СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-АРИЛ-2-(2-ГИДРОКСИФЕНИЛ)-7,15-ДИОКСА-2-АЗАТЕТРАЦИКЛО[6.5.2.0.0]ПЕНТАДЕЦ-5-ЕН-3,4,14-ТРИОНОВ Российский патент 2015 года по МПК C07D491/18 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых индивидуальных мостиковых соединений класса 7,15-диокса-2-азатетрацикло[6.5.2.0^1,5.0^8,13]пентадекана, проявляющих антиноцицептивную активность, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известны структурные аналоги заявленных соединений - этил 2'-(2-гидроксифенил)-11', 11'-диметил-3',4,4',13'-тетраоксо-6'-арилспиро[2,5-циклогексадиен-1,9'-(7'-окса-2',12'-диазатетрацикло[6.5.1.0^1,5.0^8,12]тетрадец-5'-ен)]-14'-карбоксилаты, получаемые при взаимодействии 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с (Z)-этил 2-(3,3-диметил-8-оксо-2-азаспиро[4.5]дека-6,9-диен-1-илиден)ацетатом, проводимом путем выдерживания реагентов в абсолютном бензоле в течение 5 минут (Коновалова В.В., Стряпунина О.Г., Шкляев Ю.В., Слепухин П.А., Масливец А.Н. ЖОрХ, 2013, 49, 276-279; Коновалова В.В., Масливец А.Н., Шкляев Ю.В., Махмудов P.P. патент РФ 2485126 С1).

К недостаткам данного способа относится невозможность получения 6-арил-2-(2-гидроксифенил)-7,15-диокса-2-азатетрацикло[6.5.2.0^1,5.0^8,13]пентадец-5-ен-3,4,14-трионов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 6-арил-2-(2-гидроксифенил)-7,15-диокса-2-азатетрацикло[6.5.2.0^1,5.0^8,13]пентадец-5-ен-3,4,14-трионов.

Поставленная задача осуществляется путем кипячения 3-ароил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклогексил)пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,4(2H)-дионов (Ia-в) в среде инертных апротонных растворителей по следующей схеме:

Процесс ведут при температуре 140°С, а в качестве растворителя используют абсолютный м-ксилол.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 6-арил-2-(2-гидроксифенил)-7,15-диокса-2-азатетрацикло-[6.5.2.0^1,5.0^8,12]пентадец-5-ен-3,4,14-трионов, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно не использовались исходные продукты, растворитель, в котором проходит реакция, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 2-(2-Гидроксифенил)-6-фенил-7,15-диокса-2-азатетра-цикло[6.5.2.0^1,5.0^8,12]пентадец-5-ен-3,4,14-трион (IIа).

Раствор 0.5 ммоль 3-бензоил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклогексил)пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,4(2H)-диона (Iа) в 10 мл абсолютного м-ксилола кипятили 1 час, охлаждали. Выпавший желтый осадок отфильтровывали. Выход 26%, 203-204°С (разл., бензол). Соединение (IIа) C₂₄H₁₉NO₆.

Найдено, %: С 69.11; Н 4.58; N 3.42.

Вычислено, %: С 69.06; Н 4.59; N 3.36.

Соединение (IIа) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIа), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы ОН в области 3303 см^-1, лактонной карбонильной группы С¹⁴=O в области 1809 см^-1, лактамной карбонильной группы C³=O и кетонной карбонильной группы С⁴=O в области 1710 см^-1.

В спектре ЯМР ¹Н соединения (IIа), снятом в растворе ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет ОН группы при 9.82 м.д., мультиплет метиновой группы С¹³Н при 2.94 м.д.

Пример 2. 2-(2-Гидроксифенил)-6-(4-хлорфенил)-7,15-диокса-2-азатетрацикло[6.5.2.0^1,5.0^8,13]пентадец-5-ен-3,4,14-трион (IIб).

Раствор 0.5 ммоль 2-гидрокси-2-(2-оксоциклогексил)-3-(4-хлорбензоил)-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,4(2H)-диона (Iб) в 10 мл абсолютного м-ксилола кипятили 1 час, охлаждали. Выпавший желтый осадок отфильтровывали. Выход 28%, 196-198°С (разл., бензол). Соединение (IIб) С₂₄Н₁₈С1NO₆.

Найдено, %: С 63.75; Н 4.08; N 3.03.

Вычислено, %: С 63.79; Н 4.02; N 3.10.

Соединение (IIб) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIб), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы ОН в области 3310 см^-1, лактонной карбонильной группы С¹⁴=O в области 1815 см^-1, лактамной карбонильной группы С³=O и кетонной карбонильной группы С⁴=O в области 1710 см^-1.

В спектре ЯМР ¹Н соединения (IIб), снятом в растворе ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет ОН группы при 9.83 м.д., мультиплет метиновой группы С¹³Н при 2.94 м.д.

Пример 3. 2-(2-Гидроксифенил)-6-(4-этоксифенил)-7,15-диокса-2-азатетрацикло[6.5.2.0^1,5.0^8,13]пентадец-5-ен-3,4,14-трион (IIв).

Раствор 0.5 ммоль 2-гидрокси-2-(2-оксоциклогексил)-3-(4-этоксибензоил)пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,4(2H)-диона (Iв) в 10 мл абсолютного м-ксилола кипятили 1 час, охлаждали. Выпавший желтый осадок отфильтровывали. Выход 23%, 194-195°С (разл., бензол). Соединение (IIв) C₂₆H₂₃NO₇.

Найдено, %: С 69.58; Н 4.96; N 3.12.

Вычислено, %: С 69.67; Н 5.02; N 3.04.

Соединение (IIв) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIв), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы ОН в области 3270 см^-1, лактонной карбонильной группы С¹⁴=O в области 1810 см^-1, лактамной карбонильной группы С³=O и кетонной карбонильной группы С⁴=O в области 1703 см^-1.

В спектре ЯМР ¹Н соединения (IIв), снятом в растворе ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет ОН группы при 9.82 м.д., мультиплет метиновой группы С¹³Н при 2.90 м.д.

Пример 4. Фармакологическое исследование 6-арил-2-(2-гидроксифенил)-7,15-диокса-2-азатетрацикло[6.5.2.0^1,5.0^8,13]пентадец-5-ен-3,4,14-трионов (IIа, б, в) на наличие антиноцицептивной активности.

Антиноцицептивную активность соединений (IIа, б, в) по отношению к метамизолу натрия определяли методом «уксусные корчи» на беспородных мышах массой 18-22 грамм. Статическую обработку экспериментального материала проводили с использованием t критерия Стьюдента (М.Л. Беленький, Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - 2-e изд. - Л., http://1963.-c.152). Эффект считали достоверным при р<0,05.

Проведенные исследования показали (табл.), что соединения (IIа, б, в) обладают антиноцицептивной активностью. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых индивидуальных мостиковых соединений класса 7,15-диокса-2-азатетрацикло[6.5.2.0^1,5.0^8,13]пентадекана формулы I, где Ar=Ph, C₆H₄CI-4 и C₆H₄OEt-4 и способу их получения, который заключается в том, что 3-ароил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклогексил)пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(2Н)-дионы кипятят в среде инертного апротонного растворителя. Полученные 6-арил-2-(2-гидроксифенил)-7,15-диокса-2-азатетрацикло[6.5.2.0^1,5.0^8,13]пентадец-5-ен-3,4,14-трионы, проявляют антиноцицептивную активность, а также могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии. 1 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 пр.

I

1. Способ получения 6-арил-2-(2-гидроксифенил)-7,15-диокса-2-азатетрацикло[6.5.2.0^1,5.0^8,13]пентадец-5-ен-3,4,14-трионов общей формулы

где Ar = Ph, C₆H₄Cl-4, С₆Н₄ОЕt-4, отличающийся тем, что 3-ароил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклогексил)пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,4(2H)-дионы кипятят в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре 140ºС.

3. Способ по любому из пп. 1 или 2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный м-ксилол.