Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса 2-гидроксипирроло[2,1-c] [1,4]бензоксазин-1,4(2H)-дионов, проявляющих анальгетическую активность, и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.
Известны структурные аналоги заявленных соединений - 3-замещенные 3-гидроксииндолин-2-оны, получаемые при взаимодействии замещенных изатинов с кетонами, проводимом путем выдерживания реагентов в ДМФА при комнатной температуре в течение 2,5-48 часов в присутствии молекулярных сит 4Å. (W.B. Chen, Y.H. Liao, X.L. Du, X.M. Zhang W.C. Yuan. Green Chem., 2009, 11, 1465-1476).
К недостаткам данного способа относится невозможность получения 3-ароил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклоалкил)пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(2H)-дионов, использование добавок - молекулярных сит.
Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 3-ароил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклоалкил)пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(2H)-дионов.
Поставленная задача осуществляется путем кипячения 3-ароилпирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов (Iа-в) с циклоалканонами (IIа-в) в среде инертных апротонных растворителей по следующей схеме:
I: Ar=Ph (а), C6H4Br-4 (б), C6H4OMe-4 (в);
II: n=1 (а), 2 (б), 3 (в);
III: Ar=Ph (а-в), C6H4Br-4 (г), C6H4OMe-4 (д), n=1 (а), 2 (б, г, д), 3 (в).
Процесс ведут при температуре 80°C, а в качестве растворителя используют абсолютный бензол.
Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 3-ароил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклоалкил)пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(2H)-дионов, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно, не использовались исходные продукты, растворитель, в котором проходит реакция, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 3-Бензоил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклопентил)пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(2H)-дион (IIIа).
К раствору 1.5 ммоль 3-бензоилпирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (Iа) в 10 мл абсолютного бензола добавляли 15.0 ммоль абсолютного циклопентанона (IIа), кипятили 8 часов, охлаждали. К полученному раствору добавляли 15 мл абсолютного изооктана, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 67%, 120-122°C (разл., изооктан). Соединение (IIIa) C23H17NO6.
Найдено, %: C 68.59; H 4.13; N 3.53.
Вычислено, %: C 68.48; H 4.25; N 3.47.
Соединение (IIIа) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК-спектре соединения (IIIа), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы OH в области 3406 см-1, лактонной карбонильной группы C4=O в области 1770 см-1, лактамной карбонильной группы C1=O в области 1715 см-1, кетонных карбонильных групп C3-C=O и C2′=O в области 1652 см-1.
В спектре ПМР соединения (IIIа), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет OH группы при 6.83 м.д., мультиплет метановой группы C1′H при 3.10 м.д.
Пример 2. 3-Бензоил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклогексил)пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(2H)-дион (IIIб).
К раствору 1.5 ммоль 3-бензоилпирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (Iа) в 10 мл абсолютного бензола добавляли 15.0 ммоль абсолютного циклогексанона (IIб), кипятили 10 часов, охлаждали. Выпавший желтый осадок отбрасывали. Маточный раствор упаривали в три раза под уменьшенным давлением при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывали. Выход 70%, 160-161°C (разл., бензол). Соединение (IIIб) C24H19NO6.
Найдено, %: C 68.99; H 4.65; N 3.41.
Вычислено, %: C 69.06; H 4.59; N 3.36.
Соединение (IIIб) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК-спектре соединения (IIIб), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы OH в области 3507 см-1, лактонной карбонильной группы C4=O в области 1749 см-1, лактамной карбонильной группы C1=O в области 1699 см-1, кетонных карбонильных групп C3-C=O и C2′=O в области 1636 см-1.
В спектре ПМР соединения (IIIб), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет OH группы при 6.78 м.д., мультиплет метановой группы C1′H при 3.21 м.д.
Пример 3. 3-Бензоил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклогептил)пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(2H)-дион (IIIв).
К раствору 1.5 ммоль 3-бензоилпирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (Iа) в 10 мл абсолютного бензола добавляли 15.0 ммоль абсолютного циклогептанона (IIв), кипятили 9,5 часов, охлаждали. К полученному раствору добавляли 4 мл абсолютного изооктана, через 24 часа выпавший осадок отфильтровывали. Выход 61%, 165-167°C (разд., бензол). Соединение (IIIв) C25H21NO6.
Найдено, %: C 69.72; H 4.96; N 3.33.
Вычислено, %: C 69.60; H 4.91; N 3.25.
Соединение (IIIв) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК-спектре соединения (IIIв), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы OH в области 3470 см-1, лактонной карбонильной группы C4=O в области 1760 см-1, лактамной карбонильной группы C1=O в области 1683 см-1, кетонных карбонильных групп C3-C=O и C2′=O в области 1634 см-1.
В спектре ПМР соединения (IIIв), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет OH группы при 6.91 м.д., мультиплет метановой группы C1′H при 3.27 м.д.
Пример 4. 3-(4-Бромбензоил)-2-гидрокси-2-(2-оксоциклогексил)пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(2H)-дион (IIIг).
К раствору 1.5 ммоль 3-(4-бромбензоил)пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (Iб) в 10 мл абсолютного бензола добавляли 15.0 ммоль абсолютного циклогексанона (IIб), кипятили 6,5 часов, охлаждали. Выпавший желтый осадок отбрасывали. Маточный раствор упаривали в три раза под уменьшенным давлением при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывали. Выход 65%, 173-175°C (разл., бензол). Соединение (IIIг) C24H18BrNO6.
Найдено, %: C 58.19; H 4.53; N 2.73.
Вычислено, %: C 58.08; H 3.66; N 2.82.
Соединение (IIIг) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК-спектре соединения (IIIг), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы OH в области 3498 см-1, лактонной карбонильной группы C4=O в области 1751 см-1, лактамной карбонильной группы C1=O в области 1697 см-1, кетонных карбонильных групп C3-C=O и C2′=O в области 1641 см-1.
В спектре ПМР соединения (IIIг), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет OH группы при 6.80 м.д., мультиплет метановой группы C1′H при 3.22 м.д.
Пример 5. 3-(4-Метоксибензоил)-2-гидрокси-2-(2-оксоциклогексил)пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(2H)-дион (IIIд).
К раствору 1.5 ммоль 3-(4-метоксибензоил)пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (Iв) в 10 мл абсолютного бензола добавляли 15.0 ммоль абсолютного циклогексанона (IIб), кипятили 13,5 часов, охлаждали. Выпавший желтый осадок отбрасывали. Маточный раствор упаривали в три раза под уменьшенным давлением при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывали. Выход 62%, 155-156°C (разл., бензол). Соединение (IIIд) C25H21NO7.
Найдено, %: C 67.20; H 4.65; N 3.27.
Вычислено, %: C 67.11; H 4.73; N 3.13.
Соединение (IIIд) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК-спектре соединения (IIIд), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы OH в области 3485 см-1, лактонной карбонильной группы C4=O в области 1754 см-1, лактамной карбонильной группы C1=O в области 1698 см-1, кетонных карбонильных групп C3-C=O и C2′=O в области 1628 см-1.
В спектре ПМР соединения (IIIд), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет OH группы при 6.72 м.д., мультиплет метановой группы C1′H при 3.19 м.д.
Пример 6. Фармакологическое исследование 3-ароил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклоалкил)пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(2H)-дионов (IIIб, г, д) на наличие анальгетической активности.
Анальгетическую активность соединени (IIIб, г, д) по отношению к анальгину определяли методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах на беспородных мышах массой 18-22 грамм (Eddy N.B., Leimbach D.J. - Pharmacol and Exper. Gher. 1953., 385-393). Статическую обработку экспериментального материала проводили с использованием t критерия Стьюдента (М.Л. Беленький. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - 2-e изд. - Л., 1963. - С. 152). Эффект считали достоверным при p<0,05.
Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединения (IIIб, г, д) обладают анальгетической активностью. Данные фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.
Изобретение относится к 3-ароил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклоалкил)-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(2H)-дионам формулы (I), проявляющих анальгетическую активность, и к способу их получения. В общей формуле (I) Ar=Ph (а-в), C6H4Br-4 (г), C6H4OMe-4 (д), n=1 (а), 2 (б, г, д), 3 (в). 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 6 пр.
(I)
1. 3-Ароил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклоалкил)пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(2H)-дионы (а-д), проявляющие анальгетическую активность, общей формулы
где Ar=Ph (а-в), C6H4Br-4 (г), C6H4OMe-4 (д), n=1 (а), 2 (б, г, д), 3 (в).
2. Способ получения 3-ароил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклоалкил)пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(2H)-дионов, отличающийся тем, что 3-ароилпирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы подвергают взаимодействию с циклоалканонами в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный бензол, не используются катализаторы и добавки.
АКТИВНЫЕ СУБСТАНЦИИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | 2007 |
|
RU2332421C1 |
БЕНЗОКСАЗИНИЛ-АМИДОЦИКЛОПЕНТИЛ-ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ МОДУЛЯТОРЫ ХЕМОКИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ | 2004 |
|
RU2301802C2 |
WO 2004092124 A2, 28.10.2004 | |||
Wen-Bing Chen, Yu-Hua Liao, Xi-Lin Du, Xiao-Mei Zhanga and Wei-Cheng Yuan, "Catalyst-free aldol condensation of ketones and isatins under mild reaction conditions in DMF with molecular sieves 4 Å as additive", Green Chemistry, 2009, N11, c.1465-1476 |
Авторы
Даты
2015-10-10—Публикация
2014-06-03—Подача