, J=12,9 Гц), 3,10-3,17 (1H, м), 4,50 (1H, т, J=6,3 Гц), 4,64 (1H, т, J=6,3 Гц), 5,46-5,53 (1H, м).
ИК (KBr): см-1: 1627, 1564, 1524, 1398, 1382.
МС (FAB): m/z: 228 (M+H)+.
Аналитически рассчитано для C12H18NFO2: C, 63,42; H, 7,98; N, 6,16; F, 8,36; Найдено: C, 62,85; H, 8,04; N, 6,22; F, 8,39.

Таблица 12 29 (29-a) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,30 (3H, с), 1,63-1,71 (1H, м), 2,06-2,20 (2H, м), 2,52 (1H, д, J=15,9 Гц), 2,59 (1H, д, J=15,9 Гц), 3,50 (1H, q, J=7,4 Гц), 4,97 (1H, д, J=10,3 Гц), 5,50 (1H, д, J=17,1 Гц), 5,79-5,87 (1H, м).

29 (29-b) МС (FAB): m/z: 155 (M+H)+.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,76 (3H, с), 2,35-2,41 (2H, м), 2,76-2,84 (3H, м), 4,02 (1H, с), 5,46 (1H, с). 29 (29-c) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: Основной изомер 1,46 (9H, с), 1,71 (3H, с), 2,22-2,27 (1H, м), 2,59-2,72 (2H, м), 2,88-2,97 (1H, м), 3,27-3,35 (1H, м), 3,65-3,68 (1H, м), 5,39 (1H, с), 5,49-5,50 (1H, м): Второстепенный изомер 1,49 (9H, с), 1,77 (3H, с), 2,18-2,27 (1H, м), 2,47-2,97 (2H, м), 2,78-2,85 (1H, м), 2,88-2,97 (1H, м), 4,31-4,32 (1H, м), 5,41-5,42 (1H, м), 5,49-5,50 (1H, м). 29 (29-d) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,44 (9H, с), 1,65 (1H, дд, J=7,4,12,9 Гц), 1,70 (3H, с), 2,12 (1H, дд, J=1,6, 17,2 Гц), 2,20-2,25 (1H, м), 2,45-2,55 (1H, м), 2,49 (1H, д, J=17,2 Гц), 2,55 (1H, д, J=17,2 Гц), 2,85 (1H, квинт, J=7,8 Гц), 3,15-3,17 (1H, м), 4,82 (1H, д, J=12,1 Гц), 4,90 (1H, д, J=12,1 Гц), 5,56 (1H, с).

29 (29-e) Т.пл. 160 °С: (декомп.).
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ м.д.: 1,53 (1H, дд, J=6,9, 12,9 Гц), 1,75 (3H, д, J=1,8 Гц), 2,08-2,17 (2H, м), 2,46 (1H, д, J=16,2 Гц), 2,47-2,54 (1H, м), 2,56 (1H, д, J=16,2 Гц), 2,84 (1H, квинт, J=6,9 Гц), 2,86-2,88 (1H, м), 3,16 (1H, дд, J=1,2, 13,2 Гц), 3,23 (1H, дд, J=1,2, 13,2 Гц), 5,54 (1H, с).
ИК (KBr): см-1: 3029, 2950, 2937, 2910, 1889, 2842, 1631, 1589, 1500, 1396, 1188, 1024, 680, 603.
МС (FAB): m/z: 196 (M+H)+, 218 (M+Na)+. Аналитически рассчитано для C11H17NO2: C, 67,66; H, 8,78; N, 7,17; Найдено C, C, 66,43; H, 8,77; N, 7,11. 30 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,09 (3H, т, J=7,8 Гц), 1,44 (9H, с), 1,44-1,46 (1H, м), 1,97-2,05 (2H, м), 2,13 (2H, кв, J=7,8 Гц), 2,28 (1H, д, J=14,1 Гц), 2,35 (1H, д, J=14,1 Гц), 2,43-2,51 (1H, м), 2,76 (1H, квинт, J=7,6 Гц), 2,92 (2H, с), 2,98-2,99 (1H, м), 5,35-5,35 (1H, м).
МС (FAB+): m/z: 296 (M+H)+, 334 (M+K)+.

31 Т.пл. 172-173°С.
[δ]20D-68,1° (c 0,98, MeOH).
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ м.д.: 1,11 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,50 (1H, дд, J=7,5, 12,6 Гц), 2,08 (1H, д, 16,5 Гц), 2,10-2,20 (3H, м), 2,46-2,56 (3H, м), 2,87 (1H, квинт, J=7,5 Гц), 3,12-3,13 (1H, м), 3,28 (1H, д, J=13,4 Гц), 3,33 (1H, д, J=13,4 Гц), 5,31 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,39-7,45 (3H, м), 7,80-7,85 (2H, м).
ИК (KBr): см-1: 3197, 3149, 3054, 2964, 2927, 2878, 2831, 1714, 1495, 1445, 1410, 1220, 1164, 1123, 1019, 730.
МС (FAB+): m/z: 210 (свободный+H)+, (FAB-): m/z: 157 (бензолсульфоновая кислота-H)-.
Аналитически рассчитано для C18H25NO5S: C, 58,83; H, 6,86; N, 3,81; S, 8,73; Найдено C, 58,69; H, 6,94; N, 3,99; S, 8,73. 32 (32-a) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.:2,06-2,31 (2H, м), 2,82-2,87 (2H, м), 3,11-3,15 (2H, м), 3,68 (3H,s), 5,59-5,61 (1H, м). 32 (32-b) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.:1,94-2,03 (2H, м), 2,65-2,75 (4H, м), 4,00-4,02 (2H, м), 5,31-5,35 (1H, м). 32 (32-c) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,81-2,05 (6H, м), 3,59 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,73-3,77 (3H, м), 5,03-5,07 (2H, м), 5,88-5,95 (1H, м).

32 (32-d) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,66 (1H, дд, J=4,2, 14,0 Гц), 1,82-1,88 (4H, м), 1,94-2,08 (3H, м), 2,42-2,44 (2H, м), 2,67 (1H, д, J=3,9 Гц), 3,70 (3H, с), 4,02-4,07 (1H, м), 5,11-5,14 (2H, м), 5,94 (1H, дд, J=10,3, 17,6 Гц).
МС (FAB): m/z: 199 (M+H)+. 32 (32-e) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,70 (1H, дд, J=3,9, 14,8 ГЦ), 1,83-2,11 (7H, м), 2,48-2,50 (2H, м), 4,04-4,10 (1H, м), 5,13-5,17 (2H, м), 5,95 (1H, дд, J=10,2, 17,6 Гц).
МС (FAB): m/z: 185 (M+H)+, 207 (M+Na)+. 32 (32-f) 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: Основной изомер 1,45 (9H, с), 1,79-2,19 (7H, м), 2,68-2,76 (1H, м), 2,78-2,89 (1H, м), 3,10-3,18 (1H, м), 3,85-3,87 (1H, м), 5,36-5,91 (3H, м): Второстепенный изомер 1,47 (9H, с), 1,79-2,19 (7H, м), 2,49-2,54 (1H, м), 2,68-2,76 (2H, м), 4,28-4,10 (1H, м), 5,36-5,91 (3H, м).
МС (FAB): m/z: 247 (M+H)+, 285 (M+K)+.

32 (32-g) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,45 (9H, с), 1,57 (1H, дд, J=7,6, 12,9 Гц), 1,76-2,05 (6H, м), 2,15 (1H, ддд, J=2,7, 9,0, 12,9 Гц), 2,42 (2H, с), 2,80 (1H, кв, J=7,8 Гц), 3,25 (1H, д, 7,8 Гц), 4,75 (1H, д, J=11,5 Гц), 4,85 (1H, д, J=11,5 Гц), 5,52 (1H, дд, J=2,4, 5,5 Гц), 6,01 (1H, д, J=5,5 Гц).
МС (FAB): m/z: 308 (M+H) +, 346 (M+K)+.

Таблица 13 32 (32-h) Т.пл. 180-190 °С.
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ м.д.: 1,53 (1H, дд, J=7,7, 12,4 Гц), 1,75-2,07 (7H, м), 2,40 (1H, д, J=16,1 Гц), 2,45 (1H, д, J=16,1 Гц), 2,80 (1H, квинт, J=7,5 Гц), 3,12-3,14 (1 H, м), 3,14 (1H, д, J=13,2 Гц), 3,19 (1H, д, J=13,2 Гц), 5,63 (1H, дд, J=2,3, 5,7 Гц), 6,00 (1H, дд, J=0,6, 5,7 Гц).
ИК (KBr): cm-1: 3029, 2969, 2943, 2925, 1740, 1617, 1510, 1394, 748.
МС (FAB): m/z: 222 (M+H)+.
Аналитически рассчитано для C13H19NO2: C, 70,56; H, 8,65; N, 6,33; Найдено C, 69,82; H, 8,80; N, 6,34. 33 (33-а) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,63-1,70 (2H, м), 1,72-1,79 (2H, м), 2,42-2,46 (2H, м), 2,76-2,79 (2H, м), 3,69 (3H, с), 5,80-5,82 (1H, м).

33 (33-b) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,59-1,72 (4H, м), 2,24-2,32 (4H, м), 4,11-4,15 (2H, м), 5,49-5,54 (1H, м). 33 (33-с) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,40-1,45 (2H, м), 1,59-1,74 (8H, м), 3,65 (2H, т, J=7,2 Гц), 4,96-5,02 (2H, м), 5,10 (1H, с), 5,10 (1H, дд, J=10,6, 17,2 Гц). 33 (33-d) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,40-1,74 (10H, м), 2,44-2,26 (2H, м), 2,71 (1H, д, J=7,5 Гц), 3,70 (3H, с), 4,10-4,15 (1H, м), 5,03 (1H, д, J=17,2 Гц), 5,07 (1H, д, J=10,7 Гц), 5,86 (1H, дд, J=10,7, 17,2 Гц).
МС (FAB): m/z: 212 (M+H)+. 33 (33-е) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,40-1,79 (10H, м), 2,49-2,51 (2H, м), 4,11-4,17 (1H, м), 5,06 (1H, д, J=17,6 Гц), 5,10 (1H, д, J=10,8 Гц), 5,88 (1H, дд, J=10,8, 17,6 Гц).
МС (FAB): m/z: 199 (M+H)+, 221 (M+Na)+.

33 (33-f) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: Основной изомер: 1,46 (9H, с), 1,43-1,76 (7H, м), 2,70-2,58 (2H, м), 2,90-2,93 (1H, м), 3,04-3,08 (1H, м), 3,87-3,88 (1H, м), 5,49-5,52 {2H, м), 5,62-5,52 (1H, м): Второстепенный изомер: 1,48 (9H, с), 1,43-1,76 (7H, м), 2,70-2,58 (2H, м), 2,85-2,88 (1H, м), 3,09-3,12 (1H, м), 5,37-5,38 (1H, м), 5,62-5,65 (1H, м), 5,69-5,71 (1H, м).
МС (FAB): m/z: 261 (M+H)+. 33 (33-g) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,37-1,66 (8H, м), 1,45 (9H, с), 1,75 (1H, дд, J=8,0, 12,9 Гц), 2,07 (1H, ддд, J=3,1, 8,6, 12,5 Гц), 2,46 (2H, с), 2,54-2,60 (1H, м), 3,27-3,28 (1H, м), 4,75 (1H, д, J=11,3 Гц), 4,85 (1H, д, J=11,3 Гц), 5,52 (1H, дд, J=2,4, 5,5 Гц), 5,75 (1H, д, J=5,5 Гц)

33 (33-h) Т.пл. 178-180°C.
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ м.д.: 1,37-1,46 (2H, м), 1,53-1,87 (9H, м), 2,44 (1H, д, J=16,3 Гц), 2,49 (1H, д, J=16,3 Гц), 2,57 (1H, дд, J=8,1, 14,5 Гц), 2,85 (1 H, квинт, J=7,5 Гц), 3,14 (1H, д, J=13,1 Гц), 3,20 (1H, д, J=13,1 Гц), 5,62-5,64 (1H, м), 5,72-5,74 (1H, м).
ИК (KBr): см-1: 3504, 3448, 3020, 2940, 2864, 1557, 1511, 1405, 1291, 1260, 757.
МС (FAB): m/z: 236 (M+H)+.
Аналитически рассчитано для C14H21N02: C, 71,46; H, 8,99; N, 5,95; Найдено C, 68,84; H, 9,81; N, 5,80. 34 (34-a) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,26 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,68-1,92 (4H, м), 1,97-2,13 (2H, м), 2,17-2,29 (2H, м), 2,43 (1H, ддд, J=4,9, 6,8, 11,7 Гц), 2,47-2,54 (1H, м), 4,14 (2H, дкв, J=2,9, 7,3 Гц), 5,01 (1H, д-квинт, J=9,8, 1,0 Гц), 5,07 (1H, дт, J=17,1, 1,5 Гц), 5,76 (1H, ддт, J=9,8, 17,1, 7,3 Гц).

34 (34-d) 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ м.д.: E/Z смесь 1,48 (изомер A9H, с), 1,52 (изомер B9H, с), 1,77-1,83 (1H, м), 1,90-2,23 (6H, м), 2,45-2,72 (2H, м), 2,91-2,99 (изомер B1 H+1H, м), 3,00-3,06 (1H, м), 3,33 (изомер A1H, ддт, J=8,8, 19,0, 2,9 Гц), 3,90 (изомер A1H, шир.), 4,33 (изомер B1H, шир.), 5,24 (изомер A1H, шир.), 5,38 (изомер B1H, шир.), 5,45-5,48 (изомер B1H, м), 5,48-5,51 (изомер A1H, м). 34 (34-e) 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,49 (9H, с), 1,79-1,89 (1H, м), 1,92-2,23 (6H, м), 2,33 (1H, ддд, J=2,9, 8,8, 12,7 Гц), 2,46-2,54 (3H, м), 2,90 (1H, квинт, J=7,3 Гц), 3,01-3,09 (1H, м), 3,25 (1H, шир.), 4,78 (1H, д, J=12,2 Гц), 4,88 (1H, д, J=12,2 Гц), 5,28 (1H, шир.). 34 (34-f) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,33-1,42 (10H, м), 1,73-1,80 (1H, м), 1,85-1,99 (5H, м), 2,04-2,15 (2H, м), 2,21 (1H, д, J=13,7 Гц), 2,28 (1H, д, J=13,7 Гц), 2,40 (1H, ддд, J=1,2, 7,8, 16,4 Гц), 2,70 (1H, квинт, J=7,8 Гц), 2,81 (2H, с), 2,91 (1H, шир.), 2,95-3,03 (1H, м), 5,32 (1H, шир.).

34 (34 g) Т.пл. 157-159°C;
1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ м.д.: 1,50 (1H, дд, J=7,8,12,2 Гц), 1,83-2,20 (8H, м), 2,45-2,50 (1H, м), 2,52 (2H, д, J=4,9 Гц), 2,89 (1H, квинт, J=7,8 Гц), 3,08 (1H, квинт, J=8,3 Гц), 3,14 (1H, шир.), 3,17 (1H, д, J=12,7 Гц), 3,21 (1H, д, J=12,7 Гц), 5,40 (1H, шир.).
ИК (KCI): см-1: 1616, 1503, 1395.
МС (ESI+): m/z: 274 (M+K)+, 258 (M+Na)+, 236 (M+H)+.
ЖХМС (ESI+) рассчитано для (M+H)+: 258, 14700, Найдено 258, 14669 (-0,31 mmu). 35 (35-a) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: E/Z смесь 1,02-1,09 (3H, м), 2,14-2,26 (4H, м), 2,61 (изомер A2H, кв, J=7,4 Гц), 2,68 (изомер B2H, дд, J=7,4, 8,2 Гц), 3,67 (3H, с), 4,92-5,07 (2H, м), 5,61 (изомер A1H, с), 5,64 (изомер B1H, с), 5,73-5,89 (1H, м).

Таблица 14 35 (35-b) 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ м.д.: E/Z смесь 1,11 (3H, т, J=7,8 Гц), 2,22-2,33 (4H, м), 2,66 (изомер A2H, кв, J=7,8 Гц), 2,74 (изомер B2H, т, J=7,8 Гц), 4,98-5,13 (2H, м), 5,67 (изомер A1H, с), 5,71 (изомер B1H, с), 5,79-5,91 (1H, м).

35 (35-c) 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ м.д.: E/Z смесь 1,09 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,48 (9H, с), 1,95-2,03 (1H, м), 2,13-2,21 (1H, м), 2,26-2,33 (1H, м), 3,63-2,73 (2H, м), 2,96 (1H, квинт, J=7,3 Гц), 3,34 (1H, ддт, J=8,3, 18,1, 2,4 Гц), 3,78 (1H, шир.), 5,42 (1H, шир.), 5,51 (1H, ддд, J=1,5, 2,0, 3,4 Гц). 35 (35-d) 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,08 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,46 (9H, с), 1,68 (1H, дд, J=7,3, 12,7 Гц), 1,87-1,96 (1H, м), 2,10-2,20 (2H, м), 2,24 (1H, ддд, J=2,4, 8,8, 12,7 Гц), 2,50 (1H, д, J=17,1 Гц), 2,53-2,60 (1H, м), 2,87 (1H, квинт, J=7,8 Гц), 3,28-3,32 (1H, м), 4,83 (1H, д, J=12,2 Гц), 4,95 (1H, д, J=12,2 Гц), 5,60 (1H, шир.). 35 (35-e) 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,09 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,45 (9H, с), 1,70 (1H, дд, J=6,8, 12,2 ГЦ), 1,87-1,95 (1H, м), 1,96 (1H, ддд, J=2,4, 9,3, 12,2 Гц), 2,09-2,19 (2H, м), 2,29 (1H, д, J=13,7 Гц), 2,35 (1H, д, J=13,7 Гц), 2,49-2,58 (1H, м), 2,75 (1H, квинт, J-7,8 Гц), 2,90 (2H, с), 2,93-2,97 (1H, шир.), 5,54 (1H, с).

35 (35-f) Т.пл. 152-155°С;
1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ м.д.: 1,10 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,54 (1H, дд, J=7,3, 12,7 Гц), 1,68 (1H, м), 2,15-2,28 (3H, м), 2,47 {1H, д, J=16,1 Гц), 2,54 (1H, ддт, J=2,0, 2,9, 8,3 Гц), 2,57 (1H, д, J=16,1 Гц), 2,86 (1H, квинт, J=7,8 Гц), 2,97-3,01 (1H, м), 3,19 (1H, д, J=13,2 Гц), 3,26 (1H, д, J=13,2 Гц), 5,61 (1H, с).
ИК (KCI): см-1: 1624, 1499, 1394, 1296, 1197, 1025.
МС (ESI+): m/z: 254 (M+2Na-H)+, 232 (M+Na)+, 210 (M+H)+.
ЖХМС (ESI+) рассчитано для (M+H)+: 210, 14940, Найдено 210, 14898 (-0,42 mmu).
Аналитически рассчитано для C12H19NO2: C, 68,87; H, 9,15; N, 6,69; O, 15,29, Найдено C, 68,22; H, 9,04; N, 6,88; O, 16,05.

36 Т.пл.98-99°С.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ м.д.:
1,13 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,55 (1H, дд, J=7,8, 12,7 Гц), 2,12 (1H, д, J=16,6 Гц), 2,20 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,26 (1H, ддд, J=3,4, 7,8, 12,7 Гц), 2,55 (1H, дд, J=7,8, 16,6 Гц), 2,60 (2H, д, J=3,4 Гц), 2,94 (1H, квинт, J=7,8 Гц), 3,24 (1H, шир.), 3,63 (1H, д, J=13,2 Гц), 3,68 (1H, д, J=13,2 Гц), 5,32 (1H, с).
ИК (KCI): см-1: 1700, 1443, 1246.
МС (ESI+): m/z: 226 (M+H)+.
ЖХМС (ESI+): рассчитано для (M+H)+: 226, 14432, Найдено 226, 14259 (-1,72 mmu),
Аналитически рассчитано для C12H20NO3Cl: C, 55,06; H, 7,70; N, 5,35; 0,18,34; Cl, 13,54, Найдено C, 53,67; H, 7,71; N, 5,36; O, 18,09; Cl, 13,50.

37 Т.пл. 167-169°С.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,14 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,54 (1H, дд, J=7,3, 11,7 Гц), 2,06-2,14 (2H, м), 2,20 (1H, кв, J=7,3 Гц), 2,54 (1H, дд, J=7,3, 17,1 Гц), 2,71 (1H, д, J=15,6 Гц), 2,81 (1H, д, J=15,6 Гц), 2,95 (2H, с), 2,96 (1H, м), 3,04 (1H, шир.), 5,42 (1H, с).
МС (ESI+): m/z: 254 (M+2Na-H)+, 232 (M+Na)+, 210 (M+H)+.
ЖХМС (ESI+) рассчитано для (M+H)+: 210,14940, Найдено 210, 14842 (-0,98 mmu).
Аналитически рассчитано для C12H19N02: C, 68,87; H, 9,15; N, 6,69; O, 15,29, Найдено C, 67,32; H, 9,05; N, 6,53; О, 16,30. 38 (38-a) 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д.: E/Z смесь 1,31 (изомер B3H, с), 1,31 (изомер A3H, с), 1,46 (изомер A9H, д, J=1,2 Гц), 1,49 (изомер B9H, д, J=0,8 Гц), 2,34-2,50 (2H, м), 2,54 (изомер B1H, дт, J=17,6, 2,7 Гц), 2,67 (изомер B1H, дт, J=17,6, 2,7 Гц), 2,91 (изомер A1H, дт, J=18,0, 2,3 Гц), 2,93 (изомер A1H, дт, J=18,0, 2,3 Гц), 3,45 (изомер A1H, шир.), 3,87 (изомер B1H, шир.), 5,53-5,55 (изомер B1H, м), 5,57-5,61 (изомер A1H, м), 5,57-5,60 (изомер B2H, м), 5,74-5,82 (изомер A2H, м).

38 (38-b) 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,31 (изомер B3H, с), 1,35 (изомер A3H, с), 1,45 (изомер A9H, с), 1,46 (изомер B9H, с), 1,73 (изомер B1H, д, J=13,2 Гц), 1,86 (изомер A1H, д, J=13,2 Гц), 1,94 (изомер A1H, дд, J=2,0, 13,2 Гц), 2,10 (изомер B1H, дд, J=2,4, 13,2 Гц), 2,24-2,38 (2H, м), 2,47 (изомер A2H, с), 2,75 (изомер B2H, с), 2,86 (изомер BIH, шир.), 2,89 (изомер A1H, шир.), 4,55 (изомер A1H, д, J=12,7 Гц), 4,62 (изомер A1H, д, J=12,7 Гц), 4,81 (изомер B1H, д, J=11,7 Гц), 4,94 (изомер B1H, д, J=11,7 Гц), 5,06 (изомер A1H, дт, J=7,8, 2,4 Гц), 5,72 (изомер B1H, дт, J=7,8, 2,4 Гц), 5,90 (изомер A1H, дкв, J=7,8, 2,0 Гц), 5,92 (изомер B1H, дкв, J=7,8, 2,0 Гц). 38 (38-c) 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ м.д.: 1,29 (изомер A3H, с), 1,31 (изомер B3H, с), 1,44 (изомер A9H, с), 1,46 (изомер B9H, с), 1,57 (изомер B1H, д, J=12,2 Гц), 1,67 (изомер A1H, д, J=12,2 Гц), 1,76 (изомер A1H, д, J=12,2 Гц), 1,90 (изомер B1H, д, J=12,2 Гц), 2,19-2,35 (2H+изомер A2H, м), 2,55-2,77 (1H+изомер B4H, м), 2,92 (изомер A1H, д, J=13,2 Гц), 2,94 (изомер A1H, д, J=13,2 Гц), 5,70 (1H, шир.), 5,82-5,83 (1H, м).

Таблица 15 38 (38-d) Т.пл. 177-178°C;
1H-ЯМР (400 МГц, CD30D): δ м.д.: 1,33 (изомер A3H, с), 1,36 (изомер B3H, с), 1,71 (изомер A1H, д, J=12,5 Гц), 1,76 (изомер B1H, д, J=12,5 Гц), 1,89 (изомер A1H, д, J=12,5 Гц), 2,21-2,23 (изомер B1H, м), 2,25-2,28 (изомер A1H, м), 2,33-2,37 (изомер A1H, м), 2,38-2,41 (изомер B1H, м), 2,48 (изомер B2H, с), 2,70 (изомер B1H, шир.), 2,76 (изомер B1H, д, J=15,6 Гц), 2,79 (изомер A1H, шир.), 2,85 (изомер B1H, д, J=15,6 Гц), 2,92 (изомер B2H, с), 3,18 (изомер A1H, д, J=12,9 Гц), 3,27 (изомер A1H, д, J=12,9 Гц), 5,68-5,74 (1H, м), 5,88 (изомер A1H, ддд, J=2,0, 3,5, 5,9 Гц), 5,93 (изомер B1H, ддд, J=2,0, 3,5, 5,9 Гц).
ИК (KCI): см-1: 1632, 1508, 1397, 711.
МС (ESI+): m/z: 250 (M+Na+MeOH)+, 240 (M+2Na-H)+, 218 (M+Na)+, 196 (M+H)+.
ЖХМС (ESI+) рассчитано для (M+H)+: 196,13375, Найдено 196, 13106 (-2,69 mmu).
Аналитически рассчитано для C11H17NO2: C, 67,66; H, 8,78; N,7,17, Найдено C, 67,31; H, 8,97; N, 7,16.

39 (39-a) 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): Два изомера:
δ 1,16 (1,5H, д, J=7,4 Гц) и 1,34 (1,5H, д, J=7,0 Гц), 1,46 (4,5H, с) и 1,49 (4,5H, с), 1,61-1,72 (1H, м), 2,30-2,38 (1H, м), 2,43-2,51 (1H, м), 2,62-2,73 (1H, м), 3,85-3,93 (0,5H, м) и 4,30-4,34 (0,5H, м), 5,38-5,39 (0,5H, м) и 5,44-5,46 (0,5H, м), 5,59-5,65 (0,5H, м) и 5,77-5,89 (1,5H, м). 39 (39-b) 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): Два изомера:
δ 0,93 (0,9H, д, J=7,8 Гц) и 0,97 (1,2H, д, J=7,0 Гц) и 1,04 (0,9H, д, J=7,4 Гц), 1,44 (2,7H, с) и 1,46 (2,7H, с) и 1,47 (3,6H, с), 2,02-2,22 (1H, м), 2,35-2,42 (1H, м), 2,44-2,49 (2H, м), 2,52-2,59 (1H, м), 2,65-2,67 (1H, м), 3,05-3,12 (0,3H, м) и 3,18-3,22 (0,4H, м) и 3,33-3,37 (0,3H, м), 4,61 (0,4H, д, J=12,1 Гц) и 4,71 (0,3H, д, J=12,1 Гц) и 4,81 (0,3H, д, J=11,7 Гц), 4,76 (0,4H, д, J=12,1 Гц) и 4,92 (0,3H, д, J=11,7 Гц) и 4,98 (0,3H, д, J=12,1 Гц), 5,65-5,69 (0,6H) и 5,71-5,74 (0,4H), 5,90-5,96 (1H, м).

39 (39-c) 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): Два основных изомера:
δ 0,89 (1,8H, д, J=7,8 Гц) и 0,99 (1,2H, д, J=7,4 Гц), 1,42-1,47 (19H, м), 2,04-2,17 (1H, м), 2,26-2,36 (2H, м), 2,40-2,47 (2H, м), 2,97-3,03 (1H, м), 3,18-3,22 (0,4H, м) и 3,31 (0,6H, дт, J=11,3, 13,7 Гц), 3,40-3,54 (1H, м), 4,89 (0,4H, шир.с) и 5,01 (0,6H, шир.с), 5,71-5,86 (2H, м). 39 (39-d) 1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): Два основных изомера:
δ 0,99 (1,5H, д, J=7,8 Гц) и 1,03 (1,5H, д, J=7,0 Гц), 1,81-1,92 (0,5H, м) и 2,13-2,20 (0,5H, м), 2,26-2,51 (4H, м), 2,64-2,75 (1H, м), 2,94-2,99 (1H, м), 3,08-3,24 (2H, м), 5,77-5,81 (1H, м), 5,88-5,95 (1H, м).
МС (EI): m/z: 195 (M+).
Аналитически рассчитано для C11H17NO2: С 67,66; H 8,78; N 7,17; Найдено: С 67,00; H 8,83; N 7,18.
ИК (KBr): см-1: 2951, 2651, 1628, 1540, 1399, 652.

40 (40-a) 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц):
δ 1,08 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,46 (9H, с), 1,51-1,58 (1H, м), 1,92-2,04 (2H, м), 2,13 (2H, кв, J=7,4 Гц), 2,31 (1H, д, J=14,1 Гц), 2,39 (1H, д, J=14,1 Гц), 2,47 (1H, дд, J=7,8, 16,4 Гц), 2,76-2,84 (1H, м), 2,98-3,03 (1H, м), 3,32 (1H, дд, J=6,3, 14,5 Гц), 3,47 (1H, дд, J=6,3, 14,5 Гц), 2,72 (1H, шир.с), 5,31-5,33 (1H, м). 40 (40-b) 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц):
δ 1,08 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,46-1,47 (1H, м), 1,47 (9H, с), 1,98-2,00 (1H, м), 2,02-2,04 (1H, м), 2,09-2,16 (2H, м), 2,32-2,38 (1H, м), 2,43-2,49 (2H, м), 2,79-2,83 (1H, м), 3,02 (3H, с), 3,18-3,20 (1H, м), 3,35-3,44 (1H, м), 3,64-3,72 (1H, м), 5,32-5,34 (1H, м).

40 (40-c) Т.пл. 177-179°C.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц):
δ 1,11 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,51 (1H, дд, J=7,4, 12,5 Гц), 2,08-2,12 (1H, м), 2,15-2,21 (3H, м), 2,50-2,56 (1H, м), 2,54 (2H, с), 2,77 (3H, с), 2,87-2,95 (1H, м), 3,14-3,19 (1H, м), 3,35 (1H, д, J=12,9 Гц), 3,40 (1H, д, J=12,9 Гц), 5,30-5,33 (1H, м).
МС (FAB): m/z: 224 (M (свободный)+ H)+.
Аналитически нассчитано для C13H22NO2Cl: С 60,11; H 8,54; N 5,39; Cl 13,65; Найдено: С 58,70; H 8,43; N 5,32; Cl 15,67.
ИК (KBr): см-1: 2965, 1714, 1467, 1208, 1020, 788. 41 (41-a) 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц):
δ 0,04 (6H, с), 0,87 (3H, т, J=7,4 Гц), 0,89 (9H, с), 1,17-1,30 (1H, м), 1,51-1,60 (1H, м), 2,03-2,11 (1H, м), 3,49 (1H, дд, J=6,3, 9,8 Гц), 3,53 (1H, дд, J=6,3, 9,8 Гц), 5,00-5,03 (1H, м), 5,05-5,06 (1H, м), 5,57-5,66 (1H, м).

Таблица 16 41 (41-b) 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц):
δ 0,87 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,29 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,29-1,36 (1H, м), 1,41-1,51 (1H, м), 2,03-2,12 (1H, м), 2,17-2,31 (2H, м), 4,18 (2H, кв, J=7,4 Гц), 4,97-5,05 (2H, м), 5,53-5,62 (1H, м), 5,81 (1H, д, J=15,6 Гц), 6,91 (1H, дт, J=7,4, 15,6 Гц). 41 (41-c) 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ 0,88 (3H, 1, J=7,3 Гц), 1,25-1,35 (1H, м), 1,42-1,50 (1H, м), 2,05 -2,12 (1H, м), 2,20-2,27 (1H, м), 2,29-2,35 (1H, м), 4,98-5,06 (2H, м), 5,53-5,60 (1H, м), 5,82 (1H, д, J=15,6 Гц), 7,03 (1H, дт, J=7,8, 15,6 Гц).

41 (41-d) 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц):
Основной изомер:
δ 0,86 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,23-1,38 (2H, м), 1,45 (9H, с), 2,45-2,51 (1H, м), 2,54-2,62 (1H, м), 2,97-3,07 (1H, м), 3,25-3,33 (1H, м), 3,86-3,90 (1H, м), 5,48-5,50 (1H, м), 5,57-5,63 (1H, м), 5,79-5,84 (1H, м).
Второстепенный изомер:
δ 0,93 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,23-1,38 (2H, м), 1,49 (9H, с), 2,40-2,43 (1H, м), 2,65-2,68 (1H, м), 2,78-2,86 (1H, м), 2,88-2,96 (1H, м), 4,30-4,33 (1H, м), 5,36-5,38 (1H, м), 5,65-5,68 (1H, м), 5,79-5,84 (1H, м).

41 (41-e) 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц):
Основной изомер:
δ 0,83 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,18-1,34 (2H, м), 1,45 (9H, с), 1,50-1,54 (1H, м), 2,29 (1H, ддд, J=2,7, 8,9, 12,9 Гц), 2,33-2,38 (1H, м), 2,46 (2H, с), 2,50-2,56 (1H, м), 3,22-3,28 (1H, м), 4,78 (1H, д, J=11,7 Гц), 4,85 (1H, д, J=11,7 Гц), 5,65-5,67 (1H, м), 5,92-5,95 (1H, м).
Второстепенный изомер:
δ 0,88 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,33-1,39 (1H, м), 1,45 (9H, с), 1,85 (1H, дд, J=8,2, 12,9 Гц), 1,97 (1H, ддд, J=3,1, 8,6, 12,9 Гц), 2,46 (2H, с), 2,69-2,70 (1H, м), 2,71-2,77 (1H, м), 2,95-3,03 (1H, м), 3,17-3,21 (1H, м), 4,54 (1H, д, J=12,5 Гц), 4,60 (1H, д, J=12,5 Гц), 5,59-5,62 (1H, м), 5,76-5,82 (1H, м).

41 (41-f) 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц):
Основной изомер: δ 0,83 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,17-1,22 (1H, м), 1,24-1,31 (1H, м), 1,43 (9H, с), 1,44-1,48 (1H, м), 1,95 (1H, ддд, J=2,9, 8,8, 12,2 Гц), 2,22 (1H, д, J=13,7 Гц), 2,29 (1H, д, J=13,7 Гц), 2,29-2,32 (1H, м), 2,37-2,42 (1H, м), 2,87 (2H, с), 2,95-2,99 (1H, м), 5,77-5,79 (1H, м), 5,85-5,86 (1H, м).
Второстепенный изомер: δ 0,87 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,24-1,31 (1H, м), 1,43 (9H, с), 1,48-1,54 (1H, м), 1,61 (1H, ддд, J=2,9,8,3, 12,2 Гц), 1,75 (1H, дд, J=7,8, 12,2 Гц), 2,22 (1H, д, J=13,7 Гц), 2,29 (1H, д, J=13,7 Гц), 2,29-2,32 (1H, м), 2,53-2,59 (1H, м), 2,67-2,71 (1H, м), 2,88 (2H, с), 5,69-5,74 (2H, м).

41 (41-g) 1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц):
Основной изомер:
δ 0,85 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,17-1,28 (1H, м), 1,28-1,36 (1H, м), 1,50 (1H, дд, J=7,4, 12,5 Гц), 2,15 (1H, ддд, J=2,7, 9,0, 12,5 Гц), 2,33-2,37 (1H, м), 2,37 (3H, с), 2,50 (2H, с), 2,53-2,59 (1H, м), 3,14-3,18 (1H, м), 3,32 (1H, д, J=13,3 Гц), 3,36 (1H, д, J=13,3 Гц), 5,70-5,72 (1H, м), 5,97-5,98 (1H, м), 7,23 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,70 (2H, д, J=7,8 Гц).
Второстепенный изомер:
δ 0,91 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,36-1,42 (1H, м), 1,56 (1H, дд, J=6,7, 13,7 Гц), 1,81-1,88 (2H, м), 2,37 (3H, с), 2,49 (2H, с), 2,70-2,77 (1H, м), 2,97-3,04 (1H, м), 3,12-3,19 (2H, м), 3,32-3,35 (1H, м), 5,64-5,66 (1H, м), 5,81-5,84 (1H, м), 7,23 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,70 (2H, д, J=7,8 Гц).

41 (41-h) 1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц):
Основной изомер:
δ 0,85 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,19-1,27 (1H, м), 1,27-1,35 (1H, м), 1,48 (1H, дд, J=7,4, 12,5 Гц), 2,05 (1H, ддд, J=2,7, 9,0, 12,5 Гц), 2,31-2,37 (1H, м), 2,47 (2H, с), 2,51-2,57 (1H, м), 3,12-3,24 (3H, м), 5,76-5,78 (1H, м), 5,92-5,93 (1H, м).
Второстепенный изомер:
δ 0,90 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,35-1,42 (1H, м), 1,55 (1H, дд, J=6,7, 13,7 Гц), 1,72 (1H, ддд, J=2,7, 8,2, 12,1 Гц), 1,83 (1H, дд, J=7,8, 12,1 Гц), 2,46 (2H, с), 2,67-2,75 (1H, м), 2,95-3,02 (1H, м), 3,12-3,25 (3H, м), 5,70-5,72 (1H, м), 5,76-5,78 (1H, м).
МС (El): m/z: 209 (M+).
Аналитически рассчитано для C12H19NO2: С 68,87; H 9,15; N 6,69; Найдено: С 68,52; H 9,24; N 6,68.
ИК (KBr): см-1: 2958, 2641, 1621, 1511, 723.

Таблица 17 42 (42-a) 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц):
δ 2,05 (1H, дд, J=4,7, 12,5 Гц), 2,18-2,23 (1H, м), 2,32 (1H, ддд, J=2,0, 10,2, 19,6 Гц), 2,44-2,55 (2H, м), 2,68-2,82 (2H, м), 3,17-3,22 (1H, м), 3,80-3,95 (4H, м). 42 (42-b) 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц):
δ 2,25-2,33 (1H, м), 2,42 (1H, ддд, J=1,6, 3,9, 16,8 Гц), 2,59-2,68 (2H, м), 2,82-2,89 (1H, м), 3,46-3,51 (1H, м), 3,81-3,99 (4H, м), 5,66-5,68. 42 (42-c) 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 2,09 (1H, ддд, J=1,6, 6,7, 12,9 Гц), 2,31-2,38 (1H, м), 2,50-2,56 (1H, м), 2,62-2,70 (2H, м), 3,53-3,56 {1H, м), 3,84-3,89 (2H, м), 3,93-3,97 (2H, м), 5,10-5,14 (2H, м), 5,68 (1H, шир.с), 6,63 (1H, дд, J=10,2, 18,0 Гц).

42 (42-d) 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц):
Основной изомер:
δ 1,45 (9H, с), 2,40-2,46 (1H, м), 2,70-2,79 (2H, м), 2,96-3,05 (1H, м), 3,33 (1H, ддт, J=2,7, 8,6, 18,4 Гц), 3,95-3,99 (1H, м), 5,11-5,17 (2H, м), 5,48-5-49 (1H, м), 5,60 (1H, шир.с), 6,56-6,66 (1H, м).
Второстепенный изомер:
δ 1,49 (9H, с), 2,40-2,51 (2H, м), 2,65-2,68 (1H, м), 2,96-3,05 (2H, м), 4,38-4,42 (1H, м), 5,11-5,17 (2H, м), 5,38-5,39 (1H, м), 5,83 (1H, шир.с), 6,56-6,66 (1H, м). 42 (42-e) 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц):
δ 1,45 (9H, с), 1,45-1,47 (1H, м), 2,29-2,32 (1H, м), 2,34 (1H, ддд, J=2,9, 8,8, 12,7 Гц), 2,48 (2H, с), 2,63 (1H, дд, J=7,3, 16,1 Гц), 2,92-2,98 (1H, м), 3,32-3,35 (1H, м), 4,78 (1H, д, J=11,7 Гц), 4,84 (1H, д, J=11,7 Гц), 5,15-5,19 (2H, м), 5,64 (1H, шир.с), 6,64 (1H, дд, J=10,7, 17,6 Гц).

42 (42-f) 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц):
δ 1,44 (9H, с), 1,44-1,48 (1H, м), 2,01 (1H, ддд, J=2,4, 8,6, 12,1 Гц), 2,24 (1H, д, J=14,1 Гц), 2,24-2,29 (1H, м), 2,31 (1H, д, J=14,1 Гц), 2,56-2,63 (1H, м), 2,78-2,86 (1H, м), 2,88 (2H, с), 3,04-3,08 (1H, м), 5,10-5,14 (2H, м), 5,77-5,78 (1H, м), 6,66 (1H, дд, J=10,2, 17,6 Гц). 42 (42-g) 1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц):
δ 1,51 (1H, дд, J=7,4, 12,5 Гц), 2,20 (1H, ддд, J=2,7, 8,6, 12,5 Гц), 2,30-2,34 (1H, м), 2,37 (3H, с), 2,51 (2H, с), 2,63 (1H, дд, J=7,8, 16,4 Гц), 2,91-2,99 (1H, м), 3,22-3,26 (1H, м), 3,31 (1H, д, J=13,3 Гц), 3,36 (1H, д, J=13,3 Гц), 5,16-5,21 (2H, м), 5,68 (1H, шир.с), 6,68 (1H, дд, J=11,0, 17,6 Гц), 7,23 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,71 (2H, д, J=8,2 Гц).

42 (42-h) Т.пл. 183-185°C,
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц):
δ 1,48 (1H, дд, J=7,4, 12,1 Гц), 2,11 (1H, ддд, J=2,7, 8,6, 12,1 Гц), 2,27-2,32 (1H, м), 2,49 (2H, с), 2,60 (1H, дд, J=7,4, 16,0 Гц), 2,90-2,97 (1H, м), 3,17 (1H, д, J=12,9 Гц), 3,19-3,24 (1H, м), 3,22 (1H, д, J=12,9 Гц), 5,12-5,17 (2H, м), 5,75 (1H, шир.с), 6,67 (1H, дд, J=11,0, 17,6 Гц).
МС (FAB): m/z: 208 (M+H)+.
Аналитически рассчитано для C12H17NO2: С 69,54; H 8,27; N 6,76; Найдено: С 68,74; H 8,10; N 6,76.
ИК (KBr): см-1: 2905, 2648, 1634, 1525, 1397, 896. 43 (43-a) 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 0,19 (9H, с), 2,17 (1H, ддд, J=1,2, 6,7, 12,9 Гц), 2,30-2,36 (1H, м), 2,49-2,55 (1H, м), 2,56-2,63 (1H, м), 2,72 (1H, ддт, J=2,4, 7,8, 16,4 Гц), 3,52-3,57 (1H, м), 3,81-3,96 (4H, м), 6,02 (1H, ддд, J=2,4, 2,4, 2,4 Гц).

43 (43-b) 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц):
Основной изомер:
δ 0,20 (9H, с), 1,45 (9H, с), 2,39-2,45 (1H, м), 2,76-2,79 (1H, м), 2,80-2,86 (1H, м), 2,91-3,00 (1H, м), 3,31 (1H, ддт, J=2,7, 8,6, 18,4 Гц), 3,96-4,01 (1H, м), 5,46-5,48 (1H, м), 5,94-5,96 (1H, м).
Второстепенный изомер:
δ 0,20 (9H, с), 1,48 (9H, с), 2,38-2,45 (1H, м), 2,51-2,57 (1H, м), 2,71-2,75 (1H, м), 2,91-3,00 (2H, м), 4,37-4,42 (1H, м), 5,37-5,39 (1H, м), 6,16-6,18 (1H, м). 43 (43-c) 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц):
δ 1,45 (9H, с), 1,64 (1H, дд, J=7,3, 13,2 Гц), 2,29-2,34 (1H, м), 2,36 (1H, ддд, J=2,9, 8,8, 13,2 Гц), 2,49 (2H, с), 2,72 (1H, ддт, J=2,4, 8,3, 16,6 Гц), 2,90-2,96 (1H, м), 3,08 (1H, с), 3,37-3,38 (1H, м),4,77 (1H, д, J=11,7 Гц), 4,82 (1H, д, J=11,7 Гц), 6,04-6,05 (1H, м).

Таблица 18 43 (43-d) 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц):
δ 1,44 (9H, с), 1,49-1,54 (1H, м), 2,02 (1H, ддд, J=2,4, 8,6, 12,5 Гц), 2,25 (1H, д, J=14,1 Гц), 2,25-2,31 (1H, м), 2,32 (1H, д, J=14,1 Гц), 2,69 (1H, ддт, J=2,4, 7,8, 16,0 Гц), 2,76-2,82 (1H, м), 2,86 (2H, с), 3,03 (1H, с), 3,06-3,11 (1H, м), 6,19-6,21 (1H, м). 43 (43-e) 1H ЯМР (CD30D, 400 МГц):
δ 1,58 (1H, дд, J=7,8, 12,9 Гц), 2,20 (1H, ддд, J=2,4, 8,6, 12,9 Гц), 2,26-2,31 (1H, м), 2,37 (3H, с), 2,51 (2H, с), 2,69 (1H, ддт, J=2,4, 7,8, 16,4 Гц), 2,89-2,97 (1H, м), 3,23-3,28 (1H, м), 3,31 (1H, д, J=13,3 Гц), 3,35 (1H, д, J=13,3 Гц), 3,48 (1H, с), 6,00-6,02 (1H, м), 7,23 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,70 (2H, д, J=8,2 Гц).

43 (43-f) Т.пл. 184-186 °С;,
1H ЯМР (CD30D, 500 МГц):
δ 1,56 (1H, дд, J=7,8, 12,2 Гц), 2,11 (1H, ддд, J=2,9, 8,8, 12,2 Гц), 2,23-2,28 (1H, м), 2,49 (2H, с), 2,66 (1 H, ддт, J=2,4, 7,8, 16,1 Гц), 2,88-2,94 (1H, м), 3,16 (1H, д, J=12,7 Гц), 3,22 (1 H, д, J=12,7 Гц), 3,22-3,26 (1H, м), 3,42 (1H, с), 6,08-6,10 (1H, м).
МС (FAB): m/z: 206 (M+H)+.
Аналитически рассчитано для C12H15NO2: С 70,22; H 7,37; N 6,82; Найдено: С 69,00; H 7,49; N 6,77.
ИК (KBr): см-1: 3288, 2908, 1525, 1397, 1063, 665.

Пример получения

5 г соединения примера 21, 90 г лактозы, 34 г кукурузного крахмала, 20 г кристаллической целлюлозы и 1 г стеарата магния смешивают, используя мешалку, и затем прессуют, используя таблетировочную машину, для получения таблетки.

Пример тестирования 1

Построение плазмиды экспрессии гена субъединицы α₂δ₁ человеческого кальциевого канала (далее именуемого человеческим Cacna2d1) и получение человеческого Cacna2d1

а) Построение плазмиды экспрессии человеческого Cacna2d1 pRK/hCacna2d1

a-1) Получение фрагмента ДНК

Ген человеческого Cacna2d1 получают в виде двух фрагментов, фрагментов первой половины и второй половины. PCR (полимеразно-цепьевую реакцию) выполняют с использованием библиотеки кДНК (QUICK-Clone cDNA Human Brain (Clontech Laboratories, Inc.)) в качестве матрицы, фермента KOD полимеразы (TOYOBO CO., LTD.), в соответствии с протоколом, предоставленным для этого фермента. Используемые затравки PCR представляли собой для фрагмента первой половины, затравки, имеющие следующие последовательности:

Праймер 1: 5'-agctgcggcc gctagcgcca ccatggctgg ctgcctgctg gc-3' (SEQ ID NO: 1), и

Праймер 2: 5'-attaggatcg attgcaaagt aataccc-3' (SEQ ID NO: 2); и

Для фрагмента второй половины, праймера, имеющие следующие последовательности:

Праймер 3: 5'-aatgggtatt actttgcaat cgatcc-3' (SEQ ID NO: 3), и

Праймер 4: 5'-agtcggatcc tcataacagc cggtgtgtgc tg-3' (SEQ ID NO: 4),

закупленные у компании SIGMA GENOSYS. Реакцию PCR выполняли для фрагментов и первой половины, и второй половины, используя устройство, обеспечивающее циклический нагрев (GeneAmp PCR System 9700 (Applied Biosystems, Inc.)), посредством способа, включающего нагревание при 94°C в течение 1 минуты, затем 35 термических циклов (94°C в течение 15 сек, 60°C в течение 30 сек и 68°C в течение 2 мин), помещая при 68°C на 5 минут и охлаждая до 4°C.

Эти два продукта реакции очищали, используя с использованием набора для очистки продукта PCR (MiniElute PCR Purification Kit (QIAGEN)), в соответствии с протоколом, включенным в этот набор. Полученный фрагмент первой половины переваривали рестрикционным ферментом Not1 (TOYOBO CO., LTD.). Фрагмент второй половины переваривали рестрикционными ферментами Cla1 (TOYOBO CO., LTD.) и BamH1 (TOYOBO CO., LTD.). В последующем эти фрагменты очищали, используя набор для очистки продукта реакции (MiniElute Reaction Cleanup Kit (QIAGEN)), в соответствии с проколом, включенным в этот набор.

a-2) Получение вектора

Сайт множественного клонирования (далее именуемый MCS) вектора экспрессии pRK5 для клеток животных (BD Pharmingen) меняли на MCS вектора pBluescript 2 (STRATAGENE) для получения вектора. В частности, pRK5 обрабатывали рестрикционными ферментами Cla1 (TOYOBO CO., LTD.) и Hind3 (TOYOBO CO., LTD.), и оба конца этой ДНК были затем «затуплены» с использованием фрагмента Klenow (TAKARA BIO INC.). Оба эти конца были далее дефосфорилированы с использованием щелочной фосфатазы телячьего кишечника (далее именуемой CIAP; TAKARA BIO INC.), и затем фрагмент очищали с использованием набора MiniElute Reaction Cleanup Kit (QIAGEN). Затем, эту обработанную ферментом ДНК подвергали электрофорезу на 1,0% агарозном геле. После электрофореза гель окрашивали этидием бромида. Затем, часть полосы, соответствующей приблизительно 4,7 т.п.о, отделяли при УФ-облучении, используя лезвие бритвы. ДНК экстрагировали из нее, используя набор гелевой экстракции/очистки (MiniElute Gel Extraction Kit (QIAGEN)), в соответствии с протоколом, включенным в этот набор.

Для получения фрагмента ДНК, соответствующего MCS pBluescript 2, pBluescript 2 обрабатывали рестрикционными ферментами Sac1 (TOYOBO CO., LTD.) and Kpn1 (TOYOBO CO., LTD.), и затем оба конца этой ДНК «затупляли», используя фрагмент Klenow (TAKARA BIO INC.). Затем, эту обработанную ферментом ДНК подвергают электрофорезу на 2,0% агарозном геле. После электрофореза гель окрашивали этидием бромида. Затем, часть полосы, соответствующую приблизительно 100 п.о, отделяли при УФ-облучении, используя лезвие бритвы. Из нее экстрагировали ДНК, используя набор гелевой экстракции/очистки (MiniElute Gel Extraction Kit (QIAGEN)), в соответствии с протоколом, включенным в этот набор.

Полученный фрагмент ДНК и уже расщепленный pRK5 лигировали, используя набор для лигирования ДНК (TAKARA BIO INC.), в соответствии с протоколом, включенным в набор. С этим продуктом реакции компетентные клетки DH5α E. Coli (TOYOBO CO., LTD.) трансформировали для получения устойчивых к ампициллину колоний. Некоторые из колоний собирали, и собранные колонии затем культивировали. Из полученных бактериальных клеток экстрагировали плазмиду и анализировали для определения ее нуклеотидной последовательности, используя секвенатор ДНК (Model 3700 (Applied Biosystems, Inc.)) для подтверждения внедрения последовательности MCS в pRK5. В этом контексте, в вектор, в котором промотер CMV (цитомегаловируса) рассматривается как расположенный выше по ходу транскрипции, последовательность MCS включали так, что она была ориентирована в направлении вниз по ходу транскрипции следующим образом: 5'-ccaccgcggtggcggccgctctagaactagtggatcccccgggctgcaggaattcgatatcaagcttatcgataccgtcgacctcgagggggggcccg-3' (SEQ ID NO: 5) была обозначена как pRK-SK, и вектор, в который была включена последовательность MCS, в ориентации, противоположной ей, был обозначен как pRK-KS.

a-3) Конструкция плазмиды

pRK-SK, полученный в подпункте a-2), обрабатывали рестрикционным ферментом Xba1 (TOYOBO CO., LTD.), и оба конца ДНК «затупляли», используя фрагмент Klenow (TAKARA BIO INC.). ДНК с «затупленными» концами далее переваривали рестрикционным ферментом Not1 (TOYOBO CO., LTD.) и очищали таким же образом, как в подпункте a-2). Этот pRK-SK, сделанный, таким образом, линейным, и первую половину фрагмента ДНК гена человеческой Cacna2d1, полученной в подпункте a-1), подвергали электрофорезу на 1,0% агарозном геле, и ДНК приблизительно 4,7 т.п.о и приблизительно 1,5 т.п.о экстрагировали из геля и очищали таким же образом, как в подпункте a-2). Полученные две ДНК лигировали таким же образом, как в подпункте a-2), и E. coli трансформировали продуктом лигирования. Из полученных клонов E. coli, экстрагировали плазмиду и анализировали для определения ее нуклеотидной последовательности, используя секвенатор ДНК (Model 3700 (Applied Biosystems, Inc.)) для подтверждения внедрения последовательности, представленной в ней SEQ ID NO: 6. Затем, полученную плазмиду обрабатывали рестрикционными ферментами Cla1 (TOYOBO CO., LTD.) и BamH1 (TOYOBO CO., LTD.), и обработку CIAP и очистку выполняли таким же образом, как в подпункте a-2). Эту плазмиду, сделанную, таким образом, линейной, и вторую половину фрагмента ДНК гена человеческой Cacna2d1, полученной в подпункте a-1), подвергали электрофорезу на 1,0% агарозном геле, и ДНК приблизительно 6,2 т.п.о и приблизительно 1,8 т.п.о экстрагировали из геля и очищали таким же образом, как в подпункте a-2). Полученные две ДНК лигировали таким же образом, как в подпункте a-2), и E. coli трансформировали продуктом лигирования. Из полученных клонов E. coli экстрагировали плазмиду и анализировали для определения ее нуклеотидной последовательности, используя секвенатор ДНК (Model 3700 (Applied Biosystems, Inc.)) для подтверждения внедрения последовательности, представленной SEQ ID NO: 7 в векторе pRK-SK. Полученная плазмида была обозначена как pRK/hCacna2d1.

[b) Получение линии клеток 293, экспрессирующей человеческий Cacna2d1

Клетки 293 трансфецировали плазмидой экспрессии pRK/hCacna2d1 человеческого Cacna2d1, сконструированной в подпункте a), и линию клеток, устойчиво экспрессирующих человеческий Cacna2d1, получали с экспрессией человеческого белка Cacna2d1 в качестве показателя. В частности, 2×10⁶ клеток 293 инокулировали в чашку диаметром 6 см и культивировали в течение 12 часов. Затем, клетки совместно трансфецировали 5 мкг pRK/hCacna2d1 и 0,5 мкг плазмиды экспрессии гена устойчивости к неомицину pSV2neo (Clontech), используя реагент трансфекции Lipofectamine Plus (Invitrogen Corp.), в соответствии с протоколом, предоставленным для реагента.

Клетки, трансфецированные таким путем, собирали, затем инокулировали в чашки диаметром 15 см после разведения и культивировали в течение 2 недель в среде DMEM (Invitrogen Corp.) с добавкой 10% фетальной телячьей сыворотки (Cansera International, Inc.) и 500 мкг/мл G418 (Invitrogen Corp.). Выделяли устойчивые к неомицину клетки, которые успешно образовывали колонии. После размножения культуры клетки собирали, и клеточный лизат оценивали анализом вестерн-блоттинга для получения линии клеток 293, экспрессирующих человеческий Cacna2d1. При анализе вестерн-блоттингом, анти-hCacna2d1 антитела (Chemicon Inc.) использовали в качестве первичных антител.

c) Получение фракции клеточной мембраны клетки 293, эспрессирующей человеческий Cacna2d1

Клетки 293, экспрессирующие человеческий Cacna2d1, полученные в подпункте b), культивировали в крупном масштабе в среде DMEM (Invitrogen Corp.) с добавкой 10% фетальной телячьей сыворотки (Cansera International, Inc.) и 500 мкг/мл G418 (Invitrogen Corp.), и клетки собирали. Ингибитор протеазы (полный, лишенный EDTA (этилендиаминтетрауксусной кислоты) (Roche Applied Science)) добавляли в количестве, рекомендованном для реагента, к буферу для анализа связывания (10 мМ MOPS (3-(N-морфолино)пропансульфоновой кислоты, pH 7.4)), 10 мМ HEPES (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновой кислоты, pH 7.4), 100 мМ NaCl) для получения буфера для получения мембранной фракции. Собранные клетки промывали буфером для получения мембранной фракции и затем гомогенизировали, используя устройство для обработки ультразвуком. Затем гомогенат центрифугировали со скоростью вращения 12000 об/мин при 4°C в течение 1 часа, используя центрифугу. Супернатант удаляли, и осадок суспендировали в буфере для получения мембранной фракции. Процедуру от обработки ультразвуком с использованием устройства для обработки ультразвуком до суспендирования осадка после центрифугирования далее повторяли три раза, и полученную суспензию использовали в качестве фракции клеточной мембраны, экспрессирующей человеческий Cacna2d1. Общий уровень белков, содержащихся в мембранной фракции, рассчитывали по спектральной поглощательной способности УФ при длине волн 280 нм.

Пример тестирования 2.

Конструкция системы выявления для реакции связывания между Cacna2d1 и Gabapentin (далее именуемой GBP) и выявление ингибирующей активности реакции связывания Cacna2d1/GBP соединений примеров

a) Конструкция системы выявления для реакции связывания между Cacna2d1 и GBP

Фракцию клеточной мембраны, экспрессирующую человеческий Cacna2d1, и GBP, меченый радиоизотопом ³H (далее именуемый ³H-GBP; Tocris Cookson Ltd.), разбавляли буфером анализа связывания (10 мМ MOPS (pH 7,4), 10 мМ HEPES (pH 7,4), 100 мМ NaCl) в конечной концентрации 2,5 мг/мл из расчета соответственно общего уровня белка и конечной концентрации ³H-GBP 4,5 нМ, для получения 120 мкл реакционного раствора, который, в свою очередь, оставляли отстаиваться при 4°C в течение 3 часов. Этот продукт реакции добавляли в лунки фильтровального планшета (UniFilter 350 GF/B (Whatman)) и фильтровали через фильтр. Затем, процедуру промывания, включающую добавлением 350 мкл буфера анализа связывания (10 мМ MOPS (pH 7,4), 10 мМ HEPES (pH 7,4), 100 мМ NaCl) и фильтрацию через фильтр повторял три раза. Фильтровальный планшет тщательно сушили, и нижнюю сторону герметизировали. После добавления 50 мклl Microscint 20 (PerkinElmer Inc.) верхнюю поверхность также герметизировали, и излучение, происходящее от радиоизотопа ³H, остающегося на фильтре, подсчитывали, используя TopCount (PerkinElmer Inc.). Из полученной величины вычитали величину, полученную сложением немеченого GBP (SIGMA-ALDRICH INC.) в конечной концентрации 20 мкМ с настоящим анализом, как величину, полученную от неспецифической адсорбции, и полученную величину использовали в качестве уровня специфического связывания ³H-GBP с Cacna2d1 (единица: "импульс").

b) Выявление ингибирующей активности тестируемых соединений в отношении реакции связывания Cacna2d1/GBP

Каждое испытуемое соединение добавляли в различных концентрациях к аналитической системе выявления реакции связывания Cacna2d1/GBP, сконструированной в подпункте a), и уровень связывания измеряли способом, описанным в подпункте a). Затем, с использованием уровня специфического связывания Cacna2d1/GBP, полученного добавлением соединения в концентрации x нМ, определенной как «уровень связывания [x]», и частоты ингибирования этого связывания Cacna2d1/GBP, определенной как «частота ингибирования [x]», частоту ингибирования (%) определяли на основании следующего уравнения:

Скорость ингибирования [x] (%)=(1-(уровень связывания [x]/уровень связывания [0]))×100, где уровень связывания [0] относится к уровню связывания ³H-GBP, полученному без добавления соединения.

Частоту ингибирования наносили на график зависимости от концентрации. По этому результату рассчитывали «величину IC₅₀», которая представляет концентрацию испытуемого соединения, необходимую для ингибирования связывания Cacna2d1/GBP на 50%. Результаты тестирования испытуемых соединений показаны в таблице 19.

Таблица 19 Пример IC₅₀ (нМ) 1 51 2 27 5 24 6 26 7 36 8 28 9 32 10 28 11 89 12 32 13 200 14 55 15 73 16 65 17 120 18 670 20 100 21 14 22 10 23 41 24 85 31 14

Пример тестирования 3. Анализ механической гиперальгезии

Сообщалось, что у животных с повреждением периферических нервов и животных с моделью сахарного диабета проявляются симптомы гиперальгезии и аллодинии в ответ на механическое или термическое раздражение. В настоящем изобретении, при оценке использовали мышей, страдающих механической гиперальгезией.

Для измерения мышей адаптировали в течение 30 минут к содержанию в пластиковой клетке. Затем, тестируемое соединение вводили перорально мышам, у которых, в свою очередь, проводили оценку на наличие механической гиперальгезии во время измерения, заданное лицом, ответственным за проведение теста. Оценку механической гиперальгезии проводили частичной модификацией способа Takasaki et al. (Pain 86 95-101, 2000) для подтверждения воздействия тестируемого соединения на механическую гиперальгезию. В частности, механическую гиперальгезию оценивали определением на основании балльных оценок в соответствии со следующими критериями поведения, вызванного давлением 1,4 г волокна von Frey на подошву стопы животного:

0: нет реакции, 1: одергивание лапы от волокна von Frey и 2: потряхивание или лизание задней лапы сразу после раздражения.

В одном измерении, у мышей проводили 6 раздражений, и общую балльную оценку использовали в качестве балльной оценки боли.

Тестируемое соединение оценивали расчетом ID₅₀, которая представляет собой дозу соединения, которая обеспечивает улучшение на 50% относительно балльной оценки боли у группы, которой вводили носитель. На этих моделях, например, соединение, описанное в приме 2, проявило ID₅₀ 10,4 мг/кг.

Пример тестирования 4. Анализ термической гиперальгезии

В настоящем изобретении, при оценке использовались мыши и крысы, страдающие термической гиперальгезией.

Тестируемое соединение вводили перорально мышам, у которых, в свою очередь, проводили оценку на наличие термической гиперальгезии во время измерения, заданное лицом, ответственным за проведение теста. В частности, подошву стопы задней лапы животного подвергали термическому раздражению и измеряли латентное время до поведения в виде одергивания лапы, такое как лизание или встряхивание лапы.

Пример тестирования 5. Тест с холодной пластиной

В настоящем изобретении, при оценке использовались мыши и крысы, страдающие холодовой аллодинией.

Оценку холодовой аллодинии проводили в соответствии со способом Tanimoto-Mori et al. (Behavioural Pharmacology 19, 85-90, 2008). В частности, животное помещали на металлическую пластину при низкой температуре, и измеряли латентное время для наблюдаемого поведения в виде подъема задних лап и длительность поведения в виде подъема задних лап.

Пример тестирования 6. Тест с уксусной кислотой, заставляющий мышей корчиться от боли

Тестируемое соединение вводили перорально мышам, которым, в свою очередь, внутрибрюшинно вводили 0,6% уксусную кислоту во время измерения, заданное лицом, ответственным за тест. Общее количество эпизодов, когда мыши корчились от боли, рассчитывали в течение 10 минут (с 5 минут после внутрибрюшинного введения до 15 минут после него).

Пример тестирования 7. Тест боли при артрите, вызванном адъювантом у крыс

Адъювант получали истиранием в порошок убитых нагреванием бактериальных клеток Mycobacterium butyricum с использованием агатовой ступки и затем суспендировали порошок в жидком парафине, стерилизованном сухим жаром с последующей обработкой ультразвуком.

Этот адъювант (100 мкг/0,05 мл/лапу из расчета количества убитых нагреванием бактериальных клеток) внутрикожно инъецировали в правые задние лапы крыс для вызова артрита. На 18 день после введения адъюванта проводили болевой тест. В частности, тестируемое соединение перорально вводили животным. Их голеностопные суставы сгибали пять раз во время измерения, заданное лицом, ответственным за проведение теста, и количество голосовых реакций (0-5) регистрировали в качестве балльной оценки боли.

Пример тестирования 8. Тест судорог, вызванных электрическим раздражением

Тестируемое соединение вводили перорально мышам. Их роговицы в обоих глазах подвергали электрическому раздражению (60 Гц, 50 мА, 0,2 сек), используя аппарат для электрической стимуляции и биполярный электрод во время измерения, заданное лицом, ответственным за проведение теста, и наблюдали и регистрировали присутствие или отсутствие тонического вытягивания задней лапы.

Пример тестирования 9. Тест судорог, вызванных пентилентетразолом

Испытываемое соединение перорально вводилось мышам, которым, в свою очередь, подкожно вводили раствор пентилентетразола (85 мг/10 мл/кг, растворенного в солевом растворе) во время измерения, заданное лицом, ответственным за проведение теста. Пристутствие или отсутствие клонических судорог наблюдали и регистрировали в течение 30 минут.

Пример тестирования 10.

Кроме того, эффект настоящего изобретения может быть подтвержден оценкой в соответствии со способами, описанными в следующей страничке Национальных Институтов Здоровья (НИЗ), США:

NIH HP: Программа разработки антиэпилетических лекарственных средств (ADD)

(http://www.ninds.nih.gov./funding/research/asp/addadd_review.pdf)

Промышленная применимость

Соединение по настоящему изобретению или его фармакологически приемлемая соль может применяться в качестве активного ингредиента в фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики боли или расстройств, таких как расстройства, вовлекающие центральную нервную систему.

Свободный текст для списка последовательностей

SEQ ID NO: 1: смысловой праймер PCR для фрагмента первой половины человеческого Cacna2d1.

SEQ ID NO: 2: антисмысловой праймер PCR для фрагмента первой половины человеческого Cacna2d1.

SEQ ID NO: 3: смысловой праймер PCR для фрагмента второй половины человеческого Cacna2d1.

SEQ ID NO: 4: антисмысловой праймер PCR для фрагмента второй половины человеческого Cacna2d1.

SEQ ID NO: 5: сайт множественного клонирования вектора pBluescript 2.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I), в форме оптических изомеров или их смесей, и его фармакологически приемлемым солям, которые обладают активностью в качестве лиганда α₂δ и сродством связывания с субъединицей α₂δ зависимых от напряжения кальциевых каналов. В формуле

каждый R¹, R², R^2′, R⁴, R⁵, R⁸ и R^8′ независимо представляет атом водорода, атом галогена или С1-С6 алкильную группу; R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет атом водорода или С1-С6 алкильную группу; или R² и R^2' вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С3-С7 циклоалкильную группу; R³ представляет атом водорода, С1-С6 алкильную группу, С1-С6 алкилгалогенидную группу, С1-С6 алкокси-С1-С6 алкильную группу, С2-С6 алкенильную группу, С2-С6 алкинильную группу, С1-С6 алкилсульфанил-С1-С6 алкильную группу, С2-С7 ацилокси-С1-С6 алкильную группу или С3-С7 циклоалкильную группу. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, способу лечения и применению предлагаемых соединений и их фармакологически приемлемых солей для лечения и/или профилактики боли. 5 н. и 20 з.п. ф-лы, 19 табл., 43 пр.

1. Соединение, представленное общей формулой (I), в форме оптических изомеров или их смесей, или его фармакологически приемлемая соль

где каждый R¹, R², R^2', R⁴, R⁵, R⁸ и R^8' независимо представляет атом водорода, атом галогена или С1-С6 алкильную группу, R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет атом водорода или С1-С6 алкильную группу, или R² и R^2' вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С3-С7 циклоалкильную группу; и
R³ представляет атом водорода, С1-С6 алкильную группу, С1-С6 алкилгалогенидную группу, С1-С6 алкокси-С1-С6 алкильную группу, С2-С6 алкенильную группу, С2-С6 алкинильную группу, С1-С6 алкилсульфанил-С1-С6 алкильную группу, С2-С7 ацилокси-С1-С6 алкильную группу или С3-С7 циклоалкильную группу.

2. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, где R¹ представляет атом водорода.

3. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, где и R², и R^2' представляют атомы водорода.

4. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, где R³ представляет атом водорода или С1-С6 алкильную группу.

5. Соединение по п.4 или его фармакологически приемлемая соль, где R³ представляет атом водорода, метильную группу, этильную группу, пропильную группу или бутильную группу.

6. Соединение по п.5 или его фармакологически приемлемая соль, где R³ представляет атом водорода или этильную группу.

7. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, где R⁴ представляет атом водорода.

8. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, где R⁵ представляет атом водорода.

9. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, где R⁶ представляет атом водорода.

10. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, где R⁷ представляет атом водорода.

11. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, где и R⁸, и R^8' представляют атомы водорода.

12. Фармакологически приемлемая соль соединения по п.1, где фармакологически приемлемая соль представляет гидрохлорид, бензолсульфонат или п-толуолсульфонат.

13. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, представленные общей формулой (Ia)

где R¹, R², R^2', R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R^8' имеют значения, определенные в п.1.

14. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, представленные общей формулой (Ib)

где R¹, R², R³, R^2', R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R^8' имеют значения, определенные в п.1.

15. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, представленные общей формулой (II)

где R³ имеет значение, определенное в п.1.

16. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, выбранные из группы, состоящей из следующих соединений
(±)-[(1S,5R,6R)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота;
(±)-[(1S,5R,6R)-6-аминометил-3-метилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота;
(±)-[(1S,5R,6R)-6-аминометил-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота;
(±)-[(1S,5R,6R)-6-аминометил-3-пропилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота;
(±)-[(1S,5R,6R)-6-аминометил-3-бутилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота;
[(1R,5S,6S)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота;
[(1S,5R,6R)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота;
гидрохлорид [(1S,5R,6R)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусной кислоты;
бензолсульфонат [(1S,5R,6R)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусной кислоты;
[(1R,5S,6S)-6-аминометил-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота;
п-толуолсульфонат [(1R,5S,6S)-6-аминометил-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусной кислоты;
бензолсульфонат [(1R,5S,6S)-6-(аминометил)-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусной кислоты и
[(1S,5R,6R)-6-аминометил-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил]уксусная кислота.

17. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемая соль, представленные общей формулой (III)

где каждый R^la, R^2a, R^2a', R^4a, R^5a, R^8a и R^8a' независимо представляет атом водорода, атом галогена или С1-С6 алкильную группу, или R^2a и R^2a' вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С3-С7 циклоалкильную группу; и
R^3a представляет атом водорода, С1-С6 алкильную группу, С1-С6 алкилгалогенидную группу, С1-С6 алкокси-С1-С6 алкильную группу, С2-С6 алкенильную группу, С2-С6 алкинильную группу, С1-С6 алкилсульфанил-С1-С6 алкильную группу, С2-С7 ацилокси-С1-С6 алкильную группу или С3-С7 циклоалкильную группу.

18. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения или его фармакологически приемлемой соли по любому из пп.1-16 в качестве активного ингредиента, обладающая активностью в качестве лиганда α₂δ и сродством связывания с субъединицей α₂δ зависимых от напряжения кальциевых каналов.

19. Фармацевтическая композиция по п.18 для применения для лечения и/или профилактики боли.

20. Фармацевтическая композиция по п.18 для применения для лечения и/или профилактики заболевания, выбранного из группы, состоящей из постгерпетической невралгии, нейропатической боли, боли, связанной с остеоартритом, боли, вызванной диабетической нейропатией, гиперальгезии, фибромиалгии.

21. Фармацевтическая композиция по п.18 для лечения и/или профилактики боли, вызванной диабетической нейропатией.

22. Применение соединения или его фармакологически приемлемой соли по любому из пп.1-16 для получения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики боли.

23. Применение по п.22, где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для лечения и/или профилактики боли, вызванной диабетической нейропатией.

24. Способ лечения и/или профилактики боли, включающий введение млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения или его фармакологически приемлемой соли по любому из пп.1-16.

25. Способ по п.24, где боль представляет собой боль, вызванную диабетической нейропатией.