СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3',4',5,6-ТЕТРАГИДРО-1Н-СПИРО[ПИРИДИН-4,5'-ТИЕНО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ] Российский патент 2012 года по МПК C07D495/12 

Изобретение относится к способу получения нового класса соединений - 3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидинов] с общей структурной формулой 1-4:

1 R-Me X=CO₂Me Ar=Ph

2 R=Et X=CO₂Me Ar=Ph

3 R=Et X=CO₂Me Ar=С₆Н₄-p-Cl

4 R=Et Х=CO₂Me Ar=С₆Н₄-о-ОМе

Синтез 3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидинов] в литературе не описан.

Техническим результатом, на решение которого направлено изобретение, является получение нового класса соединений - 3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидинов], которые могут представлять интерес в качестве антагонистов человеческих рецепторов, ответственных за связывание с вирусом СПИДа, т.е. в качестве анти-ВИЧ-агентов (C.P.Dorn, P.E.Finke, B.Oates, R.J.Budhu and autres. Antagonist of the Human CCR5 Receptor as Anti-HIV-1 Agents. Part 1: Discovery and Initiale Structure-Activity Relationships for 1-Amino-2-phenyl-4-(piperidin-1-yl)butanes. Bioorganic and Medical Chemistry. 2001, №11, 259-264).

Технический результат достигается тем, что способ получения производных 3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидинов] с общей структурной формулой:

1 R=Me Х=CO₂Me Ar=Ph

2 R=Et X=CO₂Me Ar=Ph

3 R=Et X=CO₂Me Ar=С₆Н₄-р-Cl

4 R=Et Х=CO₂Me Ar=С₆Н₄-о-ОМе

заключается в том, что 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-оны с общей структурной формулой:

выдерживают в ацетонитриле с тремя молями диметил ацетилендикарбоксилата при кипении растворителя в течение 2-5 дней, по окончании реакции растворитель упаривают, полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюент - смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:3.

Таким образом предложенный способ позволяет в один этап из 7-метил-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она, 7-этил-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она, 7-этил-3-(4-хлорфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3:4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она и 7-этил-3-(2-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она получить производные 3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидинов].

Способ осуществляется следующим образом. К раствору 1 ммоля 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она в 20 мл ацетонитрила добавляют 3,0 ммоля диметил ацетилендикарбоксилата. Реакционную массу выдерживают при кипении растворителя. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на сорбфиле, элюент - этилацетат-гексан, 1:1. Время реакции составляет от 2-х до 5 дней. По окончании реакции растворитель упаривают, остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюент - смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:3. Получают 3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидины] 1-4 в виде белых кристаллических веществ.

Таким образом, 3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидины] получают из тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-онов при взаимодействии с избытком диметил ацетилендикарбоксилата в один этап в кипящем ацетонитриле:

1 R=Me X=CO₂Me Ar=Ph

2 R=Et X=CO₂Me Ar=Ph

3 R=Et X=CO₂Me Ar=C₆H₄-p-Cl

4 R=Et X=CO₂Me Ar=C₆H₄-o-OMe

Выходы 3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидинов] 1-4 колеблются от 11 до 46% и зависят от строения заместителей у атома азота в тетрагидропиридиновом и арильном фрагментах в исходных тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-онах.

Строение полученных соединений подтверждено методами масс-спектрометрии, ИК-спектроскопии и спектроскопии ПМР.

Пример №1

К раствору 0,30 г (1,0 ммоль) 7-метил-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она в 20 мл ацетонитрила прибавляют 0,43 г (3,0 ммоль) диметил ацетилендикарбоксилата, далее кипятят 2 дня. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на сорбфиле, элюент - этилацетат-гексан, 1:1. По окончании реакции растворитель упаривают, остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюент - смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:3. Получают 0,11 г соединения 1 в виде белого кристаллического вещества.

Диметил 1-метил-6'-метилен-4'-оксо-3'-фенил-3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидин]-2,3-дикарбоксилат (1): выход 25%, белые кристаллы с т.пл. 216-218°C, R_f 0.65 (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:1), ИК-спектр (в KBr): 1671, 1696, 1624 см^-1. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ=1.89 (дт, 1H, J=3.6, J=13.3 Гц, 5-H), 2.35 (ддд, 1H, J=4.2, J=11.7, J=13.3 Гц, 5-H), 2.91 (с, 3H, N-СН₃), 3.16 (дт, 1H, J=4.2, J=12.6 Гц, 6-H), 3.46 (ддд, 1H, J=3.6, J=11.7, J=12.6 Гц, 6-H), 3.51 (с, 3H, ОСН₃), 3.85 (с, 3H, ОСН₃), 5.24 (д, 1H, J=1.6 Гц, =CH₂), 5.30 (д, 1H, J=1.6 Гц, =CH₂), 7.32 (д, 2H, J=8.2 Гц, C₆H₅), 7.43 (т, 1H, J=8.2 Гц, C₆H₅), 7.48 (т, 2H, J=8.2 Гц, C₆H₅), 8.02 (с, 1H, 2'-H). Масс-спектр, m/z: 439 (М⁺). C₂₂H₂₁N₃O₅S. Вычислено: N 9.56%, найдено: N 9.54%.

Пример №2

К раствору 0,31 г (1,0 ммоль) 7-этил-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она в 20 мл ацетонитрила прибавляют 0,43 г (3,0 ммоль) диметил ацетилендикарбоксилата, далее кипятят 2 дня. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на сорбфиле, элюент - этилацетат-гексан, 1:1. По окончании реакции растворитель упаривают, остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюент - смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:3. Получают 0,08 г соединения 2 в виде белого кристаллического вещества.

Диметил 1-этил-6'-метилен-4'-оксо-3'-фенил-3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидин]-2,3-дикарбоксилат(2): выход 18%, белые кристаллы с т.пл. 163-164°C, R_f 0.56 (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:1), ИК-спектр (в KBr): 1747, 1678 см^-1. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ=1.18 (т, 3H, J=7.1 Гц, N-CH₂ CH ₃), 1.89 (тд, 1H, J=3.3, J=13.1 Гц, 5-H), 2.32 (ддд, 1H, J=4.2, J=11.6, J=13.1 Гц, 5-H), 3.10-3.22 (м, 3H, N-CH ₂CH₃, 6-H), 3.48-3.55 (м, 4H, 6-H, OCH₃), 3.79 (с, 3H, ОСН₃), 5.16 (д, 1H, J=1.4 Гц, =CH₂), 5.24 (д, 1H, J=1.4 Гц, =CH₂), 7.31 (д, 2H, J=8.1 Гц, C₆H₅), 7.40-7.49 (м, 3H, C₆H₅), 8.01 (с, 1H, 2'-H). Масс-спектр, m/z: 453 (М⁺). C₂₃H₂₃N₃O₅S. Вычислено: N 9.27%, найдено: N 9.25%.

Пример №3

К раствору 0,35 г (1,0 ммоль) 7-этил-3-(4-хлорфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она в 20 мл ацетонитрила прибавляют 0,43 г (3,0 ммоль) диметил ацетилендикарбоксилата, далее кипятят 3 дня. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на сорбфиле, элюент - этилацетат-гексан, 1:1. По окончании реакции растворитель упаривают, остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюент - смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:3. Получают 0,21 г соединения 3 в виде белого кристаллического вещества.

Диметил 1-этил-6'-метилен-4'-оксо-3'-(4-хлорфенил)-3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидин]-2,3-дикарбоксилат (3): выход 43%, белые кристаллы с т.пл. 172-174°C, R_f 0.44 (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:1), ИК-спектр (в KBr): 1745, 1679, 1572 см^-1. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ=1.19 (т, 3H, J=7.1 Гц, N-СН₂ СН ₃), 1.88 (тд, 1H, J=3.5, J=13.2 Гц, 5-H), 2.29 (ддд, 1H, J=4.4, J=11.9, J=13.2 Гц, 5-H), 3.12-3.23 (м, 3H, N-CH ₂CH₃, 6-H), 3.48-3.55 (м, 4H, 6-H, ОСН₃), 3.86 (с, 3H, ОСН₃), 5.23 (д, 1H, J=1.8 Гц, =СН₂), 5.31 (д, 1H, J=1.8 Гц, =СН₂), 7.27 (д, 2H, J=8.7 Гц, C₆H₄-Cl), 7.45 (д, 2H, J=8.7 Гц, С₆Н₄-Cl), 7.98 (с, 1H, 2'-H). Масс-спектр, m/z: 487 (M⁺). C₂₃H₂₂ClN₃O₅S. Вычислено: N 8.61%, найдено: N 8.59%.

Пример №4

К раствору 0,34 г (1,0 ммоль) 7-этил-3-(2-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она в 20 мл ацетонитрила прибавляют 0,43 г (3,0 ммоль) диметил ацетилендикарбоксилата, далее кипятят 5 дней. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на сорбфиле, элюент - этилацетат-гексан, 1:1. По окончании реакции растворитель упаривают, остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюент - смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:3. Получают 0,22 г соединения 4 в виде белого кристаллического вещества.

Диметил 1-этил-6'-метилен-4'-оксо-3'-(2-метоксифенил)-3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидин]-2,3-дикарбоксилат (4): выход 46%, белые кристаллы с т.пл. 177-179°C, R_f 0.67 (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:1), ИК-спектр (в KBr): 1737, 1685, 1678 см^-1. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ=1.18 (т, 3H, J=6.9 Гц, N-CH₂ CH ₃), 1.88 (тд, 1H, J=3.1, J=13.1 Гц, 5-H), 2.30 (ддд, 1H, J=4.3, J=12.5, J=13.1 Гц, 5-H), 3.11-3.19 (м, 3H, N-CH ₂CH₃, 6-H), 3.48-3.54 (м, 4H, 6-H, ОСН₃), 3.78 (с, 3H, С₆Н₄-ОСН ₃), 3.85 (с, 3H, ОСН₃), 5.22 (д, 1H, J=1.4 Гц, =СН₂), 5.31 (д, 1H, J=1.4 Гц, =СН₂), 7.00-7.04 (м, 2H, C ₆ H ₄-ОСН₃), 7.21-7.26 (м, 1H, С ₆ Н ₄-ОСН₃), 7.40 (дт, 1H, J=2.1, J=8.3 Гц, C ₆ H ₄-ОСН₃), 7.88 (с, 1H, 2'-H). Масс-спектр, m/z: 483 (М⁺). C₂₄H₂₅N₃O₆S. Вычислено: N 8.69%, найдено: N 8.65%.

Изобретение относится к способу получения производных 3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидинов] с общей структурной формулой:

1. R=Me X=CO₂Me Ar=Ph.

2. R=Et X=CO₂Me Ar=Ph.

3. R=Et X=CO₂Me Ar=C₆H₄-р-Cl.

4. R=Et X=CO₂Me Ar=C₆H₄-о-Оме, который заключается в том, что 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-оны с общей структурной формулой:

где R и Ar имеют указанное значение, выдерживают в ацетонитриле с тремя молями диметил ацетилендикарбоксилата при кипении растворителя в течение 2-5 дней, по окончании реакции растворитель упаривают, полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюент - смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:3. Технический результат - разработан способ получения новых соединений, которые могут найти применение в медицине. 4 пр.

Способ получения производных 3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидинов] с общей структурной формулой 1-4:

1 R=Me, X=CO₂Me, Ar=Ph;
2 R=Et, X=CO₂Me, Ar=Ph;
3 R=Et, X=CO₂Me, Ar=C₆H₄-p-Cl;
4 R=Et, X=CO₂Me, Ar=C₆H₄-o-OMe,
заключается в том, что производные 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-оны с общей структурной формулой:

где R и Ar имеют указанное значение, выдерживают в ацетонитриле с тремя молями диметил ацетилендикарбоксилата при кипении растворителя в течение 2-5 дней, по окончании реакции растворитель упаривают, полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюент - смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:3.