ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА Российский патент 2012 года по МПК C07D401/12 C07D215/22 C07D403/12 C07D417/12 C07D413/12 A61K31/4709 A61P35/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Настоящее изобретение относится к производным хинолина формулы I или к его фармацевтически приемлемым солям, где X¹ представляет собой O; p представляет собой 0, 1 или 2; каждая группа R₁, которая может быть одинаковой или разной и которая может быть расположена только в положениях 6- и/или 7-хинолинового кольца, выбрана из галогена, циано, карбокси, (1-6С)алкоксикарбонила, карбамоила, (1-6С)алкокси, N-(1-6С)алкилкарбамоила, N,N-ди-[(1-6С)алкил]карбамоила, или из группы формулы: Q¹-X²-, где X² представляет собой СО и Q¹ представляет собой пирролидин, q представляет собой 0 или 1; R² представляет собой (1-6С)алкокси; R³ представляет собой водород или (1-6С)алкил; R⁴ представляет собой водород; R⁵ представляет собой водород, метил, этил, пропил, аллил, 2-пропинил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 3-фторпропил, 3,3-дифторпропил, 3,3,3-трифторпропил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, цианометил, 2-цианоэтил или 3-цианопропил. Кольцо А представляет собой 5-членное моноциклическое гетероарильное кольцо с вплоть до тремя кольцевыми гетероатомами, выбранными из кислорода, азота и серы; r представляет собой 0, 1 или 2; и каждая группа R⁶, которая может быть одинаковой или разной, выбрана из амино, (1-6С)алкила, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино, или из группы формулы: -X⁶-R¹⁵, где X⁶ представляет собой простую связь и R¹⁵ представляет собой (1-6С)алкокси-(1-6С)алкил, ди-[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкил, или из группы формулы: -Х⁷-Q³, где X⁷ представляет собой C(R¹⁷)₂N(R¹⁷), где каждый R¹⁷ представляет собой водород и Q³ представляет собой (3-8С)циклоалкил, и где любая CH₂ группа в пределах R⁶ группы необязательно несет на каждой указанной группе гидрокси группу. Также изобретение относится к способам получения соединения формулы I, к фармацевтической композиции на основе соединения формулы I, применению соединения формулы I и комбинации на основе соединения формулы I и дополнительного противоопухолевого средства. Технический результат: получены новые производные хинолина, полезные при лечении диабетической ретинопатии и нарушений пролиферации клеток. 7 н. и 8 з.п. ф-лы, 6 табл., 32 пр.

1. Производное хинолина формулы I

где X¹ представляет собой О;
p представляет собой 0, 1 или 2;
каждая группа R¹, которая может быть одинаковой или разной и которая может быть расположена только в положениях 6- и/или 7-хинолинового кольца, выбрана из галогена, циано, карбокси, (1-6С)алкоксикарбонила, карбамоила, (1-6С)алкокси, N-(1-6С)алкилкарбамоила, N,N-ди-[(1-6С)алкил] карбамоила, или из группы формулы:
Q¹-X²-,
где X² представляет собой СО и Q¹ представляет собой пирролидин,
q представляет собой 0 или 1;
R² представляет собой (1-6С)алкокси;
R³ представляет собой водород или (1-6С)алкил;
R⁴ представляет собой водород;
R⁵ представляет собой водород, метил, этил, пропил, аллил, 2-пропинил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 3-фторпропил, 3,3-дифторпропил, 3,3,3-трифторпропил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, цианометил, 2-цианоэтил или 3-цианопропил,
кольцо А представляет собой 5-членное моноциклическое гетероарильное кольцо с вплоть до трех кольцевых гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы;
r представляет собой 0, 1 или 2; и
каждая группа R⁶, которая может быть одинаковой или разной, выбрана из амино, (1-6С)алкила, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино или из группы формулы:
-Х⁶-R¹⁵,
где X⁶ представляет собой простую связь и R¹⁵ представляет собой (1-6С)алкокси-(1-6С)алкил, ди-[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкил, или из группы формулы:
-Х⁷-Q³,
где X⁷ представляет собой C(R¹⁷)₂N(R¹⁷), где каждый R¹⁷ представляет собой водород и Q³ представляет собой (3-8С)циклоалкил,
и где любая CH₂ группа в пределах R⁶ группы необязательно несет на каждой указанной группе гидрокси группу;
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Производное хинолина формулы I по п.1, в котором:
X¹ представляет собой О;
p представляет собой 0 или p представляет собой 1 или 2 и R¹ группы расположены в 6-м и/или 7-м положениях и выбраны из фтора, циано, карбамоила, метоксикарбонила, метокси, этокси, N-метилкарбамоила и N,N-диметилкарбамоила,
q представляет собой 1 и R² группа, которая расположена во 2-м положении (относительно C(R³)R⁴) группы), представляет собой метокси группу;
каждая из R³ и R⁴ представляет собой водород;
R⁵ представляет собой водород;
кольцо А представляет собой 2-оксазолил, 3-изоксазолил, 5-изоксазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 2-тиазолил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил и 1,3,4-оксадиазол-5-ил; и
r представляет собой 1 или 2 и каждая R⁶ группа, которая присутствует, выбрана из метила, этила, пропила и изопропила;
или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Производное хинолина формулы I по п.1, выбранное из:
N-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2-метокси-4-хинолин-4-илоксифенил)ацетамида,
N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[4-(6-фторхинолин-4-илокси)-2-метоксифенил]ацетамида,
N-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[4-(6-фторхинолин-4-илокси)-2-метоксифенил]ацетамида,
N-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[4-(7-фторхинолин-4-илокси)-2-метоксифенил]ацетамида,
N-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-2-{2-метокси-4-[6-метокси-7-(N-метилкарбамоил)хинолин-4-илокси]фенил}ацетамида,
N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[2-метокси-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил]ацетамида,
N-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[2-метокси-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил]ацетамида,
N-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[2-метокси-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил]ацетамида,
N-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-2-метоксифенил]ацетамида,
N-(4-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-2-метоксифенил]ацетамида,
N-(4-этил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-2-метоксифенил]ацетамида,
N-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[2-метокси-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил]ацетамида,
N-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(6-фторхинолин-4-илокси)-2-метоксифенил]ацетамида,
N-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(6-фторхинолин-4-илокси)-2-метоксифенил]ацетамида,
N-(4-метилизоксазол-3-ил)-2-[2-метокси-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил]ацетамида,
N-(4,5-диметилизоксазол-3-ил)-2-(2-метокси-4-хинолин-4-илоксифенил)ацетамида,
N-(4,5-диметилизоксазол-3-ил)-2-[2-метокси-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил]ацетамида,
N-(4,5-диметилизоксазол-3-ил)-2-{2-метокси-4-[7-метокси-6-(N-метилкарбамоил)хинолин-4-илокси]фенил}ацетамида,
N-(4,5-диметилизоксазол-3-ил)-2-[4-(6-фторхинолин-4-илокси)-2-метоксифенил]ацетамида,
N-(4-метилтиазол-2-ил)-2-[2-метокси-4-(6-фторхинолин-4-илокси)фенил]ацетамид и
N-(4-метилтиазол-2-ил)-2-{2-метокси-4-[6-метокси-7-(N-метилкарбамоил)хинолин-4-илокси]фенил}ацетамида;
или его фармацевтически приемлемой соли.

4. Способ получения производного хинолина формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, определенных в п.1, включающий взаимодействие хинолина формулы II

где L представляет собой вытесняемую группу и p и R¹ имеют любые значения, указанные в п.1, за исключением того, что любая функциональная группа, при необходимости, защищена, с фенилацетамидом формулы III

где X¹, q, R², R³, R⁴, R⁵, кольцо А, r и R⁶ имеют любые значения, указанные в п.1, за исключением того, что любая функциональная группа, при необходимости, защищена, затем любую имеющуюся защитную группу удаляют, после чего, если необходимо, образуют фармацевтически приемлемую соль производного хинолина формулы I.

5. Способ получения производного хинолина формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, определенных в п.1, включающий сочетание хинолина формулы VII

или его реакционноспособного производного, в котором p, R¹, X¹, q, R², R³ и R⁴ имеют любые значения, указанные в п.1, за исключением того, что любая функциональная группа, при необходимости, защищена, с амином формулы VI

где R⁵, кольцо А, r и R⁶ имеют любые значения, указанные в п.1, за исключением того, что любая функциональная группа, при необходимости, защищена, затем любую имеющуюся защитную группу удаляют, после чего, если необходимо, образуют фармацевтически приемлемую соль производного хинолина формулы I.

6. Способ получения тех соединений формулы I, в которых R представляет собой карбоксигруппу, включающий расщепление соединения формулы I, в котором R¹ представляет собой (1-6С)алкоксикарбонильную группу; после чего, если необходимо, образуют фармацевтически приемлемую соль производного хинолина формулы I.

7. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении PDGFR тирозинкиназы, содержащая производное хинолина формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, определенные в п.1, в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

8. Применение производного хинолина формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, определенных в п.1, для приготовления лекарственного средства для использования при лечении диабетической ретинопатии.

9. Комбинация, пригодная для применения для лечения нарушений пролиферации клеток, которая содержит производное хинолина формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, определенные в п.1, и дополнительное противоопухолевое средство.

10. Производное хинолина формулы I по п.1, которое представляет собой 2-{4-[(6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси]фенил}-N-[1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)]ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль.

11. Производное хинолина формулы I по п.1, которое представляет собой 2-{4-[(6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси]фенил}-N-(5-этил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль.

12. Производное хинолина формулы I по п.1, которое представляет собой 2-{4-[(6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси]фенил}-N-(5-этил-1,2-оксазол-3-ил)-ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль.

13. Производное хинолина формулы I по п.1, которое представляет собой 4-(4-{2-[(5-этил-1,2-оксазол-3-ил)амино-2-оксоэтил}фенокси)-7-метоксихинолин-6-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

14. Производное хинолина формулы I по п.1, которое представляет собой 4-(4-{2-[(5-этил-1,2-оксазол-3-ил)амино-2-оксоэтил}-3-метоксифенокси)-7-метокси-N-метилхинолин-6-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

15. Производное хинолина формулы I по п.1, которое представляет собой 4-(4-{2-[(5-этил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-3-метоксифенокси)-N-метилхинолин-7-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.