СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ИММУНОДЕПРЕССИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2012 года по МПК A61K31/30 A61K31/4178 A61K31/473 A61P37/06 

Изобретение относится к фармакологии, координационным соединениям металлов, проявляющих иммунодепрессивную активность, и может быть использовано в медицине, онкологии и трансплантологии для цели химиотерапии.

Известны средства, обладающие иммунодепрессивной активностью, представляющие различные фармакологические группы: глюкокортикостероиды, цитотоксические препараты, некоторые антибиотики, препараты золота.

Наиболее широко в качестве иммунодепрессантов используется Азатиоприн (имуран) [1]. По химической структуре, строению и биологическому действию близок меркаптопурину. Иммунодепрессивное действие обусловлено гипоплазией лимфоидной ткани, снижением количества Т-лимфоцитов. В больших дозах угнетает функцию костного мозга, подавляет пролиферацию гранулоцитов, вызывает лейкопению. При приеме вызывает тошноту, рвоту, при длительном применении может развиться токсический гепатит, аллергические реакции. Практически не растворим в воде. Применяют для подавления реакции тканевой несовместимости при пересадке почек, органов и тканей, а также при лечении некоторых аутоиммунных заболеваниях.

Известен циклоспорин - препарат полипептидной природы (антибиотик)[1]. Препарат, в настоящее время основным средством применяемый для уменьшения реакции отторжения трансплантата у больных при аллогенной пересадке почки, сердца, легких и др.органов, а также костного мозга. Побочное действие препарата обусловлено высокой нефро- и гепатотоксичностью.

Известен препарат Кризанол (Ауротиопрол), представляющий смесь ауротиопропанолсульфоната кальция (70%) и глюконата кальция (30%), содержит 33,5% золота [1].

Применяют в виде суспензии, не растворим в воде, что делает его непригодным для внутривенного использования. Используют в основном при лечении артритов.

Таким образом, существующие в настоящее время иммунодепрессанты не обладают достаточной избирательностью действия и их использование сопровождается выраженными побочными явлениями. Они могут оказывать угнетающее влияние на кроветворение и вызывать лейкопению и анемию, вероятны активация вторичной инфекции, развитие септицемии, токсическое воздействие на почки и печень Наиболее близким к предлагаемому является препарат золота - Ауронофин (Ауропан и др.). По структуре: 1-Тио-в-Д-глюкопиранозато(триэтилфосфин)-золота 2,3,4,6-тетраацетат [1].

Таким образом, существующие в настоящее время иммунодепрессанты не обладают достаточной избирательностью действия и их использование сопровождается выраженными побочными явлениями. Они могут оказывать угнетающее влияние на кроветворение и вызывать лейкопению и анемию, вероятны активация вторичной инфекции, развитие септицемии, токсическое воздействие на почки и печень. Также арсенал, в частности, отечественных лекарственных средств, которые могут применяться по указанному назначению, недостаточен.

Новая техническая задача - расширение арсенала лекарственных средств, обладающих иммунодепрессивной активностью, достаточной избирательностью действия и дающих наименьшее число осложнений при применении.

Для решения поставленной задачи в качестве средства, обладающего иммунодепрессивной активностью, используют бисимидазол-(1,10)-фенатролин меди(II) хлорид.

Бисимидазол-(1,10)-фенатролин меди(II)хлорид содержит во внутренней сфере две молекулы имидазола(Im) и бидентатно-связанную молекулу 1,10-фенатролина(Phen) во внешней - Сl₂. Данное вещество получают путем взаимодействия CuCl₂ в спиртовом растворе с 1,10-фенатролином и имидазолом при мольном соотношении компонентов 1:1:2. Хорошо растворим в воде. При проведении экспериментальных исследований у препарата была выявлена антибактериальная и противоопухолевая активность [2].

Новое свойство препарата - наличие иммунодепрессивной активности было выявлено при дополнительном исследовании. Проведено тестирование действия препарата на иммунокомпетентные клетки доноров человека в реакции бластной трансформации лимфоцитов (РБТЛ), стимулированных фитогемагглютинином(ФГА) после действия препаратов в диапазоне концентраций 1-0,001 мг/мл. Оценка влияния препарата на пролиферативную активность лимфоцитов в спонтанном и индуцированном ФГА тесте проведена в соответствии с методическими рекомендациями Фармкомитета МЗ РФ (Ведомости фармакологического комитета, 1999, №1), а также в стандартном тесте цитотоксичности по окраске трипановым синим. Иммунодепрессивная активность представлена на графике фиг.1, из которого видно, что заявляемое средство в изученных концентрациях оказывает ингибирующее действие на спонтанную активность лимфоцитов в диапазоне 1-0,1 мг/мл, на 40-100% подавляя таковую относительно контроля. Кроме того, видно, что заявляемое средство оказывает угнетающее действие на индуцированную ФГА пролиферативную активность лимфоцитов.

Также были проведены дополнительные исследования цитотоксического действия заявляемого средства на лимфоциты человека в концентрации 1-0,1 мг/мл (5 наблюдений), в результате которых установлено, что средство оказывает цитотоксическое действие на иммунокомпетентные клетки (см. табл.1).

В литературных источниках отсутствуют сведения о применении заявляемого средства в иммунологической практике, в частности из уровня техники иммунодепрессивные свойства на настоящий момент не известны, что подтверждает соответствие критерию «новизна», а неочевидность наличия иммуноингибирующей активности позволяет говорить о соответствии его критерию «изобретательский уровень».

Таким образом, новое выявленное свойство бисимидазол-(1,10)-фенатролин меди(II)хлорида позволит найти ему применение в качестве средства, обладающего иммунодепрессивной активностью.

Результаты определения цитотоксического действия бисимидазол-(1,10)-фенатролин меди(II)хлорида на лимфоциты приведены в таблице 1.

Фиг.1. Исследование влияния ЛС (Cu Phen Im 2) на иммунокомпетентные клетки донора человека в реакции РБТЛ.

СП - спонтанная пролиферация лимфоцитов (К - контроль без препарата).

ФГА - пролиферация лимфоцитов после воздействия фитогемагглютинина (ФГА) (К - контроль без препарата).

ФГА + заявляемое средство.

Источники информации

1. М.Д.Машковский. Лекарственные средства. 15-е изд. М., Новая волна, 2007, с.743-746.

2. Патент РФ №2190616, опубл. 10.10.2002.

Таблица 1 Процент жизнеспособных клеток через 48 часов инкубации (%) при воздействии средства в дозе 0,1-1 мг/мл Без воздействия средства С заявляемым средством   0,1 1 94 45 5

Изобретение относится к фармакологии и медицине и касается применения бисимидазол-(1,10)-фенатролина меди (II) дихлорида в качестве средства, обладающего повышенной иммунодепрессивной активностью. 1 ил., 1 табл.

Применение бисимидазол-(1,10)-фенантролин меди(II) дихлорида формулы

в качестве средства, проявляющего иммунодепрессивную активность.