3-АРОИЛ-2-ГИДРОКСИ-2-(2-ОКСОЦИКЛОАЛКИЛ)ПИРРОЛО[2,1-С][1,4]БЕНЗОКСАЗИН-1,4(2Н)-ДИОНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2015 года по МПК C07D498/04 A61K31/5383 A61P29/00 

Описание патента на изобретение RU2564440C1

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса 2-гидроксипирроло[2,1-c] [1,4]бензоксазин-1,4(2H)-дионов, проявляющих анальгетическую активность, и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известны структурные аналоги заявленных соединений - 3-замещенные 3-гидроксииндолин-2-оны, получаемые при взаимодействии замещенных изатинов с кетонами, проводимом путем выдерживания реагентов в ДМФА при комнатной температуре в течение 2,5-48 часов в присутствии молекулярных сит 4Å. (W.B. Chen, Y.H. Liao, X.L. Du, X.M. Zhang W.C. Yuan. Green Chem., 2009, 11, 1465-1476).

К недостаткам данного способа относится невозможность получения 3-ароил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклоалкил)пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(2H)-дионов, использование добавок - молекулярных сит.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 3-ароил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклоалкил)пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(2H)-дионов.

Поставленная задача осуществляется путем кипячения 3-ароилпирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов (Iа-в) с циклоалканонами (IIа-в) в среде инертных апротонных растворителей по следующей схеме:

I: Ar=Ph (а), C6H4Br-4 (б), C6H4OMe-4 (в);

II: n=1 (а), 2 (б), 3 (в);

III: Ar=Ph (а-в), C6H4Br-4 (г), C6H4OMe-4 (д), n=1 (а), 2 (б, г, д), 3 (в).

Процесс ведут при температуре 80°C, а в качестве растворителя используют абсолютный бензол.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 3-ароил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклоалкил)пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(2H)-дионов, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно, не использовались исходные продукты, растворитель, в котором проходит реакция, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 3-Бензоил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклопентил)пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(2H)-дион (IIIа).

К раствору 1.5 ммоль 3-бензоилпирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (Iа) в 10 мл абсолютного бензола добавляли 15.0 ммоль абсолютного циклопентанона (IIа), кипятили 8 часов, охлаждали. К полученному раствору добавляли 15 мл абсолютного изооктана, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 67%, 120-122°C (разл., изооктан). Соединение (IIIa) C23H17NO6.

Найдено, %: C 68.59; H 4.13; N 3.53.

Вычислено, %: C 68.48; H 4.25; N 3.47.

Соединение (IIIа) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (IIIа), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы OH в области 3406 см-1, лактонной карбонильной группы C4=O в области 1770 см-1, лактамной карбонильной группы C1=O в области 1715 см-1, кетонных карбонильных групп C3-C=O и C2′=O в области 1652 см-1.

В спектре ПМР соединения (IIIа), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет OH группы при 6.83 м.д., мультиплет метановой группы C1′H при 3.10 м.д.

Пример 2. 3-Бензоил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклогексил)пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(2H)-дион (IIIб).

К раствору 1.5 ммоль 3-бензоилпирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (Iа) в 10 мл абсолютного бензола добавляли 15.0 ммоль абсолютного циклогексанона (IIб), кипятили 10 часов, охлаждали. Выпавший желтый осадок отбрасывали. Маточный раствор упаривали в три раза под уменьшенным давлением при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывали. Выход 70%, 160-161°C (разл., бензол). Соединение (IIIб) C24H19NO6.

Найдено, %: C 68.99; H 4.65; N 3.41.

Вычислено, %: C 69.06; H 4.59; N 3.36.

Соединение (IIIб) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (IIIб), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы OH в области 3507 см-1, лактонной карбонильной группы C4=O в области 1749 см-1, лактамной карбонильной группы C1=O в области 1699 см-1, кетонных карбонильных групп C3-C=O и C2′=O в области 1636 см-1.

В спектре ПМР соединения (IIIб), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет OH группы при 6.78 м.д., мультиплет метановой группы C1′H при 3.21 м.д.

Пример 3. 3-Бензоил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклогептил)пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(2H)-дион (IIIв).

К раствору 1.5 ммоль 3-бензоилпирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (Iа) в 10 мл абсолютного бензола добавляли 15.0 ммоль абсолютного циклогептанона (IIв), кипятили 9,5 часов, охлаждали. К полученному раствору добавляли 4 мл абсолютного изооктана, через 24 часа выпавший осадок отфильтровывали. Выход 61%, 165-167°C (разд., бензол). Соединение (IIIв) C25H21NO6.

Найдено, %: C 69.72; H 4.96; N 3.33.

Вычислено, %: C 69.60; H 4.91; N 3.25.

Соединение (IIIв) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (IIIв), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы OH в области 3470 см-1, лактонной карбонильной группы C4=O в области 1760 см-1, лактамной карбонильной группы C1=O в области 1683 см-1, кетонных карбонильных групп C3-C=O и C2′=O в области 1634 см-1.

В спектре ПМР соединения (IIIв), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет OH группы при 6.91 м.д., мультиплет метановой группы C1′H при 3.27 м.д.

Пример 4. 3-(4-Бромбензоил)-2-гидрокси-2-(2-оксоциклогексил)пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(2H)-дион (IIIг).

К раствору 1.5 ммоль 3-(4-бромбензоил)пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (Iб) в 10 мл абсолютного бензола добавляли 15.0 ммоль абсолютного циклогексанона (IIб), кипятили 6,5 часов, охлаждали. Выпавший желтый осадок отбрасывали. Маточный раствор упаривали в три раза под уменьшенным давлением при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывали. Выход 65%, 173-175°C (разл., бензол). Соединение (IIIг) C24H18BrNO6.

Найдено, %: C 58.19; H 4.53; N 2.73.

Вычислено, %: C 58.08; H 3.66; N 2.82.

Соединение (IIIг) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (IIIг), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы OH в области 3498 см-1, лактонной карбонильной группы C4=O в области 1751 см-1, лактамной карбонильной группы C1=O в области 1697 см-1, кетонных карбонильных групп C3-C=O и C2′=O в области 1641 см-1.

В спектре ПМР соединения (IIIг), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет OH группы при 6.80 м.д., мультиплет метановой группы C1′H при 3.22 м.д.

Пример 5. 3-(4-Метоксибензоил)-2-гидрокси-2-(2-оксоциклогексил)пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(2H)-дион (IIIд).

К раствору 1.5 ммоль 3-(4-метоксибензоил)пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (Iв) в 10 мл абсолютного бензола добавляли 15.0 ммоль абсолютного циклогексанона (IIб), кипятили 13,5 часов, охлаждали. Выпавший желтый осадок отбрасывали. Маточный раствор упаривали в три раза под уменьшенным давлением при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывали. Выход 62%, 155-156°C (разл., бензол). Соединение (IIIд) C25H21NO7.

Найдено, %: C 67.20; H 4.65; N 3.27.

Вычислено, %: C 67.11; H 4.73; N 3.13.

Соединение (IIIд) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (IIIд), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы OH в области 3485 см-1, лактонной карбонильной группы C4=O в области 1754 см-1, лактамной карбонильной группы C1=O в области 1698 см-1, кетонных карбонильных групп C3-C=O и C2′=O в области 1628 см-1.

В спектре ПМР соединения (IIIд), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет OH группы при 6.72 м.д., мультиплет метановой группы C1′H при 3.19 м.д.

Пример 6. Фармакологическое исследование 3-ароил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклоалкил)пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(2H)-дионов (IIIб, г, д) на наличие анальгетической активности.

Анальгетическую активность соединени (IIIб, г, д) по отношению к анальгину определяли методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах на беспородных мышах массой 18-22 грамм (Eddy N.B., Leimbach D.J. - Pharmacol and Exper. Gher. 1953., 385-393). Статическую обработку экспериментального материала проводили с использованием t критерия Стьюдента (М.Л. Беленький. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - 2-e изд. - Л., 1963. - С. 152). Эффект считали достоверным при p<0,05.

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединения (IIIб, г, д) обладают анальгетической активностью. Данные фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Анальгетическая активность соединений (IIIб, г, д). № соединения Доза, мг/кг Время оборонительного рефлекса через 2,0 часа IIIб 50, в/б 20,50±0,63 IIIг 50, в/б 19,80±0,60 IIIд 50, в/б 23,40±1,47 Контроль 2% крахм. слизь 50, в/б 10,40±0,60 Метамизол натрия 93 (ЕД50) 16,33±3,02

Похожие патенты RU2564440C1

название год авторы номер документа
Способ получения (R*)-3-ароил-2-гидрокси-2-((S*)-2-оксоциклоалкил)пирроло[1,2-a]хиноксалин-1,4(2H,5H)-дионов 2018
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Касаткина Светлана Олеговна
  • Степанова Екатерина Евгеньевна
  • Баландина Светлана Юрьевна
RU2665060C1
1,1'-ДИАРИЛ-3'-АРОИЛ-4'-ГИДРОКСИ-1H-СПИРО[ИНДЕНО[1,2-b]ПИРРОЛ-3,2'-ПИРРОЛ]-2,4,5'-(1'H)-ТРИОНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2011
  • Бубнов Николай Владимирович
  • Денисламова Екатерина Сергеевна
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Масливец Андрей Николаевич
RU2467011C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-АРИЛ-2-(2-ГИДРОКСИФЕНИЛ)-7,15-ДИОКСА-2-АЗАТЕТРАЦИКЛО[6.5.2.0.0]ПЕНТАДЕЦ-5-ЕН-3,4,14-ТРИОНОВ 2014
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Степанова Екатерина Евгеньевна
  • Махмудов Рамиз Рагибович
RU2569899C1
16-АЛКОКСИ-14-АРИЛ-3,15-ДИОКСА-10-АЗАТЕТРАЦИКЛО [8,7,0,0.0] ГЕПТАДЕКА-4,6,8,13-ТЕТРАЕН-2,11,12-ТРИОНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2010
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Степанова Екатерина Евгеньевна
  • Махмудов Рамиз Рагибович
RU2435777C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-АРОИЛ-3А-(3,4-ДИГИДРО-2Н-ПИРАН-5-ИЛ)-2-ГИДРОКСИПИРРОЛО[1,2-А]ХИНОКСАЛИН-1,4(3АН,5Н)-ДИОНОВ 2015
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Степанова Екатерина Евгеньевна
RU2581268C1
1'-АРИЛ-4'-ГИДРОКСИ-3'-ЦИННАМОИЛ-2Н,4Н-СПИРО[ФУРО[3,2-с]ХРОМЕН-3,2'-ПИРРОЛ]-2,4,5'(1'Н)-ТРИОНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2014
  • Силайчев Павел Сергеевич
  • Филимонов Валерий Олегович
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Махмудов Рамиз Рагибович
RU2577523C2
1,6'-ДИАРИЛ-3-АРОИЛ-4-ГИДРОКСИ-1',3'-ДИМЕТИЛСПИРО[ПИРРОЛ-2,5'-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН]-2',4',5(1Н,1'Н,3'Н)-ТРИОНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2012
  • Силайчев Павел Сергеевич
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Махмудов Рамиз Рагибович
RU2502738C2
6,6-ДИМЕТИЛ-8-ОКСО-5,6,8,9-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[F]-ПИРРОЛО[2,1-АЛЬФА]ИЗОХИНОЛИН-9-СПИРО-2-(3-АРОИЛ-4-ГИДРОКСИ-1-О-ГИДРОКСИФЕНИЛ-5-ОКСО-2,5-ДИГИДРО-1Н-ПИРРОЛЫ), 6,6-ДИМЕТИЛ-8-ОКСО-5,6,8,9-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[F]ПИРРОЛО[2,1-АЛЬФА]ИЗОХИНОЛИН-9-СПИРО-2-(3-БЕНЗОИЛ-4-ГИДРОКСИ-1-О-ГИДРОКСИФЕНИЛ-5-ОКСО-2,5-ДИГИДРО-1Н-ПИРРОЛ), ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2006
  • Аникина Лада Владимировна
  • Рачева Надежда Львовна
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Шкляев Юрий Владимирович
RU2316557C1
3-АРОИЛ-4-ГИДРОКСИ-1-(2-ГИДРОКСИФЕНИЛ)-5',5'-ДИМЕТИЛДИСПИРО[2,5-ДИГИДРО-1Н-АЗОЛ-2,2'-(2',5',6',7'-ТЕТРАГИДРО-3'Н-АЗОЛО [1,2-a]АЗОЛ)7',1''-(1'',4''-ДИГИДРОНАФТАЛИН)]-3',4'',5-ТРИОНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2011
  • Коновалова Валерия Владиславовна
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Шкляев Юрий Владимирович
  • Махмудов Рамиз Рагибович
RU2485123C1
6'-АРИЛ-2'-(2-ГИДРОКСИФЕНИЛ)-11',11'-ДИМЕТИЛ-3',4,4',13'-ТЕТРАОКСОСПИРО[2,5-ЦИКЛОГЕКСАДИЕН-1,9'-(7'-ОКСА-2',12'-ДИАЗАТЕТРАЦИКЛО[6.5.1.0.0]ТЕТРАДЕЦ-5'-ЕН)]-14'-КАРБОКСИЛАТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2011
  • Коновалова Валерия Владиславовна
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Шкляев Юрий Владимирович
  • Махмудов Рамиз Рагибович
RU2485126C1

Реферат патента 2015 года 3-АРОИЛ-2-ГИДРОКСИ-2-(2-ОКСОЦИКЛОАЛКИЛ)ПИРРОЛО[2,1-С][1,4]БЕНЗОКСАЗИН-1,4(2Н)-ДИОНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Изобретение относится к 3-ароил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклоалкил)-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(2H)-дионам формулы (I), проявляющих анальгетическую активность, и к способу их получения. В общей формуле (I) Ar=Ph (а-в), C6H4Br-4 (г), C6H4OMe-4 (д), n=1 (а), 2 (б, г, д), 3 (в). 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 6 пр.

(I)

Формула изобретения RU 2 564 440 C1

1. 3-Ароил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклоалкил)пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(2H)-дионы (а-д), проявляющие анальгетическую активность, общей формулы

где Ar=Ph (а-в), C6H4Br-4 (г), C6H4OMe-4 (д), n=1 (а), 2 (б, г, д), 3 (в).

2. Способ получения 3-ароил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклоалкил)пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(2H)-дионов, отличающийся тем, что 3-ароилпирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы подвергают взаимодействию с циклоалканонами в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный бензол, не используются катализаторы и добавки.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2015 года RU2564440C1

АКТИВНЫЕ СУБСТАНЦИИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ 2007
  • Иващенко Александр Васильевич
  • Иващенко Андрей Александрович
  • Ленева Ирина Анатольевна
  • Савчук Николай Филиппович
RU2332421C1
БЕНЗОКСАЗИНИЛ-АМИДОЦИКЛОПЕНТИЛ-ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ МОДУЛЯТОРЫ ХЕМОКИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ 2004
  • Гобле Стефен Д.
  • Миллз Сандер Г.
  • Янг Лиху
  • Пастернак Александер
RU2301802C2
WO 2004092124 A2, 28.10.2004
Wen-Bing Chen, Yu-Hua Liao, Xi-Lin Du, Xiao-Mei Zhanga and Wei-Cheng Yuan, "Catalyst-free aldol condensation of ketones and isatins under mild reaction conditions in DMF with molecular sieves 4 Å as additive", Green Chemistry, 2009, N11, c.1465-1476

RU 2 564 440 C1

Авторы

Масливец Андрей Николаевич

Степанова Екатерина Евгеньевна

Махмудов Рамиз Рагибович

Даты

2015-10-10Публикация

2014-06-03Подача