СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАНОРАЗМЕРНЫХ ПОРОШКОВ ГИДРОКСИАПАТИТА Российский патент 2012 года по МПК C01B25/32 B82B1/00 B82Y40/00 

Изобретение относится к способам получения наноразмерных высокочистых порошков гидроксиапатита (ГАП), который может быть использован для производства сорбентов, медицинских материалов, например, стимулирующих восстановление дефектов костной ткани, для формирования зубных пломб, зубных паст.

Получение строго стехиометрического гидроксиапатита формулы Са₁₀(РО₄)₆(ОН)₂ является трудной синтетической задачей. Часто синтез ГАП сопровождается образованием других фосфатов кальция: СаНРО₄·2Н₂О (брушит), Са₄Н(РО₄)₃·5H₂O (октакальцийфосфат) и Са₃(РО₄)₂ (трикальцийфосфат). В качестве примеси из-за поглощения углекислого газа атмосферы может образовываться также карбонат кальция или карбонатапатит переменного состава Са₅(РО₄)₃(ОН)_х(СО₃)_у. В таких случаях целевой продукт является смесью двух или нескольких фаз, что нежелательно в случае медицинского применения ГАП. Требования к ГАП медицинского назначения высоки и по примесной чистоте (они аналогичны требованиям, предъявляемым к особо чистым химическим веществам).

Известен способ получения гидроксиапатита [Орловский В.П., Ежова Ж.А., Родичева Г.В., Коваль Е.М., Суханова Г.Е., Тезикова Л.А. Изучение условий образования гидроксиапатита в системе CaCl₂-(NH₄)₂HPO₄-NH₄OH-H₂O (25°С) // Журн. неорг. химии. 1992. Т.37, №4. С.881] при взаимодействии дихлорида кальция, гидроортофосфата аммония и водного раствора аммиака при 25°С по реакции:

10CaCl₂+6(NH₄)₂HPO₄+8NH₄OH=Са₁₀(PO₄)₆(ОН)₂+20NH₄Cl+6H₂O.

Недостатком данного способа является многостадийность, включающая многократное нагревание и охлаждение полученного осадка с маточным раствором, и, как следствие, длительность процесса.

Известен способ получения гидроксиапатита из водных растворов [Руководство по неорганическому синтезу / Под ред. Г.Брауэра. Пер. с нем. - М.: Мир. - 1985. - Т.2. - С.572] с использованием Ca(NO₃)₂ в качестве источника кальция и основанный на реакции:

10Ca(NO₃)₂+6(NH₄)2HPO₄+8NH₄OH=Са₁₀(PO₄)₆(ОН)₂+20NH₄NO₃+6H₂O.

Недостатками данного способа являются длительность процесса (стадия фильтрации) и необходимость очистки получаемого продукта от NH₄NO₃.

Известен способ получения гидроксиапатита путем смешивания растворов фосфорной кислоты H₃PO₄ и гидроксида кальция Са(ОН)₂ в двухступенчатом реакторе [Патент США №4324772, опубл. 13.04.1982]. Суспензия гидроксида кальция в воде и раствор фосфорной кислоты непрерывно подаются на первую ступень двухступенчатого реактора. Исходные продукты реагируют на первой стадии при рН от 9,5 до 11. Реакция затем продолжается на второй ступени реактора при активном перемешивании и непрерывном введении дополнительного водного раствора фосфорной кислоты в количестве, достаточном для того, чтобы поддерживать рН на второй ступени в пределах от 7 до 7,4.

Недостатком данного способа является необходимость постоянного и жесткого контроля скорости потоков реагентов, эффективности перемешивания и значения рН в реакционной массе, поскольку даже незначительное отклонение от заданных параметров ведет к получению фосфатов кальция, не отвечающих химической формуле гидроксиапатита. При высоких концентрациях исходных веществ (30% Са(ОН)₂ и 80% H₃PO₄) и высоких скоростях их подачи в реактор (31,3 кг/час Са(ОН)₂ и 70,8 кг/час H₃PO₄) вероятность отклонения от технологических параметров, указанных в патенте, весьма велика.

Известен также способ получения гидроксиапатита [Патент Японии №2180708, опубл. 13.07.1990 г.]. Согласно предлагаемому способу раствор гидрооксида кальция и разбавленный раствор фосфорной кислоты смешивают, выдерживая при этом атомное отношение кальция к фосфору в пределах 1,5-1,9, реакционную массу тщательно перемешивают и нагревают с момента начала смешения в течение всей реакции при температуре 30-100°С, которая проходит с медленной скоростью для осаждения кристаллического ГАП (время осаждения 2-5 часов). Осажденный ГАП промывают, отфильтровывают и сушат.

Преимуществом данного способа является возможность получения высокочистого гидроксиапатита без примесей других соединений кальция и фосфора, контролируемого с помощью рентгеновской дифракции.

К недостаткам данного способа следует отнести низкий выход конечного продукта вследствие использования разбавленных растворов фосфорной кислоты H₃PO₄ (0,01-5 мас.%) и гидроксида кальция Са(ОН)₂ (0,01-0,15 мас.%). Так, в описании (пример 8) концентрации исходных реагентов близки к максимальным, концентрация гидроксиапатита в суспензии составила 0,383 г/л, а выход продукта на стадии синтеза - около 0,5 г/час. Кроме того, постоянный нагрев реакционной массы во время синтеза гидроксиапатита, а также стадии промывки и фильтрации приводят к значительным трудо- и энергозатратам.

Известен способ получения гидроксиапатита [Патент РФ №2391117, опубл. 10.06.2010] путем осаждения из водных растворов солей кальция и гидроортофосфата аммония. При этом к водному раствору нитрата кальция добавляют 0,05-0,2 М раствор этилендиаминтетраацетата натрия при температуре 40-70°С, затем к этой смеси по каплям приливают раствор гидроортофосфата аммония при постоянном перемешивании, нагревают до 40-60°С и выдерживают в течение 10-20 минут, осадок старят 1 сутки, фильтруют, сушат при 100-150°С, нагревают при 250-700°С в течение часа.

К недостаткам этого способа следует отнести многостадийность и длительность процесса.

В качестве прототипа выбран способ [Tralcec E., Sauer М., Nonninger R., Schmidt H. Sol-gel-derived hydroxyapatite powders and coatings // J. Mat. Sci. - 2001. - V.36. P.5253-5263], в котором описано получение мелкодисперсных порошков гидроксиапатита. Способ осуществляют следующим образом: гидроксид кальция суспензируют в этиловом спирте и добавляют этилгексановую кислоту (ЭГК), при этом мольное отношение Са:ЭГК=3. Эту суспензию перемешивают 3 часа при 50°С, затем охлаждают до комнатной температуры и дополнительно разбавляют этиловым спиртом для уменьшения вязкости раствора. Далее мутный раствор фильтруют (под давлением) для получения чистого раствора 2-этилгексоната кальция, после чего его разбавляют этилгексановой кислотой до мольного отношения Са:ЭГК=1:8 и добавляют раствор 2-этилгексилфосфата (2-ЭГФ) при атомном отношении кальция к фосфору в пределах 1,6-1,8. Затем к полученной смеси добавляют полярный растворитель, например этанол, перемешивают в течение 4 часов и получают золь. Для получения порошка гидроксиапатита золь нагревают при 130°С в течение 4 часов для отгонки растворителя и полученный гель прокаливают в интервале температур 1000-1280°С. По завершении прокаливания получают порошок гидроксиапатита, практически не содержащий примесных фаз.

К недостаткам способа-прототипа следует отнести длительность процесса (суммарное время приготовления ГАП составляет не менее 10 часов) и высокую температуру обжига, что связано с существенными энергетическими затратами.

Задачей заявляемого изобретения является оптимизация способа получения наноразмерного порошка гидроксиапатита строго стехиометрического состава за счет сокращения суммарного времени приготовления ГАП и снижения температуры прокаливания.

Поставленная задача решается тем, что в способе получения наноразмерых порошков гидроксиапатита, включающем взаимодействие органического производного кальция с органическим производным фосфора в органическом полярном растворителе при атомном отношении кальция к фосфору в пределах 1,6-1,8 с последующими отгонкой растворителя при нагревании и прокаливанием образовавшегося промежуточного продукта, при этом в отличие от известного способа в качестве органического производного кальция используют олеат кальция, в качестве органического производного фосфора используют трибутилфосфат (ТБФ) или трифенилфосфит (ТФФ), а в качестве органического полярного растворителя используют бензол, толуол или скипидар, прокаливание полученного после отгонки растворителя промежуточного продукта ведут при 600-700°С, бензол и толуол отгоняют при температуре 70-100°С, а скипидар - при 180-200°С в течение не более 1 часа.

Этанол в качестве полярного растворителя в заявляемом способе непригоден из-за низкой растворимости в нем олеата кальция.

Способ осуществляют следующим образом.

Олеат кальция растворяют в растворе трибутилфосфата или трифенил-фосфита в полярном органическом растворителе, например в бензоле, толуоле или скипидаре при атомном отношении кальция к фосфору Са:Р в пределах 1,6-1,8. Полученный раствор нагревают при температуре 70-100°С для отгонки толуола или бензола и при 180-200°С для отгонки скипидара в течение не более 1 часа, после чего полученный продукт прокаливают в муфельной печи при 600-700°С в течение не более 1 часа. В результате получают наноразмерный порошок ГАП строго стехиометрического состава с размерами частиц около 100 нм.

Преимущество использования олеата кальция в качестве органического производного кальция по сравнению, например, со стеаратом или 2-этилгексонатом кальция заключается в том, что в процессе нагревания смеси олеата кальция с ТБФ или ТФФ происходит полимеризация олеиновой кислоты по двойной связи с равномерным распределением частиц фосфатов кальция в полимере. Пиролиз полимерной матрицы приводит к образованию нанодисперсных частиц ГАП.

Олеат кальция получают известным способом, например в результате взаимодействия хлорида кальция с олеатом натрия.

Эфиры ТБФ И ТФФ по сравнению с 2-ЭГФ имеют более высокую растворимость в органических растворителях.

Проведение высокотемпературной обработки (прокаливание) промежуточного продукта в указанном интервале температур обусловлено тем, что в этих условиях обеспечивается полное сгорание органического вещества и полнота кристаллизации целевого продукта, а именно ГАП, в связи с чем повышение температуры выше 700°С экономически нецелесообразно. Кроме того, повышение температуры выше указанного интервала приводит к появлению примеси пирофосфата кальция. При прокаливании промежуточного продукта при температуре ниже 600°С происходит неполное сгорание органического вещества, в результате чего в конечном продукте ГАП присутствуют примеси углерода. Экспериментально установлено, что время термообработки промежуточного продукта, полученного после отгонки растворителя, при температуре 600-700°С составляет около 1 часа. Выбранный интервал атомного отношения кальция к фосфору Са:Р в пределах 1,6-1,8 обеспечивает образование порошка ГАП строго стехиометрического состава. При соотношении Са:Р менее 1,6 наряду с фазой ГАП обнаруживается примесь ортофосфата кальция, а при соотношении выше 1,8 в качестве примеси присутствует карбонат кальция.

Техническим результатом предлагаемого изобретения в сравнении с известным способом является существенное снижение энергозатрат, связанное с сокращением длительности процесса (2,5-3 часа) и снижением температуры прокаливания, что упрощает и оптимизирует процесс в целом. При этом полученный порошок ГАП строго соответствует стехиометрическому составу. Размеры частиц ГАП, полученного пиролизом раствора олеата кальция с ТБФ или ТФФ, составляют около 100 нм, т.е. достаточно близки к костным кристаллам, которые имеют форму уплощенных призм размером 60×20×5 нм.

Возможность осуществления изобретения подтверждается следующими примерами.

Пример 1. 10 г олеата кальция растворяют в 50 мл раствора, содержащего 2,8 мл ТБФ в бензоле (атомное отношение Са:Р=1,6). Полученный раствор нагревают при температуре 70°С в течение 1 часа для отгонки бензола и прокаливают в муфельной печи при 600°С в течение 1 часа. В результате получают 1,55 г порошка, состав которого по данным рентгенофазового анализа соответствует гидроксиапатиту. По данным микроскопических исследований размеры частиц полученного порошка не превышают 100 нм.

Пример 2. 10 г олеата кальция растворяют в 50 мл раствора, содержащего 2,53 мл ТБФ в бензоле (атомное отношение Са:Р=1,8). Полученный раствор нагревают при температуре 80°С в течение 50 мин для отгонки бензола и прокаливают в муфельной печи при 700°С в течение 50 мин. В результате получают 1,64 г порошка, который по данным рентгенофазового анализа соответствует гидроксиапатиту. По данным микроскопических исследований размеры частиц полученного порошка не превышают 100 нм.

Пример 3. 10 г олеата кальция растворяют в 50 мл раствора, содержащего 2,7 мл ТБФ в бензоле (атомное отношение Са:Р=1,7). Полученный раствор нагревают при температуре 100°С в течение 1 часа для отгонки бензола и прокаливают в муфельной печи при 650°С в течение 1 часа. В результате получают 1,62 г порошка, который по данным рентгенофазового анализа соответствует гидроксиапатиту. По данным микроскопических исследований размеры частиц полученного порошка не превышают 100 нм.

Пример 4. 10 г олеата кальция растворяют в 50 мл раствора, содержащего 3,0 мл ТБФ в бензоле (атомное отношение Са:Р=1,5). Полученный раствор нагревают при температуре 90°С в течение 1 часа для отгонки бензола и прокаливают в муфельной печи при 700°С в течение 1 часа. В результате получают 1,5 г порошка, который по данным рентгенофазового анализа соответствует гидроксиапатиту с примесью ортофосфата кальция.

Пример 5. 10 г олеата кальция растворяют в 50 мл раствора, содержащего 2,4 мл ТБФ в бензоле (атомное отношение Са:Р=1,9). Полученный раствор нагревают при температуре 100°С в течение 1 часа для отгонки бензола и прокаливают в муфельной печи при 700°С в течение 1 часа. В результате получают 1,7 г порошка, состав которого по данным рентгенофазового анализа соответствует гидроксиапатиту с примесью карбоната кальция.

Пример 6. 10 г олеата кальция растворяют в 50 мл раствора, содержащего 2,75 мл ТБФ в толуоле (атомное отношение Са:Р=1,65). Полученный раствор нагревают при температуре 90°С в течение 1 часа для отгонки толуола и прокаливают в муфельной печи при 650°С в течение 1 часа. В результате получают 1,6 г порошка, состав которого по данным рентгенофазового анализа соответствует гидроксиапатиту. По данным микроскопических исследований размеры частиц полученного порошка не превышают 100 нм.

Пример 7. 10 г олеата кальция растворяют в 50 мл раствора, содержащего 2,7 мл ТБФ в толуоле (атомное отношение Са:Р=1,7). Полученный раствор нагревают при температуре 100°С в течение 50 мин для отгонки толуола и прокаливают в муфельной печи при 700°С в течение 50 мин. В результате получают 1,6 г порошка, состав которого по данным рентгенофазового анализа соответствует гидроксиапатиту. По данным микроскопических исследований размеры частиц полученного порошка не превышают 100 нм.

Пример 8. 10 г олеата кальция растворяют в 50 мл раствора, содержащего 2,6 мл ТБФ в толуоле (атомное отношение Са:Р=1,75). Полученный раствор нагревают при температуре 90°С в течение 50 мин для отгонки толуола и прокаливают в муфельной печи при 700°С в течение 50 мин. В результате получают 1,63 г порошка, состав которого по данным рентгенофазового анализа соответствует гидроксиапатиту. По данным микроскопических исследований размеры частиц полученного порошка не превышают 100 нм.

Пример 9. 10 г олеата кальция растворяют в 50 мл раствора, содержащего 2,8 мл ТБФ в скипидаре (атомное отношение Са:Р=1,6). Полученный раствор нагревают при температуре 180°С в течение 50 мин для отгонки скипидара и прокаливают в муфельной печи при 600°С в течение 1 часа. В результате получают 1,6 г порошка, состав которого по данным рентгенофазового анализа соответствует гидроксиапатиту. По данным микроскопических исследований размеры частиц полученного порошка не превышают 100 нм.

Пример 10. 10 г олеата кальция растворяют в 50 мл раствора, содержащего 2,8 мл ТБФ в скипидаре (атомное отношение Са:Р=1,6). Полученный раствор нагревают при температуре 190°С в течение 1 часа для отгонки бензола и прокаливают в муфельной печи при 650°С в течение 1 часа. В результате получают 1,54 г порошка, состав которого по данным рентгенофазового анализа соответствует гидроксиапатиту. По данным микроскопических исследований размеры частиц полученного порошка не превышают 100 нм.

Пример 11. 11 г олеата кальция растворяют в 50 мл раствора, содержащего 2,94 мл ТБФ в скипидаре (атомное отношение Са:Р=1,7). Полученный раствор нагревают при температуре 200°С в течение 50 мин для отгонки бензола и прокаливают в муфельной печи при 700°С в течение 50 мин. В результате получают 1,7 г порошка, состав которого по данным рентгенофазового анализа соответствует гидроксиапатиту. По данным микроскопических исследований размеры частиц полученного порошка не превышают 100 нм.

Пример 12. 10 г олеата кальция растворяют в 50 мл раствора, содержащего 2,9 г трифенилфосфита (ТФФ) в скипидаре (атомное отношение Са:Р=1,8). Полученный раствор нагревают при температуре 190°С в течение 1 часа для отгонки бензола и прокаливают в муфельной печи при 650°С в течение 1 часа. В результате получают 1,6 г порошка, состав которого по данным рентгенофазового анализа соответствует гидроксиапатиту. По данным микроскопических исследований размеры частиц полученного порошка не превышают 100 нм.

Опытным путем установлено, что в случае использования в качестве полярного растворителя толуола или скипидара наблюдается аналогичная закономерность: при выходе за предельные значения соотношения Са:Р=1,6-1,8 конечный продукт ГАП содержит примеси ортофосфата кальция или карбоната кальция, повышение температуры прокаливания выше 700°С приводит к появлению примеси пирофосфата кальция; при прокаливании промежуточного продукта при температуре ниже 600°С происходит неполное сгорание органического вещества, в результате чего в конечном продукте ГАП присутствуют примеси углерода.

Изобретение может быть использовано в технологии сорбентов и медицинских материалов. Наноразмерные порошки гидроксиапатита получают взаимодействием органического производного кальция с органическим производным фосфора в органическом полярном растворителе при атомном отношении кальция к фосфору в пределах 1,6-1,8. Далее осуществляют отгонку растворителя при нагревании и прокаливание промежуточного продукта при 600-700°С. В качестве органического производного кальция используют олеат кальция. В качестве органического производного фосфора используют трибутилфосфат или трифенилфосфит. В качестве органического полярного растворителя используют бензол, толуол или скипидар. Отгонку бензола или толуола ведут при температуре 70-100°С, а отгонку скипидара - при температуре 180-200°С в течение не более 1 часа. Промежуточный продукт прокаливают в течение не более 1 часа. Способ обеспечивает существенное снижение энергозатрат за счет сокращения длительности процесса и снижения температуры прокаливания с получением порошка гидроксиапатита стехиометрического состава с размерами и формой частиц, достаточно близкими к костным кристаллам. 4 з.п. ф-лы, 12 пр.

1. Способ получения наноразмерных порошков гидроксиапатита, включающий взаимодействие органического производного кальция с органическим производным фосфора в органическом полярном растворителе при атомном отношении кальция к фосфору в пределах 1,6 -1,8 с последующими отгонкой растворителя при нагревании и прокаливанием промежуточного продукта, отличающийся тем, что в качестве органического производного кальция используют олеат кальция, в качестве органического производного фосфора используют трибутилфосфат или трифенилфосфит, а в качестве органического полярного растворителя используют бензол, толуол или скипидар, при этом прокаливание промежуточного продукта ведут при 600-700°С.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что отгонку бензола или толуола ведут при температуре 70-100°С.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что отгонку скипидара ведут при температуре 180-200°С.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворитель отгоняют в течение не более 1 ч.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что промежуточный продукт прокаливают в течение не более 1 ч.