Изобретение относится к биологически активным пептидам, способным влиять на метаболическое и функциональное состояние сердца, а также к лекарственным средствам на их основе.
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - заболевание миокарда, обусловленное острым или хроническим несоответствием потребности миокарда в кислороде и реального коронарного кровообращения сердечной мышцы. ИБС является одним из наиболее распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы во всех экономически развитых странах. В России распространенность ИБС и смертность от нее - одни из наиболее высоких в Европе [1].
Морфологической основой ИБС более чем в 95-97% случаев является атеросклероз коронарных артерий, ведущий к их сужению и нарушению коронарного кровотока и адекватной перфузии миокарда. Одним из следствий нарушения сердечного метаболизма является окислительный стресс - появление большого количества свободных окислительных радикалов, что инициирует каскад биохимических процессов в миокарде, приводящий к повреждению сосудистого эндотелия, разрушению кардиомиоцитов и их гибели [1, 2].
Снижение степени повреждения сердца в период восстановления нормального кровотока (реперфузии) и восстановление энергетического обмена в миокарде являются важнейшими задачами при лечении ИБС и предотвращении острых коронарных состояний. В этой связи проводится огромное количество исследований, направленных на поиск новых кардиопротекторных веществ и создание эффективных противоишемических лекарственных препаратов.
Одним из перспективных направлений в этой сфере является снижение реперфузионных повреждений путем регулирования биодоступности оксида азота NO-ловушки свободных радикалов, вазодилатирующего и кардиопротекторкого агента [2, 3]. Известен эндогенный полипептид апелин [4, 5], способный восстанавливать сократительные свойства сердца через NO-зависимый механизм снижения кровяного давления, сохраняя при этом положительный ионотропный эффект (повышение силы сердечных сокращений). Этот пептид был назван апелином потому, что он является лигандом APJ-рецептора; система апелин-APJ-рецептор играет важную роль в сердечно-сосудистом гомеостазе [4-6]. Апелин принадлежит к группе адипокинов - вазоактивных пептидов, опосредующих механизмы адаптации клеток к повреждению, состоит из 77 аминокислотных остатков и подвергается дальнейшему протеолизу до более коротких фрагментов, сохраняющих его биологическую активность - апелинов -36, -19, -17, -13 и -12. Известно, что наиболее высокой биологической активностью обладают апелин -12 и -13 [5-9].
С - концевые фрагменты исходного апелина 77, содержащие менее 10 остатков аминокислот, физиологически не эффективны [10, 11].
В условиях недостаточного снабжения сердца энергетическими субстратами и кислородом активация системы апелин - АРJ рецептор апелинами-12 и -13 увеличивает восстановление функции сердца после ишемии, блокирует открытие митохондриальной поры и апоптоз [11, 12]. Принципиально важно, что апелин-12 существенно улучшает не только восстановление функции, но и энергетический обмен ишемизированных кардиомиоцитов путем сохранения фонда адениннуклеотидов и окисления глюкозы, а также уменьшает повреждения сарколеммы [8].
При ишемии, вызванной окклюзией коронарной артерии, экспрессия апелина-12 (на уровне мРНК и продукции пептида) значительно возрастает, однако при возобновлении кровоснабжения сердца - снижается до исходного уровня, указывая на уменьшение биодоступности пептида [11, 12]. Сходная ситуация наблюдается у больных ишемической болезнью сердца - сниженные уровни апелина в плазме сохраняются в течение нескольких недель после инфаркта миокарда и при развившейся сердечной недостаточности [13, 14]. Это обосновывает необходимость использования экзогенного апелина для регуляции активности системы апелин - APJ рецептор при ишемическом повреждении сердца. Изучение биологических свойств апелиновых пептидов и системы апелин - APJ рецептор открывает возможности для создания лекарственных препаратов нового поколения для терапии ИБС [15].
Известны два семейства пептидных производных на базе молекулы апелина-12, описываемых нижеприведенными формулами (1) и (2):
В обоих случаях Р1 и X1 представляют собой атом водорода, аминокислотный остаток или пептидную цепь, содержащую максимально 25 аминокислот. При этом, когда Р1 (или X1) - атом водорода, среди приведенных структур [16-17] нет соединений с модифицированным N-концевым остатком аргинина, будь то модификация его α-аминогруппы, будь то модификация гуанидиновой функции. В обоих семействах - (1) и (2) остаток метионина, как правило, заменен на норлейцин или циклогексилаланин, а С - концевая карбоксильная группа так или иначе защищена: восстановлена до спиртовой или альдегидной функции либо представляет собой соответствующие амид, эфир, соль [16-17]. Кроме того, следует заметить, что в указанных работах [16-17] пептидным производным, соответствующим формулам (1) и (2), приписываются кардиорегуляторные и многие другие свойства на том лишь основании, что они, по всей вероятности, являются лигандами APJ-рецептора и поэтому могут быть использованы как терапевтические и профилактические средства при самых различных патологиях, в том числе и в кардиологии. Однако это предположение ничем не подкреплено, так как какие-либо примеры по тестированию биологической активности этих пептидов в патентах [16-17] вообще отсутствует и остается неясным: влияют ли и, если влияют, то каким образом, многочисленные модификации и аминокислотные замены, внесенные в исходную молекулу апелина, на его биологическую активность. Поскольку в ряду пептидных аналогов не существует четкой взаимосвязи структура - активность; кардиопротекторная или любая другая биологическая активность модифицированных соединений не является очевидной и никак не доказана.
Таким образом, апелин-12 является наиболее простым фрагментом молекулы исходного апелина 77, еще сохраняющим кардиопротекторные свойства. Поэтому апелин-12 был выбран нами в качестве прототипа. Однако высокая активность пептидаз в крови снижает эффективность использования этого пептида в эксперименте и клинике [18]. Кроме того, в состав апелина-12 входит метионин, который чрезвычайно легко окисляется кислородом воздуха до соответствующего сульфоксида [19]. Известно, что подобные пептиды могут быть нестабильны при хранении [19].
В связи с этим задачей настоящего изобретения явился поиск и синтез структурных аналогов апелина-12, сочетающих высокую кардиопротекторную активность (снижение нарушений функции и метаболизма сердца при ишемии и реперфузии) с повышенной протеолитической стабильностью и устойчивостью при хранении.
Поставленная задача решается синтезом приведенных ниже додекапептидов:
Структуру заявляемых пептидов можно выразить общей формулой:
Х-Arg(NGY)-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Nle-Pro-Phe-Z,
Как уже сказано выше, в ряду пептидных аналогов не существует четкой взаимосвязи структура - активность, следовательно, кардиопротекторная активность этих соединений не является очевидной. Состав заявляемых соединений оригинален и не описан в доступной литературе.
Заявляемые пептиды получали твердофазным методом пептидного синтеза с использованием Fmoc-технологии, описанным ниже в примерах.
Список сокращений:
АА - аминокислота;
Воc - трет-бутилоксикарбонил;
TBTU - N-[(1Н-бензотриазолил)(диметиламино)метилен]-N-метилметанаминиум тетрафторборат;
But - трет-бутил;
DIC - N,N'-диизопропилкарбодиимид;
DIPEA - N,N-диизопропилэтиламин;
DCM - дихлорметан;
Fmoc - 9-флуоренилметоксикарбонил;
НОВТ - 1-гидроксибензотриазол;
Mtr - 4-метокси-2,3,6-триметилбензолсульфонил;
Me - метил;
NMP - N-метилпирролидон;
Pip - пиперидин;
Рmc - 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-сульфонил;
TIBS - триизобутилсилан;
TFA - трифторуксусная кислота;
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;
ИБС - ишемическая болезнь сердца;
ТФС - твердофазный синтеза пептидов;
СФ - сократительная функция.
Твердофазный синтез пептидов
В работе использованы производные L-аминокислот (Fluka и Bachem, Швейцария), DIC, DIPEA, HOBt, TIBS, (Fluka, Швейцария). Для синтеза применяли N-метилпирролидон, дихлорметан, 4-метилпиперидин, метанол и TFA (Fluka, Швейцария). Аналитическую ВЭЖХ проводили на хроматографе (Gilson, Франция), использовали колонку Nucleosil 100 С18, 5 мкм, (4.6×250 мм) (Sigma, США) в качестве элюентов использовали буфер А - 0.1% TFA, буфер Б - 80% ацетонитрила в буфере А, элюция градиентом концентрации буфера Б в буфере А от 0% до 60% за 30 мин. Скорость потока 1 мл/мин, детекция при 220 нм. Структура полученных пептидов доказана спектрами 1Н-ЯМР и данными масс-спектрометрии. 1Н-ЯМР-спектры снимали на спектрометре WM-500 (Braker) 500 МГц (ФРГ) в DMSO-d6 при 300 K, концентрация пептидов составляла 2-3 мг/мл. Химические сдвиги измерялись относительно тетраметилсилана. Масс-спектры регистрировали на приборе PC-Kompact MALDI (Kratos, Англия).
Апелин-12 (I) был получен для использования в качестве вещества сравнения при проведении биологических тестов. Соединения (I-IV), приведенные в таблице 1, были получены автоматическим твердофазным методом с использованием Fmoc-методологии. Пептидные кислоты синтезированы на полимере Ванга с гидроксиметилфеноксиметильной якорной группой, а соответствующие амиды на смоле Ринка (Rink-amide-resin). Для блокирования функциональных групп боковых цепей аминокислот во всех случаях применяли следующие защиты: Рmc - для гуанидиновой функции остатков аргинина, трет-бутильную для гидроксильной функции остатка серина, трет-бутилоксикарбонильную для ε-аминогруппы остатка лизина и тритильную для имидазольного кольца остатка гистидина. Синтез пептидов проводили, начиная с С-конца. Второй аминокислотой с С-конца в последовательности апелина 12 и выбранных аналогов является пролин. Известно, что в условиях ТФС пролинсодержащие дипептидилполимеры склонны к побочной реакции образования соответствующих дикетопиперазинов, сопровождающейся потерей пептидных цепей, с полимерного носителя [17, 20]. Для исключения из синтетического цикла проблемной стадии пролинсодержащего дипептидилполимера (H-Pro-Phe-Р) на этом этапе ТФС к фенилаланил-полимеру присоединяли дипептидные блоки Fmoc-Met-Pro-OH в случае получения апелина или Fmoc-Nle-Pro-OH при синтезе его аналогов (см. табл.1), далее пептидную цепь наращивали по одной аминокислоте. Соответствующие дипептидные блоки Fmoc-Met-Pro-OH и Fmoc-Nle-Pro-OH были получены методами классической пептидной химии в растворе, их гомогенность подтверждена данными тонкослойной хроматографии, структура спектрами 1Н-ЯМР. Для отщепления Fmoc-защиты в ходе ТФС применяли 25% раствор 4-метилпиперидина в диметилформамиде, для создания амидной связи использовали диизопропилкарбодиимид с добавкой 1-НОВТ.
Пример 1. Синтез H-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe-OH (I)-апелина-12
Для твердофазного синтеза апелина-12 (I) и [Nα(Me)Arg1, Nle10]-апелина 12 (II) использовали полимер Ванга с гидроксиметилфеноксиметильной якорной группой. Синтез проводили с С-конца, исходя из 0.4 г (0.25 ммоль) Fmoc-Phe-полимера фирмы Bachem (Швейцария) с содержанием фенилаланина - 0.67 ммоль/г. Ниже приведен стандартный протокол ТФС.
Заключительное деблокирование и отщепление целевого пептида от полимера проводили в одну стадию путем обработки соответствующего пептидилполимера смесью 10 мл TFA, 0.5 мл деионизованной воды, 0.5 мл тиоанизола и 0.25 мл TIBS в течение 2-3 ч. Затем полимер отфильтровывали, промывали 2×2 мл деблокирующей смеси, фильтрат упаривали и к остатку прибавляли сухой этилацетат или эфир. Осадок отфильтровывали, промывали DCM (3×3 мл), эфиром (3×5 мл), сушили в вакуум-эксикаторе. Сырой продукт твердофазного синтеза очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, используя колонку Диасорб С16 130Т (25×250 мм), размер частиц сорбента 10 мкм. В качестве элюентов использовали буфер А - 0.1% водный раствор TFA и буфер Б - 80% ацетонитрила в воде. Элюцию проводили градиентом 0.5% в минуту буфера Б в буфере А от 100% буфера А со скоростью 10 мл/мин. Пептид детектировали при длине волны 220 нм. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли, ацетонитрил упаривали и лиофилизовали. Гомогенность продукта определяли с помощью аналитической ВЭЖХ, структуру подтверждали данными масс-спектрометрии и 1Н-ЯМР-спектроскопии. Выходы пептидов, данные ВЭЖХ и масс-спектрометрии приведены в таблице.
Пример 2. Синтез H-(NαMe)Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Nle-Pro-Phe-OH (II)
Синтез пептида (II) проводили аналогично синтезу пептида (I) за исключением того, что активацию Fmoc-(Me)Arg(Mtr)-OH в последнем цикле ТФС проводили с использованием TBTU/HOBT/DIPEA, см. нижеприведенный протокол.
Отщепление защит, очистку и идентификацию пептида (II) проводили так же, как в примере 1. Данные приведены в таблице 1.
Пример 3. Синтез H-(NαMe)Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Nle-Pro-Phe-NH2 (III) / H-Arg(NGNO2)-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Nle-Pro-Phe-NH2 (IV)
Для твердофазного синтеза соединений (III) и (IV) использовали сополимер стирола с 1% дивинилбензола с 4-(2,4-диметоксифенил)-Fmoc-аминометилфенокси - якорной группой (Rink-amide-полимер) фирмы Nova BoiChem, Швейцария, предназначенный для получения амидов пептидов, содержащий 0.60 ммоль/г аминогрупп. Синтез амида додекапептидов (III) и (IV) проводили с С-конца в соответствии с нижеприведенным протоколом твердофазного синтеза: присоединяли стартовый Fmoc-фенилаланин, затем дипептидный блок Fmoc-Nle-Pro-OH, далее ступенчато (присоединяя по одной аминокислоте), исходя из 0.20 г (0.12 ммоль) Rink-amide-полимера. Синтез проводили в полуавтоматическом режиме на пептидном синтезаторе Applied Biosystems 431А по стандартной программе для однократной конденсации Fmoc-аминокислот.
Отщепление защит, очистку и идентификацию пептидов (III) и (IV) проводили так же, как в примере 1. Данные приведены в таблице 1.
В таблице приведены выходы пептидов в расчете на стартовую аминокислоту, присоединенную к полимеру (т.е. суммарные выходы с учетом всех стадий синтеза).
Для исследования свойств пептидов использована модель тотальной ишемии и реперфузии изолированного перфузируемого сердца крыс.
Пример 4. Влияние пептидов на восстановление функции сердца и сосудов.
Перфузия изолированного сердца крысы. Опыты выполнены на сердце крыс-самцов линии Wistar (массой 300-340 г). У наркотизированных уретаном (внутрибрюшинно 1,25 мг на г массы тела) животных извлекали сердце и перфузировали ретроградно в течение 15-20 мин раствором Кребса (РК) с 11 мМ глюкозой, насыщенным карбогеном (95% O2 ± 5% CO2) pH 7,4±0,1 при 37°C, при постоянном перфузионном давлении 60 мм рт.ст. После этого сердца перфузировали антеградно по Нийли при постоянном давлении наполнения левого предсердия 15 мм рт.ст. и среднем перфузионном давлении в аорте 60 мм рт.ст. Давление в аорте и левом желудочке регистрировали при помощи тензометрических датчиков Р 50, монитора SP 1405 и регистратора SP 2010 (Gould Statham, США). Показателем интенсивности сократительной функции (ИСФ) левого желудочка служило произведение частоты сокращений сердца на развиваемое давление (разность между систолическим и минимальным диастолическим давлением). Насосную функцию левого желудочка оценивали по величине минутного (сумма коронарного потока и аортального объема) и ударного (отношение минутного объема к частоте сокращений сердца) объемов. Коронарное сопротивление рассчитывали из отношения аортального давления к коронарному потоку.
Протокол опытов. После перфузии сердца по Нийли в течение 15-20 мин регистрировали показатели функции сердца и коронарных сосудов (исходное состояние). Затем осуществляли 5-минутную инфузию РК с постоянной скоростью 4 мл/мин и подвергали сердца глобальной нормотермической (37°C) ишемии в течение 35 мин. За ишемией следовала 5-минутная ретроградная инфузия РК со скоростью 4 мл/мин и реперфузия по Нийли в течение 25 мин.
Действие прототипа (апелина-12, I) и заявляемых пептидов (II, III и IV) изучали на восстановление коронарной, сократительной и насосной функции левого желудочка после 35 мин глобальной ишемии и 30 мин реперфузии. Пептиды (I-IV) растворяли в РК при 37°C до концентрации 140 мкМ. Ранее при изучении дозозавимого эффекта апелина-12 (I) на этой модели было показано, что данная концентрация является оптимальной для восстановления функции сердца и сосудов [5]. Раствор апелина-12 или пептидов (II-IV) вводили в аорту в течение 5 мин с постоянной скоростью 4 мл/мин непосредственно перед глобальной ишемией, после ишемии вначале реперфузии вводили контрольный раствор Кребса без пептидов. В контроле в аорту до и после ишемии вводили раствор Кребса без пептидов.
В таблице 2 суммировано влияние прототипа (апелина-12 (I)) и заявляемых пептидов (II, III и IV) на восстановление показателей, характеризующих восстановление сократительной и насосной функции сердца и функции коронарных сосудов, к концу реперфузии после периода глобальной ишемии.
Интенсивность СФ
30341±530 мм рт.ст./мин
Указаны М±m для серий из 6-8 опытов. Пептиды (140 мкМ) вводили перед глобальной ишемией, как указано в разделе "Протокол опытов". В левом столбце (1) приведены абсолютные значения показателей в исходном состоянии. В столбцах 2-6 указано восстановление показателя к окончанию реперфузии в % к исходному значению. * - мм рт.ст. Достоверно отличается (Р<0,05) от: а - контроля, б - прототипа (апелина-12, (I)), в - (II), г - (III).
Из приведенного примера (см. табл.2) видно, что введение любого из пептидов в сердце до ишемии достоверно улучшало восстановление всех показателей по сравнению с контролем. При сравнении действия заявляемых пептидов с прототипом были выявлены следующие особенности.
Под действием заявляемых пептидов не происходило достоверного увеличения показателей функции сосудов сердца (коронарного потока и коронарного сопротивления) по сравнению с таковыми при использовании прототипа. Однако каждый из заявляемых пептидов улучшал восстановление показателей сократительной функции сердца по сравнению с прототипом. В результате введения пептида (II) достоверно увеличивалось восстановление интенсивности сократительной функции; под действием пептида (III) достоверно увеличивалось развиваемое давление и интенсивность сократительной функции и снижалось диастолическое давление; при использовании соединения (IV) достоверно увеличивалось восстановление интенсивности сократительной функции и снижалось диастолическое давление.
Под влиянием заявляемых пептидов происходило также увеличение восстановления показателей насосной функции сердца по сравнению с прототипом. К окончанию реперфузии при использовании пептида (II) наблюдали достоверное увеличение минутного и ударного объема; под действием пептида (III) - достоверное возрастание аортального, минутного и ударного объемов; при введении соединения (IV)-достоверное увеличение минутного и ударного объемов.
Преимущества заявляемых пептидов при восстановлении функции сердца после ишемии представлены на фиг.1. Видно, что каждый из заявляемых пептидов увеличивал восстановление интенсивности сократительной функции и показателя насосной функции - минутного объема - по сравнению с прототипом. В наибольшей степени защитные эффекты проявлялись при использовании пептида (III).
На основании анализа полученных результатов (табл.2, фиг.1) можно заключить, что эффективность защиты функции сердца от ишемического и реперфузионного повреждения под действием заявляемых пептидов увеличивается в ряду IV<II<III.
Кроме того, заявляемые пептиды (II, III, IV) более устойчивы к действию протеолитических ферментов, чем прототип апелин-12 (I), так как С-концевая часть молекулы пептидов (III, IV) защищена от действия карбоксипептидаз амидной функцией, а N-концевая часть - содержит либо остаток Nα-алкил аминокислоты-Nα-метиларгинина (пептиды II, III), либо NG-нитрогруппу (пептид IV), что повышает устойчивость к действию аминопептидаз. Все приведенные соединения вместо подверженного нежелательному окислению метионина (прототип) содержат норлейцин - природную аминокислоту небелкового происхождения, абсолютно устойчивую к окислению кислородом. Благодаря высокой устойчивости к действию ферментов, пептиды формулы (II, III, IV) могут найти применение в медицине в качестве кардиопротекторных средств.
Заявляемые пептиды малотоксичны, поскольку являются аналогами части эндогенного полипептида апелина, не обладающего токсическими свойствами, и состоит из остатков природных аминокислот, которые обычно присутствуют в организме.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| КРИСТАЛЛОИДНЫЕ КАРДИОПЛЕГИЧЕСКИЕ РАСТВОРЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ДОДЕКАПЕПТИДЫ (ВАРИАНТЫ) | 2013 |
|
RU2549470C1 |
| ТЕТРАДЕКАПЕПТИДЫ, УЛУЧШАЮЩИЕ ВОССТАНОВИТЕЛЬНУЮ ФУНКЦИЮ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ИШЕМИИ | 2017 |
|
RU2648846C1 |
| Средство, увеличивающее устойчивость сердца к реперфузионному повреждению | 2016 |
|
RU2642826C1 |
| СПОСОБ ИММУНОФЕРМЕНТНОГО АНАЛИЗА ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АУТОАНТИТЕЛ К β-АДРЕНОРЕЦЕПТОРУ В ПЛАЗМЕ И СЫВОРОТКЕ КРОВИ ЧЕЛОВЕКА | 2011 |
|
RU2452964C1 |
| АМИД НОНАПЕПТИДА, ОБЛАДАЮЩИЙ СПОСОБНОСТЬЮ ПРЕДОТВРАЩАТЬ ПОВЫШЕНИЕ ПРОНИЦАЕМОСТИ ЭНДОТЕЛИЯ СОСУДОВ | 2009 |
|
RU2402565C1 |
| АМИД НОНАПЕПТИДА, ПРЕПЯТСТВУЮЩИЙ ПОВЫШЕНИЮ ГИПЕРПРОНИЦАЕМОСТИ СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ | 2012 |
|
RU2493164C1 |
| СИНТЕТИЧЕСКИЙ АНТИГЕН, ОБЛАДАЮЩИЙ СПОСОБНОСТЬЮ СВЯЗЫВАТЬ АУТОАНТИТЕЛА К МУСКАРИНОВОМУ М2-РЕЦЕПТОРУ | 2012 |
|
RU2502743C1 |
| СИНТЕТИЧЕСКИЙ АНТИГЕН, ОБЛАДАЮЩИЙ СПОСОБНОСТЬЮ СВЯЗЫВАТЬ АУТОАНТИТЕЛА К β-АДРЕНОРЕЦЕПТОРУ | 2007 |
|
RU2356576C1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ГЕМИНА И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | 2002 |
|
RU2238950C2 |
| АМИД ОКТАПЕПТИДА, ОБЛАДАЮЩИЙ СПОСОБНОСТЬЮ ПОВЫШАТЬ АРТЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ И ЧАСТОТУ СЕРДЕЧНЫХ СОКРАЩЕНИЙ | 2007 |
|
RU2346001C1 |
Изобретение относится к биологически активным пептидам, способным влиять на метаболическое и функциональное состояние сердца, а также к лекарственным средствам на их основе. Предложены додекапептиды общей формулы X-Arg(NGY)-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Nle-Pro-Phe-Z, где X=CH3, Y=H, Z=OH для соединения (II), Х=CH3, Y=H, Z=NH2 для соединения (III), X=H, Y=NO2, Z=NH2 для соединения (IV), обладающие кардиопротекторными свойствами. Заявленные пептиды могут найти применение в качестве кардиопротекторных средств в кардиологии для терапии сердечно-сосудистых заболеваний, в частности ишемической болезни сердца. 2 табл., 4 пр., 1 ил.
Додекапептиды общей формулы
X-Arg(NGY)-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Nle-Pro-Phe-Z,
где X=CH3, Y=Н, Z=ОН для соединения (II),
Х=СН3, Y=H, Z=NH2 для соединения (III),
X=H, Y=NO2, Z=NH2 для соединения (IV).
| EP 1116727 A1, 18.07.2001 | |||
| Писаренко О.И | |||
| и др | |||
| Способ гальванического снятия позолоты с серебряных изделий без заметного изменения их формы | 1923 |
|
SU12A1 |
| - Кардиология, 2010, т.50, №10, с.44-49. | |||
