МИКРОШАРИКИ ИЗ ИТТРИЙ-АЛЮМОСИЛИКАТНОГО СТЕКЛА ДЛЯ РАДИОТЕРАПИИ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2012 года по МПК C03C12/00 C03C3/83 C03C3/95 

Настоящее изобретение относится к области медицины, в частности к микрошарикам из иттрий-алюмосиликатного стекла для радиотерапии и способу их получения.

Микрошарики с распределением по диаметру, близким к монодисперсному, могут быть использованы в радиотерапии как «средство доставки» для лечения опухолей в различных органах человека, в частности печени. Перед введением в организм микрошарики подвергаются облучению в ядерном реакторе. При облучении микрошариков из стекла системы Y₂O₃-Al₂O₃-SiO₂ (YAS) тепловыми нейтронами образуется короткоживущий изотоп Y⁹⁰ (время полураспада 64,1 ч), который является чистым (β-излучателем с максимальной энергией 2,28 МэВ [1-2].

Стекла на основе YAS системы обладают рядом преимуществ для применения в брахитерапии. Они устойчивы к радиационным повреждениям, нетоксичны, химически стойкие и практически нерастворимы в воде (1 гидролитический класс водостойкости), что исключает проблему вымывания радиоактивного материала [3-4].

Применение порошка оксида иттрия и других кристаллических фаз с высоким содержанием оксида иттрия вместо YAS стекла затруднено вследствие их высокой плотности (5,01 г/см³ для Y₂O₃) и неровной поверхности частиц. Высокая плотность затрудняет получение стабильной суспензии, вводимой в тело больного, и повышает риск осаждения частиц внутри сосудов, не доходя до больного органа. В свою очередь, неровная форма частиц приводит к повреждениям окружающих тканей.

Поэтому минимизация или полное исключение кристаллических примесей является необходимым условием применений микрошариков в радиотерапии. В случае YAS стекол возможно варьирование плотности, облегчено получение микрошариков заданного размера, правильной формы, с гладкой поверхностью и отсутствием радиоактивных примесей, так как все остальные элементы оксидов, входящих в состав YAS стекол, не дают при облучении нежелательных радиоактивных изотопов.

Основные требования, предъявляемые к микрошарикам, используемым в радиотерапии, сводятся к тому, что присутствие каких-либо инородных включений и кристаллических частиц не допускается (не допускается также наличие каких-либо частиц, имеющих острые кромки, сколы и другие дефекты поверхности), а отклонение формы микрошариков от сферической по диаметру не должно превышать 10%.

Известны иттрий-алюмосиликатные стекла, содержащие (в мол.%, которые используются и далее) Y₂O₃ 3-42; Al₂O₃ 13-47; SiO₂ 13-83 [5] и известны микрошарики из YAS стекла состава Y₂O₃ 17; Al₂O₃ 19; SiO₂ 64 [5].

Известен также способ их получения [5], который заключается в варке стекла в электрической печи при температуре 1500-1600°С в платиновом или корундовом тигле в течение 2-5 часов и выработке расплава закалкой на стальную плиту или в чистую воду. Стекло размалывается в порошок, который затем формуется в микрошарики в газовом или кислородном пламени горелки.

Однако в патенте [5] интервал содержания Y₂O₃ очень большой (от 3 до 42 мол.%), что в действительности не может быть использовано в радиотерапии из-за примесей кристаллической фазы. Данный состав микрошариков в мол.% (Y₂O₃ 17; Al₂O₃ 19; SiO₂ 64), взятый за прототип, характеризуется невысоким содержанием оксида иттрия, что отрицательно сказывается на эффективности их применения в радиотерапии. Повышение содержания Y₂O₃ в стекле вызывает существенное увеличение кристаллизационной способности стекла и затрудняет получение стекла без примесей кристаллической фазы, например, при содержании 23 мол.% Y₂O₃ в YAS стекле содержится не менее 5% кристаллических включений (пример 1), а содержание Y₂O₃ менее 17% в YAS стекле нецелесообразно для применений в радиотерапии.

Задача изобретения - получение микрошариков для радиотерапии, не содержащих продуктов кристаллизации стекла и не содержащих инородных включений, образующихся при помоле стекла, при сокращении энергозатрат и уменьшении времени помола.

Поставленная задача достигается микрошариками из иттрий-алюмосиликатного стекла с диаметром от 5 до 100 мкм, содержанием Y₂O₃ от 17 до 22 мол. % при следующих соотношениях компонентов (мол.%): Y₂O₃ 17-22, Al₂O₃ 19-25, SiO₂ 53-64, причем содержание Y₂O₃ (мол.%) не должно превышать содержание Al₂O₃ (в мол.%).

Поставленная задача достигается также способом получения микрошариков, включающим варку стекла из реактивов Y₂O₃, Аl(ОН)₃ и SiO₂ при температуре 1600-1650°С в электрической печи в тигле из дисперсно-упрочненной платины и выработку стекла, которую осуществляют прокаткой расплава через охлаждаемые изнутри проточной водой металлические валки из жаропрочной стали, вращающиеся навстречу друг к другу с угловой скоростью 1200-1500 об/мин.

Решение поставленной задачи достигнуто варкой YAS стекол при температурах 1600-1650°С в электрической печи в тигле из дисперсно-упрочненной платины марки ДУПС-СМ. В качестве реактивов использовали Y₂O₃, Al(ОН)₃ и SiO₂ квалификации о.с.ч. Выработка стекол осуществлялась прессованием или прокаткой расплава через охлаждаемые изнутри проточной водой металлические валки из жаропрочной стали, вращающиеся навстречу друг к другу с угловой скоростью 1500 об/мин, что позволило получить пластинки стекла толщиной не более 200 мкм. При этом удавалось получить полностью стеклообразный чип, в котором отсутствовали даже следовые количества кристаллической фазы, с содержанием иттрия до 22%. Температурно-временной режим типичной варки и выработки YAS стекол приведен на фигуре 1.

В качестве помольного оборудования использовали шаровую мельницу с уралитовыми шарами или истиратель с корундовыми мелющими дисками. Минимизация количества намола достигалось за счет использования стекла в виде чипа. Экспериментально установлено, что наиболее близким к оптимальному для получения микрошариков размерами 20-35 мкм (наиболее распространенными в практике брахитерапии) в шаровой мельнице является помол стеклянного чипа толщиной не более 200 мкм длительностью 40 мин, размером 80-100 мкм - 10 мин, размером 10-30 мкм - 120 мин.

Для классификации стеклопорошка использовали ситовой анализатор Retsch AS 200 с функцией мокрого рассева. Полученные порошки дисперсностью в различных диапазонах (0-15, 15-35, 20-32, 20-50 мкм и др.) были использованы для получения микрошариков по стандартной процедуре путем оплавления стеклопорошка в потоке плазмы на электродуговом плазматроне мощностью 25 кВт.

На фигуре 2 в качестве примера приведена фотография микрошариков дисперсностью 20-32 мкм из стекла состава Y₂O₃ 21; Al₂O₃ 21; SiO₂ 68 с контрольной шкалой: а - проходящий; б - отраженный свет. Каждое деление объект-микрометра 10 мкм. В результате проведения варок стекол по режимам, аналогичным изображенным на фигуре 1, и исследования полученных стекол, порошков и микрошариков нами установлено, что за счет применения высоких температур варки (до 1650°С) и использования метода интенсивного охлаждения расплава, стекло без примесей кристаллической фазы может быть получено в области составов от 17 до 22% Y₂O₃. При этом установлено, что между содержанием Y₂O₃ и Al₂O₃ должно соблюдаться соотношение: содержание Y₂O₃ не должно превышать содержание Al₂O₃. Данные заключения иллюстрируются примерами. Все приведенные ниже примеры базируются на одинаковой технологии получения, которая отличается от состава к составу лишь длительностью и температурой варки.

Пример 1. В качестве реактивов использовали оксиды иттрия и кремния, а также Al(ОН)₃ квалификации о.с.ч. и составляли шихту в расчете на получение стекла состава 18Y₂O₃-18Al₂O₃-64SiO₂. Компоненты шихты взвешивали на весах с точностью не хуже ±0,001 г. Варку стекла производили при температуре 1630°С в электрической печи в тигле из дисперсно-упрочненной платины марки ДУПС-СМ в течение 2 ч. Выработка осуществлялась прокаткой расплава через металлические валки из жаропрочной стали, вращающиеся навстречу друг к другу с угловой скоростью 1200 об/мин. Помол полученных пластинок стекла (чипов) производился в шаровой мельнице в течение 40 мин. После классификации на ситовом анализаторе Retsch AS 200 с функцией мокрого рассева полученный стеклопорошок фракции 20-35 мкм был использован для получения микрошариков по стандартной процедуре путем оплавления в потоке плазмы на электродуговом плазматроне мощностью 25 кВт. В стекле данного состава не обнаружено признаков кристаллизации в процессе выработки и из него получены микрошарики, не содержащие инородных включений.

Пример 2. Варку стекла, его выработку и измельчение осуществляли по аналогии с примером 1. Шихту составляли в расчете на получение стекла состава 24Y₂O₃-24Al₂O₃-52SiO₂. Варку стекла производили при температуре 1650°С в течение 6 ч. Выработка осуществлялась прокаткой расплава через металлические валки из жаропрочной стали, вращающиеся навстречу друг к другу с угловой скоростью 1500 об/мин. Для данного состава с 24% Y₂O₃ доля кристаллической фазы в стекле по данным рентгенофазового анализа и оптической микроскопии составила более 20%. Типичная фотография микрошариков, полученных из стекла, содержащего кристаллическую фазу, представлена на фигуре 3, а его рентгенограмма - на фигуре 4. Из фигур 3 и 4 следует, что содержание кристаллической фазы сопоставимо с содержанием стекловидной фазы. Из фигуры 3 также видно, что данная фракция частиц содержит как сферические частицы, так и частицы с неровными краями поверхности, непригодные для использования.

Пример 3. Варку стекла, его выработку и измельчение осуществляли по аналогии с примером 1. Шихту составляли в расчете на получение стекла состава 18Y₂O₃-16Al₂O₃-66SiO₂. Варку стекла производили при температуре 1650°С в течение 5 ч. Выработка не производилась из-за отсутствия расплава и непровара шихты.

Пример 4. Варку стекла, его выработку и измельчение осуществляли по аналогии с примером 1. Шихту составляли в расчете на получение стекла состава 23Y₂O₃-24Al₂O₃-53SiO₂. Варку стекла производили при температуре 1650°С в течение 4 ч. Выработка осуществлялась прокаткой расплава через металлические валки из жаропрочной стали, вращающиеся навстречу друг к другу с угловой скоростью 1500 об/мин.

Для получения микрошариков правильной сферической формы необходимо однородное распределение Y₂O₃, а значит, получение стекла без кристаллических включений. При содержании Y₂O₃ 23% в стеклошариках присутствовали кристаллические включения в количестве не менее 5% по данным оптической микроскопии, обусловленные использованием частично закристаллизованного при выработке стекла. Рентгенофазовый анализ порошка данного стекла (фигура 5) показал наличие двух брэгговских отражений (d=3,340 и 2,983 Å), что позволяет предположить выделение в объеме стекла небольшого количества SiO₂ в форме существенно искаженного кварца. Полностью отделить закристаллизованные фрагменты выработанного стекла от рентгеноаморфных не представляется возможным из-за близости их размеров и плотности (фигура 6).

Пример 5. Варку стекла, его выработку и измельчение осуществляли по аналогии с примером 1. Шихту составляли в расчете на получение стекла состава 20Y₂O₃-20Al₂O₃-60SiO₂. Варку стекла производили при температуре 1640°С в течение 4 ч. Выработка осуществлялась прокаткой расплава через металлические валки из жаропрочной стали, вращающиеся навстречу друг к другу с угловой скоростью 1300 об/мин. В стекле данного состава не обнаружено признаков кристаллизации в процессе выработки и из него получены микрошарики, не содержащие инородных включений и аналогичные изображенным на фигуре 2.

Пример 6. Варку стекла, его выработку и измельчение осуществляли по аналогии с примером 1. Шихту составляли в расчете на получение стекла состава 21Y₂O₃-18Al₂O₃-61SiO₂. Варку стекла производили при температуре 1650°С в течение 6 ч. Выработка не производилась из-за отсутствия расплава и непровара шихты.

Пример 7. Варку стекла, его выработку и измельчение осуществляли по аналогии с примером 1. Шихту составляли в расчете на получение стекла состава 22Y₂O₃-22Al₂O₃-56SiO₂. Варку стекла производили при температуре 1650°С в течение 4 ч. Выработка осуществлялась прокаткой расплава через металлические валки из жаропрочной стали, вращающиеся навстречу друг к другу с угловой скоростью 1400 об/мин. В данном стекле не обнаружено признаков кристаллизации в процессе выработки. Характерная фотография микрошариков идеальной сферической формы в отсутствие каких-либо частиц неправильной формы приведена на фигуре 7.

Эффективность лечебного действия микрошариков возрастает при увеличении количества атомов иттрия в препарате, однако количество вводимого в организм пациента препарата следует минимизировать. Поэтому важной задачей является повышение содержания Y₂O₃ в микрошариках и соответственно увеличение эффективности готового препарата и снижение его стоимости.

В данном стекле состава 22Y₂O₃-22Al₂O₃-56SiO₂ содержание Y₂O₃ увеличено по сравнению с содержанием Y₂O₃ 17% в стекле, соответствующем взятому из патента [5] и принятому за прототип, в 1,3 раза. Это приводит к увеличению удельной активности вещества микрошариков в 1,3 раза, поскольку удельная активность определяется условиями реакторного облучения (которые не изменяются от партии к партии) и содержанием иттрия. Указанное увеличение содержания оксида иттрия в микрошариках позволяет сократить объем вводимого в организм человека препарата до 30%, либо позволяет существенно увеличить длительность транспортировки препарата от момента извлечения из реактора до пациента. Типичная лечебная доза микрошариков состава, взятого за прототип, составляет 100 мг. Аналогичная доза микрошариков состава 22Y₂O₃-22Al₂O₃-56SiO₂ позволяет увеличить на 10-15 ч длительность поставки препарата из атомного реактора в клинику.

По указанным причинам нецелесообразно снижение содержания Y₂O₃ до ниже 17%. Кроме того, уменьшение содержания Y₂O₃ приводит к увеличению доли SiO₂ и, следовательно, к повышению как вязкости расплава, так и продолжительности выдержки расплава при повышенных температурах для его гомогенизации. Поэтому область составов 17-22 мол.% Y₂O₃ можно рассматривать как оптимальную для использования микрошариков для радиотерапии.

Пример 8. Использование микрошариков в медицинских целях требует повышенной чистоты как исходных реактивов (больше чем 99.9%), так и готового препарата. В процессе помола стекла возможно его загрязнение материалом мелющих тел (в нашем случае Al₂O₃). Загрязнение стеклопорошка оксидом алюминия приводит к наличию не оплавившихся частичек Al₂O₃ с неровными краями в готовом препарате (фигура 8). Идентификация частиц Al₂O₃ была осуществлена петрографическим методом с применением оптического микроскопа МИН-8. Частицы Al₂O₃, размеры которых совпадают с размеров микрошариков, трудно отделить от микрошариков из YAS стекла классификацией с помощью ситового анализатора. Режимы помола выбирали таким образом, чтобы минимизировать количество намола. Установлено, что помол стекла состава 22Y₂O₃-22Al₂O₃-56SiO₂, выработанного в виде чипов, до заданной удельной поверхности требовал примерно в три раза меньше времени, чем помол отливки стекла, полученной прессованием. Вследствие этого помол стекла из чипов оказывается существенно менее энергоемким (в 2-3 раза) и, кроме того, более эффективным по сравнению с помолом отливки, поскольку в полученном стеклопорошке резко (в шесть раз) снижено количество намола и пылевидной фракции с размером частиц менее ~5 мкм. Экспериментально установлено, что наиболее близким к оптимальному для получения микрошариков размером 20-35 мкм является помол длительностью 40 мин стеклянного чипа.

Пример 9. Варку стекла, его выработку и измельчение осуществляли по аналогии с примером 1. Шихту составляли в расчете на получение стекла состава 20Y₂O₃-20Al₂O₃-60SiO₂. Варку стекла производили при температуре 1580°С в течение 4 ч. Выработка не производилась из-за отсутствия расплава и непровара шихты.

Пример 10. Варку стекла, его выработку и измельчение осуществляли по аналогии с примером 1. Шихту составляли в расчете на получение стекла состава 18Y₂O₃-18Al₂O₃-64SiO₂. Варку стекла производили при температуре 1630°С в течение 2 ч. Выработка осуществлялась прокаткой расплава через металлические валки из жаропрочной стали, вращающиеся навстречу друг к другу с угловой скоростью 1000 об/мин. В связи с уменьшением скорости вращения валков в процессе выработки стекло кристаллизовалось.

Пример 11. Варку стекла, его выработку и измельчение осуществляли по аналогии с примером 1. Шихту составляли в расчете на получение стекла состава 17Y₂O₃-19Al₂O₃-64SiO₂. Варку стекла производили при температуре 1630°С в течение 2 ч. Выработка осуществлялась прессованием. В данном стекле не обнаружено признаков кристаллизации в процессе выработки. В результате помола отливки стекла, полученной прессованием, в стеклопорошке резко выросло количество намола (в шесть раз) и пылевидной фракции с размером частиц ~5 мкм, по сравнению с помолом стекла, выработанного в виде чипов.

Источники информации

1. К.Kossert, Н.Schrader. // Activity standardization by liquid scintillation counting and half-life measurement of ⁹⁰Y. - Appl. Radiat. Isot. - 2004 - 60, 741-749.

2. James S. Welsh. // Beta radiation - The Oncologist - 2006 - 11, 181-183.

3. R.V.P. Mantravadi, D.G. Spignos, W.S. Tan, EX. Felix. // Radiology - 142 (1982) 783.

4. S. Ho et al. // Clinical evaluation of the partition model for estimating radiation doses from yttrium - 90 microspheres in the treatment of hepatic cancer. - European Journal of Nuclear Medicine - 1997 - V.24 - №3.

5. D.E.Day, G.J.Ehrhardt. // Microspheres for radiation therapy. - U.S. Patent 5302369.

Настоящее изобретение относится к области медицины, в частности к микрошарикам размером 5-100 мкм для радиотерапии, полученным на основе алюмосиликатных стекол, содержащих повышенное количество Y₂O₃. Техническим результатом изобретения является получение изделий, не содержащих продуктов кристаллизации стекла и инородных включений. Микрошарики из иттрий-алюмосиликатного стекла для радиотерапии диаметром от 5 до 100 мкм включают Y₂O₃, Аl₂О₃ и SiO₂ при следующем соотношении компонентов, мол.%: Y₂O₃ 17-22; Аl₂О₃ 19-25; SiO₂ 53-64. 2 н.п. ф-лы, 11 пр., 8 ил.

1. Микрошарики из иттрий-алюмосиликатного стекла для радиотерапии диаметром от 5 до 100 мкм, отличающиеся тем, что в их составе содержание Y₂O₃ составляет от 17 до 22 мол.% при следующих соотношениях компонентов, мол.%: Y₂O₃ - 17-22; Аl₂O₃ - 19-25; SiO₂ - 53-64, причем содержание Y₂O₃ (в мол.%) не должно превышать содержание Аl₂O₃ (в мол.%).

2. Способ получения микрошариков из иттрий-алюмосиликатного стекла, включающий варку стекла из реактивов Y₂O₃, Аl(ОН)₃ и SiO₂, при повышенной температуре в электрической печи в и выработку стекла, отличающийся тем, что варку стекла проводят при температуре 1600-1650°С в тигле из дисперсно-упрочненной платины, а выработку стекла осуществляют прокаткой расплава через охлаждаемые изнутри проточной водой металлические валки из жаропрочной стали, вращающиеся навстречу друг к другу с угловой скоростью 1200-1500 об/мин.