ИНГИБИТОРЫ ФОСФАТИДИЛИНОЗИТОЛ-3-КИНАЗЫ Российский патент 2013 года по МПК C07D417/04 C07D417/14 A61K31/4439 A61K31/506 A61P1/04 A61P3/04 A61P9/00 A61P11/00 A61P29/00 A61P35/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к соединениям формулы I, где R² означает метил, Y означает углерод или азот, a R¹, R³ и R⁴ имеют значения, которые указаны в формуле изобретения. Также изобретение относится к фармацевтической композиции для применения в качестве фармацевтического средства, обладающего активностью в отношении ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы, к применению соединений формулы I для приготовления фармацевтического средства для лечения заболевания, опосредованного фосфатидилинозитол-3-киназой и к способу получения соединений формулы I. Технический результат - соединения формулы I, обладающие активностью в отношении ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы. 5 н. и 5 з.п. ф-лы, 5 табл., 51 пр.

1. Соединение формулы I

где R¹ означает (C₁-C₈)алкилкарбонил, необязательно замещенный ди(C₁-C₈-алкил)амино, (C₁-C₈)алкилкарбонилом или (C₁-C₈)алкоксикарбонилом, или
R¹ означает 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома азота, выбранное из пиразинила, пиразолила или тиадиазола, каждое необязательно замещенное (С₁-С₄)алкилом или галогеном, или
R¹ означает -CO-NR^xR^y, где R^x и R^y означают вместе с азотом, к которому они присоединены, 5-9-членное N-гетероциклическое кольцо, выбранное из тетрагидроимидазопиридина или замещенного пирролидинила, где заместитель выбран из метилсульфонила, аминокарбонила или гидроксила, или
R¹ означает (C₁-C₈)алкиламинокарбонил, необязательно замещенный в алкильной группе 1-2 заместителями, выбранными из гидрокси, (С₁-С₈)алкила, (C₁-C₈)алкокси, гидроксизамащенного (C₁-C₈)алкокси, ди(C₁-C₈-алкил)амина, ди(С₁-С₈-алкил)аминокарбонила, (С₁-С₈)алкоксикарбонила, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, имеющего один-четыре кольцевых гетероатома, выбранных их группы, состоящей из кислорода или азота, выбранного из оксазолила, замещенного этилом, пирролила, замещенного метилом, пиразолила, необязательно замещенного (C₂-С₃)алкилом, тетразолила, замещенного этилом, имидазолила, замещенного (С₂-С₃)алкилом, 1,2,4-оксадиазолила, замещенного этилом, пиридинила, необязательно замещенного метилом, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, 2-оксотетрагидрофуранилина, 1,2,5-оксадиазолинила, замещенного пропилом, или
R² означает метил,
Y означает углерод или азот, и
если R¹ означает незамещенный (С₁-С₈)алкилкарбонил, а Y означает углерод, то
R³ означает галоид, (С₁-С₈)алкил, (С₁-С₈)алкокси, амино(С₁-С₈)алкил, (С₁-С₈)алкиламинокарбонил, ди(C₁-C₈-алкил)амино, (С₃-С₆)карбоцикл, выбранный из циклопропила или фенила, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, выбранное из морфолинила, пиридинила, тиазолила замещенного метилом, или (С₁-С₈)алкиламино, необязательно замещенный ди(С₁-С₈-алкил)амино, и
R⁴ означает водород или (С₁-С₈)алкил, в противном случае
R³ и R⁴ означают каждый независимо водород, галоид, циано, (С₁-С₈)алкилсульфанил, (С₁-С₈)алкилсульфинил, (C₁-C₈)алкилсульфонил, (С₁-С₈)алкил, (С₁-С₈)галоидалкил, (С₃)карбоцикл, представляющий собой циклопропил, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода и азота, представляющее собой морфолинил или имидазолил, (С₁-С₈)алкиламино, или ди(С₁-С₈-алкил)амино, каждый необязательно замещен амино, гидрокси, ди(С₁-С₈-алкил)амино или 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода или азота, выбранным из имидазолила, морфолинила, пирролидинила, N-метилпиперазинила, или (С₁-С₈)алкокси, необязательно замещенный морфолинилом.

2. Соединение по п.1, где
R¹ означает (С₁-С₈)алкилкарбонил, необязательно замещенный ди(С₁-С₈-алкил)амино, (С₁-С₈)алкилкарбонилом или (C₁-C₈)алкоксикарбонилом,
или R¹ означает 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома азота, выбранное из пиразинила, пиразолила или тиадиазола, каждое необязательно замещенное (С₁-С₄)алкилом или галогеном, или
R¹ означает -CO-NR^xR^y где R^x и R^y означают вместе с азотом, к которому они присоединены, 5-9-членное N-гетероциклическое кольцо, выбранное из тетрагидроимидазопиридина или замещенного пирролидинила, где заместитель выбран из метилсульфонила, аминокарбонила или гидроксила, или
R¹ означает (С₁-С₈)алкиламинокарбонил, необязательно замещенный в алкильной группе 1-2 заместителями, выбранными из гидрокси, (С₁-С₈)алкила, (С₁-С₈)алкокси гидроксизамащенного (С₁-С₈)алкокси, ди(С₁-С₈-алкил)амина, ди(С₁-С₈-алкил)аминокарбонила, (С₁-С₈)алкоксикарбонила, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, имеющего один-четыре кольцевых гетероатома, выбранных их группы, состоящей из кислорода или азота, выбранного из оксазолила, замещенного этилом, пирролила, замещенного метилом, пиразолила, необязательно замещенного (С₂-С₃)алкилом, тетразолила, замещенного этилом, имидазолила, замещенного (С₂-С₃)алкилом, 1,2,4-оксадиазолила, замещенного этилом, пиридинила, необязательно замещенного метилом, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, 2-оксотетрагидрофуранилина, 1,2,5-оксадиазолинила, замещенного пропилом,
R² означает метил,
Y означает углерод или азот, и
если R¹ означает незамещенный (С₁-С₈)алкилкарбонил, а Y означает углерод, то
R³ означает галоид, (С₁-С₈)алкил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, выбранное из морфолинила, пиридинила, тиазолила замещенного метилом, или (С₁-С₈)алкиламино, необязательно замещенный ди(C₁-C₈-алкил)амино, и
R⁴ означает водород или (С₁-С₈)алкил, в противном случае
R³ и R⁴ означают каждый независимо водород, галоид, циано, (С₁-С₈)алкилсульфанил, (С₁-С₈)алкилсульфинил, (С₁-С₈)алкилсульфонил, (С₁-С₈)алкил, (С₃)карбоцикл, представляющий собой циклопропил, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода и азота, представляющее собой морфолинил или имидазолил, (С₁-С₈)алкиламино, или ди(С₁-С₈-алкил)амино, каждый необязательно замещен амино, гидрокси, ди(С₁-С₈-алкил)амино или 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода или азота, выбранным из имидазолила, морфолинила, пирролидинила, N-метилпиперазинила, или (С₁-С₈)алкокси, необязательно замещенный морфолинилом.

3. Соединение по п.1 или 2, где
R¹ означает (С₁-С₄)алкилкарбонил, необязательно замещенный ди(С₁-С₄)-алкил)амино, (С₁-С₄)алкилкарбонилом или (С₁-С₄)алкоксикарбонилом, или R¹ означает 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома азота, выбранное из пиразинила, пиразолила или тиадиазола, каждое необязательно замещенное (C₁-С₄)алкилом или галогеном, или
R¹ означает -CO-NR^xR^y где R^x и R^y означают вместе с азотом, к которому они присоединены, 5-9-членное N-гетероциклическое кольцо, выбранное из тетрагидроимидазопиридина или замещенного пирролидинила, где заместитель выбран из метилсульфонила, аминокарбонила или
гидроксила, или R¹ означает (С₁-С₄)алкиламинокарбонил, необязательно замещенный в алкильной группе 1-2 заместителями, выбранными из гидрокси, (С₁-С₈)алкила, (С₁-С₈)алкокси, гидроксизамащенного (С₁-С₈)алкокси, ди(С₁-С₈-алкил)амина, ди(С₁-С₈-алкил)аминокарбонила, (С₁-С₈)алкоксикарбонила, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, имеющего один-четыре кольцевых гетероатома, выбранных их группы, состоящей из кислорода или азота, выбранного из оксазолила, замещенного этилом, пирролила, замещенного метилом, пиразолила, необязательно замещенного (С₂-С₃)алкилом, тетразолила, замещенного этилом, имидазолила, замещенного (С₂-С₃)алкилом, 1,2,4-оксадиазолила, замещенного этилом, пиридинила, необязательно замещенного метилом, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, 2-оксотетрагидрофуранилина, 1,2,5-оксадиазолинила, замещенного пропилом,
R² означает метил, Y означает углерод или азот, и
если R¹ означает незамещенный (С₁-С₄)алкилкарбонил, а Y означает углерод, то
R³ означает галоид, (С₁-С₄)алкил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, выбранное из морфолинила, пиридинила, тиазолила замещенного метилом, и R⁴ означает водород или (С₁-С₄)алкил, в противном случае
R³ и R⁴ означают каждый независимо водород, галоид, циано, (С₁-С₄)алкилсульфанил, (С₁-С₄)алкилсульфинил, (С₁-С₄)алкилсульфонил, (С₁-С₄)алкил, (С₃)карбоцикл, представляющий собой циклопропил, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода и азота, представляющее собой морфолинил или имидазолил, (С₁-С₄)алкиламино, или ди(С₁-С₄-алкил)амино, каждый необязательно замещен амино,
гидрокси, ди(С₁-С₄-алкил)амино или 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода или азота, выбранным из имидазолила, морфолинила, пирролидинила, N-метилпиперазинила, или (С₁-С₄)алкокси, необязательно замещенный морфолинилом.

4. Соединение формулы I

в свободной форме или в форме соли,
где R¹ означает (С₁-С₃)алкилкарбонил, необязательно замещенный ди(С₁-С₈-алкил)амино или (С₁-С₈)алкоксикарбонилом, или
R¹ означает 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома азота, выбранное из пиразинила, пиразолила или тиадиазола, каждое необязательно замещенное (С₁-С₄)алкилом или галогеном, или
R¹ означает (С₁-С₄)алкиламинокарбонил, необязательно замещенный в алкильной группе 1-2 заместителями, выбранными из гидрокси, (С₁-С₃)алкокси, ди(С₁-С₂-алкил)амина, диметиламинокарбонила, (С₁-С₄)алкоксикарбонила, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, имеющего один-четыре кольцевых гетероатома, выбранных их группы, состоящей из кислорода или азота, выбранного из оксазолила, замещенного этилом, пирролила, замещенного метилом, пиразолила, необязательно замещенного (С₂-С₃)алкилом, тетразолила, замещенного этилом, имидазолила, замещенного (С₂-С₃)алкилом, 1,2,4-оксадиазолила, замещенного этилом, пиридинила, необязательно замещенного метилом, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, 2-оксотетрагидрофуранилина, 1,2,5-оксадиазолинила, замещенного пропилом, R² означает метил, Y означает углерод или азот, и
если R¹ означает незамещенный (С₁-С₃)алкилкарбонил, а Y означает углерод, то
R³ означает галоид, (С₁-С₄)алкил, метокси, аминометил, метиламинокарбонил, диметиламино, (С₃-С₆)карбоцикл, выбранный из циклопропила или фенила, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, выбранное из морфолинила, пиридинила, тиазолила замещенного метилом, или этиламино, замещенный диметиламино, и
R⁴ означает водород или метил, в противном случае
R³ и R⁴ означают каждый независимо водород, галоид, циано, (C₁-С₄)алкил, (С₃)карбоцикл, представляющий собой циклопропил, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода и азота, представляющее собой морфолинил или имидазолил, этиламино, необязательно замещен гидроксилом.

5. Соединение по п.4,
где R¹ означает (С₁-С₃)алкилкарбонил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома азота, выбранное из пиразинила, пиразолила или тиадиазола, каждое необязательно замещенное (С₁-С₄)алкилом или галогеном, или
R¹ означает (С₁-С₄)алкиламинокарбонил, необязательно замещенный в алкильной группе 1-2 заместителями, выбранными из гидрокси, (C₁-С₃)алкокси, ди(С₁-С₂-алкил)амина, диметиламинокарбонила, (C₁-С₄)алкоксикарбонила, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, имеющего один-четыре кольцевых гетероатома, выбранных их группы, состоящей из кислорода или азота, выбранного из оксазолила, замещенного этилом, пирролила, замещенного метилом, пиразолила, необязательно замещенного (С₂-С₃)алкилом, тетразолила, замещенного этилом, имидазолила, замещенного (С₂-С₃)алкилом, 1,2,4-оксадиазолила, замещенного этилом, пиридинила, необязательно замещенного метилом, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, 2-оксотетрагидрофуранилина, 1,2,5-оксадиазолинила, замещенного пропилом,
R² означает метил,
Y означает углерод или азот, и
если R¹ означает незамещенный (С₁-С₃)алкилкарбонил, а Y означает углерод, то
R³ означает галоид, (С₁-С₄)алкил, метокси, аминометил, метиламинокарбонил, диметиламино, (С₃-С₆)карбоцикл, выбранный из циклопропила или фенила, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, выбранное из морфолинила, пиридинила, тиазолила замещенного метилом, и
R⁴ означает водород или метил, в противном случае
R³ и R⁴ означают каждый независимо водород, галоид, (С₁-С₄)алкил, (С₃)карбоцикл, представляющий собой циклопропил, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода и азота, представляющее собой морфолинил или имидазолил, этиламино, необязательно замещен гидроксилом.

6. Соединение по п.4 или 5,
где R¹ означает (С₁-С₃)алкилкарбонил или 5- или 6-членное N-гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома азота, выбранное из пиразинила, пиразолила или тиадиазола, каждое необязательно замещенное (С₁-С₄)алкилом или галогеном, или
R¹ означает (С₁-С₄)алкиламинокарбонил, необязательно замещенный в алкильной группе 1-2 заместителями, выбранными из (C₁-С₄)алкоксикарбонила, диметиламинокарбонила или 5- или 6-членного гетероциклического кольца, имеющего один-четыре кольцевых гетероатома, выбранных их группы, состоящей из кислорода или азота, выбранного из оксазолила, замещенного этилом, пирролила, замещенного метилом, пиразолила, необязательно замещенного (С₂-С₃)алкилом, тетразолила, замещенного этилом, имидазолила, замещенного (C₂-С₃)алкилом, 1,2,4-оксадиазолила, замещенного этилом,
пиридинила, необязательно замещенного метилом, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, 2-оксотетрагидрофуранилина, 1,2,5-оксадиазолинила, замещенного пропилом, R² означает метил, Y означает углерод или азот, и
если R¹ означает незамещенный (С₁-С₃)алкилкарбонил, а Y означает углерод, то
R³ означает галоид, (С₁-С₄)алкил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, выбранное из морфолинила, пиридинила, тиазолила замещенного метилом, или этиламино, замещенный диметиламино, и
R⁴ означает водород или метил, в противном случае
R³ и R⁴ означают каждый независимо водород, галоид, (С₁-С₄)алкил,
(С₃)карбоцикл, представляющий собой циклопропил, 5- или 6-членное N-гетероциклическое кольцо, имеющее два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода и азота, представляющее собой морфолинил или имидазолил, или этиламино, необязательно замещен гидроксилом.

7. Соединение по п.1 или 4 для применения в качестве фармацевтического средства, обладающего активностью в отношении ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы.

8. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента соединение по п.1 или 4 для применения в качестве фармацевтического средства, обладающего активностью в отношении ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

9. Применение соединения по п.1 или 4 для приготовления фармацевтического средства для лечения заболевания, опосредованного фосфатидилинозитол-3-киназой.

10. Способ получения соединения формулы I, как определено в п.1, в свободной или солевой форме, который включает:
(i) (А) взаимодействие соединения формулы II

где R², R³, R⁴ и Y имеют значения, которые определены выше, а Х означает галоид,
с соединением формулы III

где R¹ имеет значение, которое определено выше; и
(ii) удаление любых защитных групп, и регенерация образованного соединения формулы I в свободной или солевой форме.