ЗАМЕЩЕННЫЕ ДИГИДРОПИРАЗОЛОНЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ И ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2012 года по МПК C07D401/14 C07D403/14 C07D417/14 C07D413/14 A61K31/4439 A61K31/496 A61K31/506 A61K31/5377 A61P9/00 A61P7/06 A61P13/12 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Данное изобретение относится к производным дигидропиразолонов формулы (I), где R¹ означает гетероарильную группу нижеприведенных формул, в которых * означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом, А означает при каждом отдельном появлении C-R⁴ или N, при этом максимум два члена цикла А одновременно означают N, Е означает О или S, R², R³ и R⁴ имеют определения, приведенные в формуле изобретения. Изобретение также относится к способу их получения. Соединения формулы (I) ингибируют активность HIF-пролилгидроксилазы и могут применяться для лечения и/или профилактики болезней, а также применяться для изготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики болезней, в частности кардиоваскулярных и гематологических заболеваний, болезней почек, а также содействия в заживлении ран. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 10 табл., 178 пр.

, или

1. Соединение формулы (I)

в которой
R¹ означает гетероарильную группу формулы
или
в которых
* означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом,
А означает при каждом отдельном появлении C-R⁴ или N, при этом максимум два члена цикла А одновременно означают N, и
R⁴ в каждом отдельном случае независимо друг от друга означают водород или заместители, выбранные из группы циано, (С₁-С₆)-алкил,
C(=O)NH₂, где (С₁-С₆)-алкил, в свою очередь, может быть замещен до трех атомов галогена;
Е означает О или S;
R² означает гетероарильную группу формулы
или
в которых # означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом,
G соответственно означает C-R⁶ или N, при этом не более одного из двух членов цикла G означают N,
R⁶ в каждом отдельном случае, независимо друг от друга означают водород или заместитель, выбранный из галогена, циано, (C₁-С₆)-алкила, (С₃-С₆)-циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранного из N, О и S, C(=O)-OR¹⁰, -SO₂R²⁵, -OR²⁸, -SR²⁸ и NR³⁰R³¹, где
(i) (С₁-С₆)-алкил, в свою очередь, может иметь от одного до трех заместителей одинаковых или разных, выбранных из группы, включающей фтор, хлор, бром, -NR¹⁸-C(=O)-OR¹⁹, -OR²⁸ и -NR³⁰R³¹,
(ii) 4-10-членный гетероциклоалкил, в свою очередь, может соответственно иметь один или два одинаковых или разных заместителя, выбранных из группы (С₁-С₆)-алкил, -C(=O)-R⁹, -C(=O)-OR¹⁰, CONHR¹¹R²², гидрокси, (С₁-С₄)алкокси, амино, моно-(С₁-С₄)-алкиламино, ди-(С₁-С₄)-алкиламино и пирролидинила,
при этом (С₁-С₆)-алкил, в свою очередь, может быть замещен заместителем, выбранным из циано, гидрокси, (С₁-С₄)-алкокси, амино, моно-(С₁-С₄)-алкиламино и ди-(С₁-С₄)-алкиламино;
(iii) R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹⁹, R²⁵ и R³⁰ независимо друг от друга при каждом отдельном появлении означают остаток, выбранный из группы, включающей водород и (С₁-С₆)-алкил,
R²⁸ при каждом отдельном появлении означает остаток, выбранный из водорода, (С₁-С₆)-алкила и азетидинила, причем (С₁-С₆)-алкил, в свою очередь, может быть замещен амино, моно-(С₁-С₄)-алкиамино и ди-(С₁-С₄)-алкиламино, а азетидинил, в свою очередь, может быть замещен (С₁-С₄)-алкоксикарбонилом;
(iv) R¹², R¹⁸ и R³¹ независимо друг от друга при каждом отдельном появлении означают остаток, выбранный из водорода и (С₁-С₆)-алкила;
и
J означает S и
R³ означает водород,
или его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение формулы (I) по п.1, в которой R¹ означает гетероарильную группу формулы
или
где
* означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом,
А означает при каждом отдельном появлении C-R⁴ или N, при этом максимум два члена А в цикле одновременно означают N, где
R⁴ в каждом отдельном случае, независимо друг от друга, означает водород или заместитель, выбранный из группы, включающей циано, (С₁-С₆)-алкил,
при этом названный (С₁-С₆)-алкильный остаток, в свою очередь, может иметь до трех одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор, хлор, бром, и
Е означает О или S,
где R² означает гетероарильную группу формулы
или
где # означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом, G соответственно означает C-R⁶ или N, при этом не более одного из двух членов цикла G означают N, в котором
R⁶ в каждом отдельном случае, независимо друг от друга, означает водород или заместитель, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, бром, циано, (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₆)-циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, -C(=O)-OR¹⁰, -OR²⁸ и -NR³⁰R³¹, где
(i) (С₁-С₆)-алкил, в свою очередь, может иметь от одного до трех заместителей, одинаковых или разных, выбранных из
группы, включающей фтор, хлор, бром, -NR¹⁸-C(=О)-OR¹⁹, -OR²⁸ и -NR³⁰R³¹,
(ii) 4-6-членный гетероциклоалкил, в свою очередь может соответственно иметь один или два одинаковых или разных заместителя, выбранных из группы, включающей (С₁-С₄)-алкил, гидрокси, (С₁-С₄)-алкокси, амино, моно-(С₁-С₄)-алкиламино, ди-(С₁-С₄)-алкиламино,
(iii) R¹⁰, R¹¹, R¹⁹ и R³⁰ независимо друг от друга при каждом отдельном появлении означают остаток, выбранный из группы, включающей водород и (С₁-С₆)-алкил, причем
R²⁸ при каждом отдельном появлении означают остаток, выбранный из водорода, (С₁-С₆)-алкила и азетидинила, причем (С₁-С₆)-алкил, в свою очередь, может быть замещен амино, моно-(С₁-С₄)-алкиамино и ди-(С₁-С₄)-алкиламино, а азетидинил, в свою очередь, может быть замещен (C₁-С₄)-алкоксикарбонилом;
(iv) R¹², R¹⁸ и R³¹ независимо друг от друга при каждом отдельном появлении означают остаток, выбранный из группы, включающей водород и (С₁-С₆)-алкил,
J означает S и
R³ означает водород,
а также его фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединение формулы (I) по п.1, в которой R¹ означает гетероарильную группу формулы
или
где
* означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом, А означает при каждом отдельном появлении C-R⁴ или N, при этом максимум один из членов цикла А равен N, где
R⁴ в каждом отдельном случае, независимо друг от друга, означает водород или заместитель, выбранный из группы, включающей циано, (С₁-С₆)-алкил,
при этом названный (С₁-С₆)-алкильный остаток, в свою очередь, может иметь до трех заместителей, таких как фтор, и
Е означает О или S,
R² означает гетероарильную группу формулы
или
где
# означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом,
G соответственно означает C-R⁶ или N, при этом не более одного из двух членов цикла G означают N, где
R⁶ в каждом отдельном случае, независимо друг от друга, означает водород или заместитель, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, бром, циано, (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₆)-циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, -C(=O)-OR¹⁰, -OR²⁸ и -NR³⁰R³¹, где
(i) (С₁-С₆)-алкил, в свою очередь, может иметь от одного до трех заместителей, одинаковых или разных, выбранных из группы, включающей фтор, -NR¹⁸-C(=O)-OR¹⁹, -OR²⁸ и -NR³⁰R³¹,
(ii) 4-6-членный гетероциклоалкил, в свою очередь, может соответственно иметь один или два одинаковых или разных заместителя, выбранных из группы, включающей (С₁-С₆)-алкил, гидрокси, (С₁-С₄)-алкокси, амино, моно-(С₁-С₄)-алкиламино, ди-(С₁-С₄)-алкиламино, при этом (С₁-С₆)-алкил, в свою очередь, может быть замещен заместителем, выбранным из гидрокси, (С₁-С₄)-алкокси, амино, моно-(С₁-С₄)-алкиламино, ди-(С₁-С₄)-алкиламино,
(iii) R¹⁰, R¹¹, R¹⁹, и R³⁰ независимо друг от друга при каждом отдельном появлении означают остаток, выбранный из группы, включающей водород и (С₁-С₆)-алкил,
R²⁸ при каждом отдельном появлении означают остаток, выбранный из водорода, (С₁-С₆)-алкила и азетидинила, причем (С₁-С₆)-алкил, в свою очередь, может быть замещен амино, моно-(С₁-С₄)-алкиамино и ди-(С₁-С₄)-алкиламино, а азетидинил, в свою очередь может быть замещен (C₁-С₄)-алкоксикарбонилом;
(iv) R¹², R¹⁸ и R³¹ независимо друг от друга при каждом отдельном появлении означают остаток, выбранный из группы, включающей водород и (С₁-С₆)-алкил,
J означает S и
R³ означает водород,
а также его фармацевтически приемлемые соли.

4. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3, в которой
R¹ означает гетероарильную группу формулы
или
где
* означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом,
и R⁴ означает водород, циано, (С₁-С₄)-алкил и трифторметил,
R² означает гетероарильную группу формулы
или
где
# означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом, и
R⁶, R^6A и R^6B являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга означают водород или заместитель, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, бром, циано, (С₁-С₆)-алкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, причем
(С₁-С₆)-алкил, в свою очередь, может иметь заместитель, такой как гидрокси, (С₁-С₄)-алкокси или амино,
и
4-6-членный гетероциклоалкил, в свою очередь, может соответственно иметь один или два заместителя, одинаковых или разных, таких как (С₁-С₄)-алкил, гидрокси, (С₁-С₄)-алкокси, амино, моно-(С₁-С₄)-алкиламино, ди-(С₁-С₄)-алкиламино, и
R³ означает водород,
а также его фармацевтически приемлемые соли.

5. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3, в которой
R¹ означает гетероарильную группу формулы

где
* означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом
и
R⁴ означает водород, циано или (С₁-С₄)-алкил,
R² означает гетероарильную группу формулы
или
где
# означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом
и
R⁶, R^6A и R^6B являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга означают водород или заместитель, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, бром, циано, (С₁-С₆)-алкил, и 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, причем
(С₁-С₆)-алкил, в свою очередь, может иметь заместитель, такой как гидрокси, (С₁-С₄)-алкокси или амино,
и
4-6-членный гетероциклоалкил, в свою очередь, может соответственно иметь один или два заместителя, одинаковых или разных, таких как (C₁-С₄)-алкил, гидрокси, (С₁-С₄)-алкокси, амино, моно-(С₁-С₄)-алкиламино, ди-(С₁-С₄)-алкиламино, и
R³ означает водород,
а также его фармацевтически приемлемые соли.

6. 2-(6-Морфолин-4-илпиримидин-4-ил)-4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он по п.1, имеющий следующую формулу:

и его фармацевтически приемлемые соли.

7. Гидрохлорид 2-(6-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)-4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-она по п.1, имеющий следующую формулу:

8. 2-[5-(Гидроксиметил)пиридин-2-ил]-4-[4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он по п.1, имеющий следующую формулу:

и его фармацевтически приемлемые соли.

9. Гидрохлорид 2-[5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]-4-[4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-она по п.1, имеющий следующую формулу:

10. Способ получения соединений формулы (I), которые определены в пп.1-5, в которой R³ означает водород, отличающийся тем, что сначала соединение формулы (V)

в которой R¹ имеет указанные в пп.1-5 значения и
Z¹ означает метил или этил,
конденсируется с соединением формулы (VI)

в которой
Z² означает метил или этил,
с образованием соединения формулы (VII)

в которой Z¹ и R¹ имеют указанные выше значения,
и затем в присутствии кислоты взаимодействует с соединением формулы (III)

в которой R² имеет указанное в пп.1-5 значение,
с образованием соединений формулы (IV-A)

в которой Z¹, R¹ и R² имеют указанные выше значения, которые уже при этих условиях проведения реакции или в последующей стадии реакции под влиянием оснований циклизуются с образованием соединений формулы (I), в которой R³ означает водород.