9-АРИЛ-6,8,20-ТРИОКСА-13-АЗАПЕНТАЦИКЛО [11.8.0.01, 10.02, 7.014,19]ГЕНЭЙКОЗА-9,14,16,18-ТЕТРАЕН-11,12,21-ТРИОНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2015 года по МПК C07D498/22 A61K31/5383 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса 6,8,20-триокса-13-азапентацикло[11.8.0.0^1,10.0^2,7.0^14,19]генэйкозана и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.

Известен структурный аналог заявленных соединений - этил 19-(триметилсилокси)-17-метокси-14,15-диоксо-5,7-диокса-13-азапентацикло-[11.7.0.^1,16.0^2,10.0^4,8]эйкоза-2,4(8),9,18-тетраен-16-карбоксилат, получаемый при взаимодействии этил 2,3-диоксо-2,3,5,6-тетрагидроазоло[1,2-α]-[1,3]диоксоло[4',5':4,5] бензо[с]азин-1-карбоксилата с 1-метокси-3-(триметилсилокси)-1,3-бутадиеном, проводимом путем выдерживания реагентов при температуре 130°C в течение 3 часов (T.Sano, J.Toda, N.Kashiwaba et al., Heterocycles, 1981, v. 16, №7, p.1151-1156).

К недостаткам данного способа относится невозможность получения 9-арил-6,8,20-триокса-13-азапентацикло[11.8.0.0^1,10.0^2,7.0^14,19]генэйкоза-9,14,16,18-тетраен-11,12,21-трионов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 9-арил-6,8,20-триокса-13-азапентацикло[11.8.0.0^1,10.0^2,7.0^14,19]генэйкоза-9,14,16,18-тетраен-11,12,21-трионов.

Поставленная задача осуществляется путем кипячения 3-ароил-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов (Ia-г) с 3,4-дигидро-2H-пираном в среде инертных апротонных растворителей по следующей схеме:

Процесс ведут при температуре 110°C, а в качестве растворителя используют абсолютный толуол.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 9-арил-6,8,20-триокса-13-азапентацикло [11.8.0.0^1,10.0^2,7.0^14,19]-генэйкоза-9,14,16,18-тетраен-11,12,21-трионов, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно не использовались исходные продукты, растворитель, в котором проходит реакция, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критериями «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 9-Фенил-6,8,20-триокса-13-азапентацикло-[11.8.0.0^1,10.0^2,7.0^14,19]генэйкоза-9,14,16,18-тетраен-11,12,21-трион(IIа).

К раствору 3.0 ммоль 3-бензоил-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (Iа) в 20 мл абсолютного толуола добавляли раствор 4.5 ммоль 3,4-дигидро-2H-пирана в 5 мл абсолютного толуола, кипятили 30 мин, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 32%, т.пл. 299-300°C (разл., толуол). Соединение (IIа) C₂₃H₁₇NO₆.

Найдено, %: C 68.58; H 4.24; N 3.56.

Вычислено, %: C 68.48; H 4.25; N 3.47.

Соединение (IIа) - бледно-желтое кристаллическое вещество, трудно растворимое в ДМСО, ДМФА и в обычных органических растворителях, не растворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIа), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний лактонной карбонильной группы C²¹=O в области 1785 см^-1, лактамной карбонильной группы C¹²=O в области 1736 см^-1, кетонной карбонильной группы C¹¹=O в области 1714 см^-1.

В спектре ПМР соединения (IIа), снятом в растворе ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют дублет метановой группы C⁷H при 5.74 м.д., мультиплет метановой группы С²Н при 2.30 м.д.

Пример 2. 9-(4-Бромфенил)-6,8,20-триокса-13-азапентацикло-[11.8.0.0^1,10.0^2,7.0^14,19]генэйкоза-9,14,16,18-тетраен-11,12,21-трион (IIб).

К раствору 3.0 ммоль 3-(4-бромбензоил)-1H-пирроло[2,1-с]-[1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (Iб) в 20 мл абсолютного толуола добавляли раствор 4.5 ммоль 3,4-дигидро-2H-пирана в 5 мл абсолютного толуола, кипятили 10 мин, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 20%, т.пл. 274-275°C (разл., толуол). Соединение (IIб) C₂₃H₁₆BrNO₆.

Найдено, %: C 57.36; H 3.35; N 2.95; Br 16.69.

Вычислено, %: C 57.28; H 3.34; N 2.90; Br 16.57.

Соединение (IIб) - бледно-желтое кристаллическое вещество, труднорастворимое в ДМСО, ДМФА и в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIб), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний лактонной карбонильной группы С²¹=O в области 1782 см^-1, лактамной карбонильной группы С¹²=O в области 1738 см^-1, кетонной карбонильной группы C¹¹=O в области 1705 см^-1.

В спектре ПМР соединения (IIб), снятом в растворе ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют дублет метановой группы С⁷Н при 5.74 м.д., мультиплет метановой группы С²Н при 2.47 м.д.

Пример 3. 9-(4-Метоксифенил)-6,8,20-триокса-13-азапентацикло-[11.8.0.0^1,10.0^2,7.0^14,19]генэйкоза-9,14,16,18-тетраен-11,12,21-трион (IIв).

К раствору 3.0 ммоль 3-(4-метоксибензоил)-1H-пирроло[2,1-с]-[1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (Iв) в 20 мл абсолютного толуола добавляли раствор 4.5 ммоль 3,4-дигидро-2H-пирана в 5 мл абсолютного толуола, кипятили 30 мин, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 25%, т.пл. 272-274°C (разл., толуол). Соединение (IIв) C₂₄H₁₉NO₇.

Найдено, %: C 66.59; H 4.47; N 3.30.

Вычислено, %: C 66.51; H 4.42; N 3.23.

Соединение (IIв) - бледно-желтое кристаллическое вещество, трудно растворимое в ДМСО, ДМФА и в обычных органических растворителях, не растворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIв), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний лактонной карбонильной группы С²¹=O в области 1780 см^-1, лактамной карбонильной группы С¹²=O в области 1737 см^-1, кетонной карбонильной группы С¹¹=O в области 1699 см^-1.

В спектре ПМР соединения (IIв), снятом в растворе ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют дублет метановой группы С⁷Н при 5.71 м.д., мультиплет метановой группы С²Н при 2.44 м.д.

Пример 4. 9-Фенил-16-хлор-6,8,20-триокса-13-азапентацикло-[11.8.0.0^1,10.0^2,7.0^14,19]генэйкоза-9,14,16,18-тетраен-11,12,21-трион (IIг).

К раствору 3.0 ммоль 3-бензоил-8-хлор-1H-пирроло[2,1-с]-[1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (1 г) в 20 мл абсолютного толуола добавляли раствор 4.5 ммоль 3,4-дигидро-2H-пирана в 5 мл абсолютного толуола, кипятили 15 мин, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 24%, т.пл. 277-278°C(разд., толуол). Соединение (IIг) С₂₃Н₁₆ClO₆.

Найдено, %: С 63.15; Н 3.61; N 3.22; Cl 8.15.

Вычислено, %: С 63.09; Н 3.68; N 3.20; Cl 8.10.

Соединение (IIг) - бледно-желтое кристаллическое вещество, трудно растворимое в ДМСО, ДМФА и в обычных органических растворителях, не растворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIг), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний лактонной карбонильной группы С₂₁=O в области 1785 см^-1, лактамной карбонильной группы С¹²=O в области 1736 см^-1, кетонной карбонильной группы С¹¹=O в области 1714 см^-1.

В спектре ПМР соединения (IIг), снятом в растворе ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют дублет метиновой группы C¹⁶Н при 5.73 м.д., мультиплет метиновой группы С¹⁷Н₂ при 2.54 м.д.

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе 9-арил-6,8,20-триокса-13-азапентацикло[11.8.0.0^1,10.0^2,7.0^14,19]генэйкоза-9,14,16,18-тетраен-11,12,21-трионы (IIа-г), которые найдут применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

Пример 5. Фармакологическое исследование 9-арил-6,8,20-триокса-13-азапентацикло[11.8.0.0^1,10.0^2,7.0^14,19]генэйкоза-9,14,16,18-тетраен-11,12,21-трионов (IIа-г) на наличие анальгетической активности.

Анальгетическую активность соединения (IIа-г) по отношению к анальгину определяли методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах на беспородных мышах массой 18-22 грамм (Eddy N.B., Leimbarh D.J.-Pharmacol and Exper. Gher. 1953, 385-393). Статистическую обработку экспериментального материала проводили с использованием t критерия Стьюдента (М.Л. Беленький, Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - 2-е изд. - Л., 1963. - с.152). Эффект считали достоверным при p<0,05.

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединения (IIа, б, г) обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Таблица Анальгетическая активность соединений (IIа, б, г) № соединения Доза, мг/кг Время оборонительного рефлекса через 2 часа 2,5 часа IIа 50, в/б   16,42±2,19 IIб 50, в/б   19,84±2,22 IIг 50, в/б   15,92±1,10 Контроль 2% крахм. слизь 50, в/б 8,95±0,78 10,75±1,63 Метамизол натрия 93 (ЕД₅₀) [2]   16,33±3,02

Изобретение относится к способу получения 9-арил-6,8,20-триокса-13-азапентацикло-[11.8.0.0^1,10.0^2,7.0^14,19]генэйкоза-9,14,16,18-тетраен-11,12,21-трионов (IIa-г), заключающемуся в том, что 3-ароил-1H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы (Ia-г) подвергают взаимодействию с 3,4-дигидро-2H-пираном в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов. В общей формуле (I) Ar=Ph (а, г), C₆H₄Br-4 (б), C₆H₄OMe-4 (в), R=H (а-в), Cl (г). 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 5 пр.

1. Способ получения 9-арил-6,8,20-триокса-13-азапентацикло-[11.8.0.0^1,10.0^2,7.0^14,19]генэйкоза-9,14,16,18-тетраен-11,12,21-трионов (IIa-г), отличающийся тем, что 3-ароил-1H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы (Ia-г) подвергают взаимодействию с 3,4-дигидро-2H-пираном в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов:

где Ar=Ph (а, г), C₆H₄Br-4 (б), С₆Н₄ОМе-4 (в), R=Н (а-в), Cl (г).

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный толуол.